2. 400037 重庆，陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院 病理科
2. Department of Pathology, Second Affiliated Hospital, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400037, China
随着高频超声的广泛使用，甲状腺结节的检出率达到20%~76%，其中5%~15%的结节为恶性，即甲状腺癌。我国《甲状腺结节和分化型甲状腺癌的诊治指南》[1]提出：甲状腺结节良性结节以随访观察为主，恶性结节以手术治疗为主。所以甲状腺结节良、恶性的鉴别会直接决定下一步的治疗方案。该指南同时指出：甲状腺超声和细针穿刺是评估甲状腺结节的可靠方法。但是超声对甲状腺结节的评估仍存在一些困难，良、恶性结节的超声特征有重叠[2]，报告及检查结果的描述格式及术语没有统一的标准，超声结果对甲状腺结节的良恶性鉴别效能较低。细针穿刺术虽然是指南认为评估结节敏感度和特异度最高的方法，但由于技术的自身限制不可避免假阴性及假阳性。本研究旨在探讨甲状腺超声量化分级系统联合细针穿刺对甲状腺结节良、恶性鉴别的综合评估效能，以期为临床评估甲状腺结节良、恶性提供更为可靠的方法。
1 资料与方法 1.1 设计方案本研究为回顾性分析性诊断学研究，分析每个病例接受的不同检查结果。以病理诊断结果为金标准，将研究对象(甲状腺结节患者)分为良性组与恶性组，分析超声评分和细针穿刺分级在两组中的差异。并利用Logistic回归构建超声评分和细针穿刺分级对良恶性结节鉴别的回归方程，并得出联合诊断的截断点。
1.2 研究对象收集2015年10月至2017年6月我院内分泌科行超声引导下甲状腺细针穿刺检查的甲状腺结节患者。纳入标准：①超声引导下甲状腺结节细针穿刺取材标本满意；②结节性质均行手术病理证实。排除标准：①手术后病理结果提示良、恶性性质不能界定的病例；②多发甲状腺结节。
1.3 仪器与方法选用SonoScape开立S22彩色多普勒超声仪(深圳开立生物医疗科技股份有限公司)，线阵探头，探头频率为10 MHz。患者取仰卧位，头部后仰，充分暴露颈前区，穿刺前对甲状腺靶结节行灰阶及彩色多普勒超声成像并存储图像。记录靶结节的大小、纵横比、边缘、边界、内部结构、回声强度、回声均匀性、钙化、声晕、后方回声，淋巴结形状、大小；结节周边及内部血供情况。
1.4 甲状腺结节的超声量化评分由2名超声科医生采用盲法对图像进行回顾性分析，若定性数据不一致，经协商达成一致后记录超声报告。采用超声量化分级表格[3]予以评分。
1.5 细针穿刺分类标准细针穿刺细胞学检查的结果采用美国国家癌症研究所提出的甲状腺细胞学分类-贝塞斯达系统(Bethesda System)[4]：Ⅰ级：标本不满意，Ⅱ级：良性病变，Ⅲ级：不典型的细胞病变，Ⅳ级：滤泡或可疑的滤泡细胞肿瘤，包括嗜酸性细胞肿瘤/可疑的嗜酸性细胞肿瘤，Ⅴ级：可疑恶性，Ⅵ级：恶性病变。
1.6 评价指标采用敏感度(sensitivity)、特异度(specificity)来评价诊断方法的诊断水平；用阳性预测值(positive predictive value，PPV)、阴性预测值(negative predictive value，NPV)来反映诊断方法在本组病例中的诊断效能。用ROC曲线分析，并用曲线下面积(area under curve，AUC)衡量诊断手段的整体诊断效能。用约登指数(Youden index)判断联合诊断的截断点(cut-off point)。
1.7 统计学分析采用SPSS 20.0统计软件，患者的年龄、性别、TSH属于计量资料，甲状腺良恶性结节的超声评分、细针穿刺分级、联合评分属于计数资料，计数资料用检验，计量资料用t检验，以P < 0.05为差异具有统计学意义。绘制甲状腺良恶性结节的超声评分、细针穿刺以及二者联合诊断的ROC曲线，寻找最佳诊断临界点。分别计算3种方法绘制的ROC曲线下面积，得出最佳诊断方法。
2 结果 2.1 一般情况符合纳入标准的100例甲状腺结节患者年龄为20~73(45.29±11.70)岁。其中男性15例(15%)，女性85例(85%)。TSH高于正常值的11例(11%)、低于正常值的5例(5%)、在正常范围内的84例(84%)。其中年龄、性别、TSH在良、恶性两组中差异没有统计学意义，超声评分与细针穿刺分级在良、恶性两组中差异有统计学意义(P < 0.01, 表 1)。
| 组别 | 男性(例) | 女性(例) | 年龄(岁，x±s) | TSH(μU/mL，x±s) | 超声评分(分，x±s) | 细针穿刺分级(级，x±s) |
| 良性组 | 4 | 32 | 47.72±10.43 | 2.38±2.98 | 2.22±1.37 | 2.78±1.46 |
| 恶性组 | 11 | 53 | 43.92±12.22 | 2.56±2.38 | 3.57±1.47 | 4.07±1.30 |
| 统计值() | 0.27 | 1.57 | 0.31 | 4.51 | 4.45 | |
| P | >0.05 | >0.05 | >0.05 | < 0.01 | < 0.01 | |
2.2 甲状腺超声量化评分
根据超声分级量表[3]，结合表 7中最大约登指数0.399所对应的截断点2.0，将评分0~2分(包含2分)判定为良性，2分以上判定为恶性，和术后病理结果进行对照(表 2)，计算出超声分级量表[3]的灵敏度为84.37%，特异度为55.56%，阳性预测率为77.14%，阴性预测率为66.67%。
| 病理结果 | 超声评分分类 | 合计 | |
| 良性 | 恶性 | ||
| 良性 | 20 (55.56) | 16(44.44) | 36 (100) |
| 恶性 | 10 (15.62) | 54(84.38) | 64 (100) |
2.3 超声引导下细针穿刺细胞学分析
按照最大约登指数0.408所对应的截断点3.0，将分类的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级判定为良性，Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ级判定为恶性，对照术后病理结果(表 3)，计算出细针穿刺的敏感度为79.69%，特异度为61.11%，阳性预测率为78.46%，阴性预测率为62.86%。
| 病理结果 | 细针穿刺分级 | 合计 | |
| 良性 | 恶性 | ||
| 良性 | 22 (61.11) | 14 (38.89) | 36 (100) |
| 恶性 | 13 (20.31) | 51 (79.69) | 64 (100) |
2.4 超声量化评分系统联合超声引导下细针穿刺的鉴别、诊断价值
将超声评分和细针穿刺分级纳入方程建立二元logistic回归模型，结果示两个因素差异均具有统计学意义(P < 0.01，表 4)。从表 4中可以得出回归方程：Logit(P)=0.797×超声评分+0.600×细针穿刺分类－3.746。
| 指标 | B | P | Exp(B) | Exp(B)95%CI |
| 超声评分 | 0.797 | < 0.01 | 2.218 | 1.394~3.528 |
| 细针穿刺分级 | 0.600 | < 0.01 | 1.822 | 1.291~2.570 |
| 常数项 | -3.746 | < 0.01 | 0.024 | - |
将每一个样本的分级指标带入上述方程计算，按照表 5中最大约登指数0.637所对应的Logit(P)值截断点0.4，P值截断点0.6，P≤0.6判定为良性，＞0.6判定为恶性，得到logistic回归与原病理分类对照表(表 6)，并计算得出总的判别正确率，即(阳性预测正确例数+阴性预测正确例数)/总例数，(28+55)/100× 100%=83.00%。诊断效能的敏感度为85.94%，特异度为77.78%，阳性预测率为87.30%，阴性预测率为75.68%。由图 1可见联合诊断的曲线最接近理想效能点，联合诊断ROC曲线下面积最大，为0.844。
|
| 图 1 三种方法对甲状腺结节良恶性鉴别诊断效能的ROC曲线 |
| 诊断方法 | ROC曲线下面积 | P | 最大约登指数 | 最大约登指数对应截断点a |
| 超声评分 | 0.783 | < 0.01 | 0.399 | 2.0 |
| 细针穿刺分级 | 0.740 | < 0.01 | 0.408 | 3.0 |
| 联合诊断 | 0.844 | < 0.01 | 0.637 | 0.4b |
| a：大于该截断点的值即被认为是恶性；b：0.4为logit(P)的值，P值此时为0.5987，约为0.60 | ||||
| 病理诊断 | 联合诊断结果 | 合计 | |
| 良性 | 恶性 | ||
| 良性 | 28 (77.78) | 8 (22.18) | 36 (100) |
| 恶性 | 9 (14.06) | 55 (85.94) | 64 (100) |
3 讨论
本组100例甲状腺结节患者术后病理结果显示有2例淋巴瘤，且细针穿刺的结果都提示异形淋巴细胞，考虑淋巴瘤。有研究认为细针穿刺检查对淋巴瘤的诊断价值较高，也有研究认为细针穿刺对淋巴瘤的诊断仅起提示作用[5]。本研究中病理结果提示淋巴瘤有2例，细胞学结果和术后病理结果符合率100%，虽然样本量少，细针穿刺对淋巴瘤仍有一定诊断意义。甲状腺细针穿刺不能鉴别滤泡性腺瘤和滤泡性癌。文献[6-7]报道甲状腺滤泡性肿瘤恶性风险为20%~30%，建议手术治疗。本研究中超声引导下细针穿刺细胞病理学分类为Ⅵ类即滤泡性肿瘤共计38例，术后病理结果良性5例，恶性33例，恶性率86.9%，高于文献报道的恶性风险，治疗方式建议手术治疗。本研究通过绘制ROC曲线，根据表 6中最大约登指数0.399所对应的截断点2.0，确立了最佳量化评分点。将评分低于2分(不包括2分)判定为良性，将评分高于2分(包括2分)判定为恶性。跟术后病理对照后计算出超声分级量表[3]的灵敏度为84.37%，特异度为55.56%，阳性预测率为77.14%，阴性预测率为66.67%。其中假阴性结节4个，1个结节中有2项恶性超声征象，3个结节中有3项恶性超声征象；假阳性结节22个，1个结节中有2项恶性超声征象；12个结节中有3项恶性超声征象；7个结节中有4项恶性超声征象；2个结节中有5项恶性超声征象。有研究报道没有一个特异性的征象可以预测甲状腺结节的良、恶性，良、恶性结节的超声征象是重叠的[2]，本研究也得出相同的结论。按照表 6中最大约登指数0.408所对应的截断点3.0，将细胞学分类的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类判定为良性，Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ类判定为恶性，细针穿刺的敏感度为79.69%，特异度为61.11%，阳性预测率为78.46%，阴性预测率为62.86%。文献[8]报道US-FNAB诊断甲状腺结节良恶性的灵敏度为65%~98%，特异度为72%~100%，阳性预测值为50% ~100%，阴性预测值为64.8% ~82.1%；本研究得出的甲状腺结节细针穿刺的诊断效能除特异性，其他指标和文献报道的相符，特异度低于文献报道的范围，可能与本研究选取的研究对象均是行手术治疗的病例有关，存在选择偏移。假阴性结节13个，手术病理类型为1例髓样癌、2例淋巴细胞甲状腺炎合并乳头状癌、10例乳头状癌。假阳性结节14个，病理类型为8例结节性甲状腺肿、3例腺瘤、2例肉芽肿性甲状腺炎。针对这些假阴性和假阳性的病例，我们找出了每例患者的甲状腺超声、细胞病理学报告，与超声科及病理科医师探讨了导致假阴性的可能原因有：①量表评分中有些恶性超声征象的所赋的分值过小，比如微小钙化灶，纵横比>1，低回声等；②有些超声征象所赋的分值过大，如增长速度和淋巴结可疑。增长速度这一项由于绝大部分结节患者是初次就诊，且因行超声检查的医院不同或是超声术语描述不统一而没有对比价值。有些甲状腺癌直径小，还未侵犯淋巴结，导致评分不高而漏诊。国内外的学者尝试参考乳腺影像报告和数据系统超声诊断分类建立甲状腺影像学数据及报告系统(thyroid imaging reporting and data system, TI-RADS)来对甲状腺结节进行恶性风险分级，通过对结节超声特征评分来预测恶性风险。既往有HORVATH[9]等建立的TI-RADS分级系统，由于其涉及的超声征象复杂且项目繁多，不易于临床应用；后有KWAK等[10]提出的TI-RADS分级系统，虽然操作简单，但只有5项超声征象，不够全面。目前，甲状腺超声影像报告和数据系统诊断标准还未统一，尚需要大量的研究数据完善TI- RADS分级系统，下一步以期通过累积更多的样本后再设计模型，根据OR值赋值设计出诊断效能更高的超声评分量表。细针穿刺细胞学检查假阴性的原因为：①结节直径过大会导致取材的部位不精确而出现假阴性，直径过小会因为针尖在结节中取材时动度太小，或是到达结节内部的路径过长出现假阴性；②结节中有粗大钙化或是环状钙化时，会因进针困难而导致取材不充分；③穿刺操作医生的技术水平和经验；④细针穿刺不能鉴别滤泡性腺瘤和腺癌[11-12]；⑤很多甲状腺乳头状癌周围合并了淋巴细胞甲状腺炎和结节性甲状腺肿[13]，取材时取到这部分，也导致假阴性的出现。导致细针穿刺细胞学检查假阳性的原因为：①细胞核的重叠，细胞变性改变[14-15]，如甲状腺炎的患者，细胞学涂片可出现细胞核或细胞形态异型性；②标本固定不及时导致细胞涂片变形；③病理医师的经验不足。
本研究选择的纳入对象均是行手术治疗的病例，有一定的选择偏移，一部分细胞学分类为阴性的病例因未行手术治疗而未纳入本研究，样本量还不够大。以期在后续研究中积累更多病例，并把未手术治疗的病例随访数据纳入阴性资料中进行分析。
综上所述，甲状腺超声和细针穿刺都是临床用来评估结节良恶性方法，但两种方法都有自身的局限，二者联合诊断价值高于超声评分和细针穿刺的诊断价值。
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