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苗勒管发育不全综合征合并先天性肛门直肠畸形的临床研究新焦点
王佚, 孙静     
400014 重庆, 重庆医科大学附属儿童医院胃肠新生儿外科
[关键词] 苗勒管发育不全综合征     先天性肛门直肠畸形     治疗    
New focuses in diagnosis and treatment of Mayer-Rokitanski-Küster-Hauser syndrome with congenital anorectal malformation
WANG Yi, SUN Jing     
Department of Gastrointestinal Neonatal Surgery, Children's Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, 400014, China
Corresponding author: WANG Yi, E-mail:wy757311@hotmail.com
[Abstract] Mayer-Rokitanski-Küster-Hauser (MRKH) syndrome with congenital anorectal malformations (ARM) is a rare disease in children, which involves the female anorectal and reproductive system. Treatment and prognosis for this condition are still inconclusive. Although the understanding for congenital ARM has been deepened in recent years, attentions having been paid to MRKH syndrome with ARM are far from enough. Its treatment and timing are controversial. Rectal vestibular fistula is the most common type of female imperforate anus. When the exact vaginal opening has not been identified by perineal examination, the complication of MRKH syndrome should be considered. This article systematically reviewed the clinical diagnosis, treatment, timing and prognosis of MRKH syndrome with imperforate anus.
[Key words] Mayer-Rokitanski-Küster-Hauser syndrome     anorectal malformation     surgical treatment    

苗勒管发育不全综合征(Mayer-Rokitanski- Küster-Hauser, MRKH)是由于苗勒管(也称副中肾管)发育不全或不发育导致以子宫和阴道上2/3发育不全为特征的先天性生殖系统疾病; 病因可能系基因突变所致, 是儿童先天性子宫及阴道缺如的常见原因之一; 文献[1]报道其发病率为1/5 000~1/4 000。患儿常常因青春期后出现原发性闭经、阴道积血、腹痛等症状就医而被确诊。单纯苗勒管发育不全在青春期前常不易被发现, 先天性肛门直肠畸形(congenital anorectalmalformation, ARM)常在生后不久因排便异常而被发现; MRKH常常合并肾脏、骨骼、听力、心脏或手指等畸形[2-3], 但合并先天性肛门直肠畸形的病例也并不罕见, 且极易误诊而影响治疗和预后。目前国内相关病例报道甚少, 其手术方式及手术时机选择与单纯的先天性肛门直肠畸形相比较也存在着很大争议。现对MRKH合并ARM的研究及治疗进展评述如下。

1 MRKH合并ARM的发病率

MRKH合并ARM的发病率为1/5 000 ~1/1 500[4]; 目前, MRKH合并ARM的病例多数为个案报道, 且在近10年才逐渐被儿外科医师所重视。

2 MRKH合并ARM的临床特征

MRKH合并ARM的病例同时兼具MRKH和ARM的临床表现。女性MRKH主要表现为阴道缺如或闭锁、无子宫或痕迹子宫, 而双侧卵巢和输卵管正常。患者具有女性第二性征, 多数染色体核型为46XX, 多在青春期后因原发性闭经、阴道积血、腹痛等表现而确诊[3]。先天性肛门直肠畸形伴直肠舟状窝瘘是女性ARM患儿最为常见的类型[5], 通常肛门直肠畸形患儿在生后因肛隐窝处无正常肛门开口, 因女性婴幼儿生殖系统发育不完善, 尿道、阴道开口较隐蔽, 且在体格检查时往往无法清晰地看到尿道、阴道开口; 临床医师查体时发现外阴部有粪便流出时常诊断为ARM伴舟状窝瘘或阴道瘘。当MRKH合并ARM的婴幼儿就诊时, 容易忽视阴道缺如的可能, 错误的判断影响后续临床诊断及治疗方案的选择。

3 MRKH合并ARM的诊断难点

目前单纯的MRKH患者通过第二性征及外阴检查、妇科B超、盆腔CT或MRI等辅助检查大多数可明确诊断。但在婴幼儿时期, 因第二性征及女性生殖器官暂未发育成熟, 且因肠道充气的影响, B超及CT等辅助检查缺乏敏感性和特异性, 因而不易诊断。近年来, 随着儿外科技术的发展和对该疾病不断加深的认识, 对肛门直肠畸形的认识也愈发成熟。目前, 通过详细的体格检查和相关辅助检查, 如倒立位摄片、腹部及心脏彩超、骶尾椎X线片、造瘘结肠造影、骶尾部MRI均能明确先天性肛门直肠畸形的病理类型及其伴发畸形的诊断[5-7], 但对于合并苗勒管发育不全患儿的准确诊断仍较为困难, 主要是因为盆腔超声及CT检查对于女性婴幼儿的子宫及其附件检查缺乏敏感性和特异性, 故术前不易明确其合并MRKH诊断, 国内外也尚未推荐常规对肛门直肠畸形患儿行子宫及附件的相关检查。

4 苗勒管发育不全综合征合并先天性肛门直肠畸形的治疗

根据美国妇产科学院委员会最新的意见, 对于MRKH合并ARM的患儿, 建议到青春期后患儿身体和情绪稳定成熟并表达矫正的愿望时, 即为阴道重建最佳的时机。目前妇产科治疗单纯的MRKH方法多样, 分保守治疗和手术治疗。①保守治疗(frank dilator方法)[8]即通过玻璃制成的扩张器逐渐扩张形成阴道, 但该方法成功与否还得取决于患者本身的配合程度和精神动力, 易对患者心理上造成负担和不适。但有报道患儿因无法忍受扩张手术进而选择手术治疗。②手术方法:即使用患儿本身的组织或器官代替阴道, 其中肠管是自身人体结构中最适合代替阴道的器官; 重建阴道的手术方式多种多样:皮瓣代阴道成形术、羊膜代阴道成形术、腹膜代阴道成形术(davydov术)[9]、结肠代阴道成形术[10-11]、Vecchietti方法[12]及Williams方法[13]; 当然随着科学技术的发展, 组织工程技术也已应用于此类疾病的治疗当中。

5 MRKH合并ARM患儿的问题和展望

目前, 外科手术是治疗MRKH合并ARM的唯一方法[14], 但针对此类罕见病的诊断思路、手术治疗时机、阴道替代材料以及术后新成型阴道的远期功能仍是临床关注的重点及难点问题[15-16]

5.1 临床诊断思路

首先需要仔细的临床体格检查, 若未见确切的尿道、阴道开口, 需考虑合并MRKH可能, 但ARM患儿往往外阴发育差, 且新生儿不能配合查体, 笔者建议必要时需在水合氯醛镇静下反复检查, 一旦临床未见阴道开口, 需进一步明确其阴道及子宫附件发育情况, 笔者推荐相关辅助检查, 并分析其利弊。

5.1.1 非侵入性检查 5.1.1.1 盆腔超声

该检查是MRKH合并肛门直肠畸形的首选辅助检查, 主要明确盆腔子宫及其附件的情况, 该检查方法能避免X线暴露对患儿造成的伤害, 是患儿家属普遍接受的检查方法。但婴幼儿子宫及附件尚未发育完善, 且肛门直肠畸形患儿因排便不畅而致严重的腹胀, 所以受空腔脏器的影响, 该检查方法敏感性及特异性并不高。

5.1.1.2 盆腔CT及MRI三维重建

盆腔CT及MRI的敏感性相比于超声检查要高, 但检查时间长, 花费高, 婴幼儿常无法配合而需要镇静才能完成检查, 虽然能明确子宫及附件有无缺如, 但对于辨别痕迹子宫或始基子宫难度仍高。

5.1.1.3 经尿道及远端瘘口逆行造影检查

该检查主要的目的不是直接明确子宫及其附件是否存在, 而是通过明确尿道特别是膀胱后壁与直肠前壁的关系; 正常情况下, 膀胱与直肠之间为子宫结构, 若造影结果显示两者毗邻关系异常, 结合体格检查, 可考虑子宫缺如, 并且经结肠造口行远端直肠造影能准确明确直肠盲端距离[6-7]

5.1.2 侵入性检查 5.1.2.1 膀胱镜检术

膀胱镜检查术能够通过会阴部各个开口逆向明确尿道膀胱、阴道子宫及直肠瘘口情况, 该方法优点是能避免手术切口所带来的创伤及并发症, 且能及时发现阴道隔膜、阴道闭锁等泌尿生殖系统畸形, 通过膀胱镜下逆行置管造影检查能进一步明确泌尿生殖系统与肛门直肠之间的关系。

5.1.2.2 腹腔镜探查术

腹腔镜下盆腔探查是对该疾病最直接最准确的诊断方法。对于非侵入性检查及膀胱镜检查怀疑MRKH的ARM患儿, 需进一步检查明确子宫及附件的发育情况。建议在全身麻醉下经腹腔镜辅助盆腔探查有无子宫及附件的存在, 并同期行结肠预防性造瘘手术, 为2期肛门成形做准备; 为不干扰2期腹腔镜辅助肛门成型手术操作, 横结肠袢式造口术是一种可行有效的造口方式[7]

5.2 手术治疗时机及方法

若婴幼儿时期通过上述检查方法明确诊断后, 为避免对患儿身心健康及社会活动的影响, 笔者认为同期重建的优势在于减少多次会阴手术增加损伤尿道的可能性, 且由于会阴部手术瘢痕的影响, 再次手术后发生会阴感染、裂开, 直肠阴道瘘的风险也会增加; 并且同期重建阴道和肛门, 术后在扩肛的同时也可同期扩张阴道, 减少分次扩张术给家属和患儿带来痛苦。但PANDYA等[17]报道了15例MRKH合并ARM患儿中有3例因为婴幼儿时期漏诊MRKH仅重建肛门, 青春期后因原发性闭经诊断MRKH再次手术治疗, 术后大小便控制情况及会阴伤口感染与同期成型病例比较无明显差异。目前国外相关文献报道多为个案病例, 针对同期手术是否较分期重建手术更有优势需要大样本Meta分析和对照研究进一步佐证。

LEVITT等[10]报道的20例阴道缺如的患儿有12例以远端直肠代替阴道, 6例是乙状结肠, 2例是末端回肠。PANDYA等[17]报道的15例阴道缺如的患儿中有10例以远端直肠代替阴道, 5例以乙状结肠代替。远端直肠代替阴道的优势在于尽可能减少盆底的操作, 减少尿道损伤和直肠阴道瘘的风险, 同时可减少对盆底植物神经的损伤, 从而降低术后大小便功能障碍的可能。但LEVITT等[4]认为以乙状结肠及回肠末端代替阴道时, 可根据术中情况选择合适且血供丰富的肠系膜血管袢, 有利于阴道重建后手术伤口愈合; 笔者认为该手术方式对于有痕迹子宫需要后期行阴道子宫吻合时, 能保证吻合口血供情况, 但该术式需将近段降结肠与远端直肠行肠管端端吻合, 术后有增加吻合口瘘、肠管狭窄的风险。

笔者认为MRKH合并ARM的患儿在行肛门成形术时同期行阴道重建手术, 原因是在肛门直肠重建后, 对盆底括约肌损伤较重, 术后瘢痕组织粘连重, 二次手术重建阴道时会更加困难, 也会增加大小便失禁、会阴裂开、伤口感染等风险。基于此也完成了1例先天性无肛伴直肠舟状窝瘘合并MRKH患儿, 因术中腹腔镜探查发现子宫阴道缺如, 所以在行经骶会阴肛门成形术时, 同期利用粗大的舟状窝瘘管及直肠成型阴道, 用乙状结肠成形肛门, 取得满意的外观及排便功能。但该患儿远期阴道功能需进一步随访。

5.3 术后缺乏对阴道功能的关注

目前国内外针对复杂的肛门直肠畸形常需分期手术(预防性结肠造瘘、肛门成形术, 造口还纳术), 后矢状路经骶会阴肛门成型术(PSARP)是目前国内外针对先天性肛门直肠畸形的主要矫治手术方式, 该手术需切开会阴复合体, 将直肠盲端重建于正常肛隐窝处, 手术对会阴体的结构损伤大, 术后易发生直肠黏膜脱垂、大便失禁[15-16]

笔者认为此类患儿肛门和阴道重建后, 家属及医师往往重视术后大小便控制情况, 并常规行扩肛训练维持肛门功能, 却忽视了对重建阴道功能的关注, 更缺乏对成年后患者在性生活满意度方面的随访。LEVITT等[4]报道了6例MRKH合并ARM患儿中有2例随访到青春期后性生活的满意程度, 均不能达到性高潮。HENSLE等[18]报道了36例单纯MRKH患者阴道成形术后的随访情况, 有78%患者对性生活较满意, 6%患者反馈有性交痛; 同时也指出了95%的患者日常生活中需长期阴道冲洗, 56%使用护垫, 这说明肠道黏液的分泌是影响日后生活质量的重点问题, 临床医师需长期关注肛门排便功能的同时, 也需随访阴道功能。

5.4 阴道替代材料的研究

目前, 种子细胞、生物材料和组织构建是组织工程技术的3大要素。现有对于阴道替代材料有非经典组织工程研究和经典组织工程研究2大类, 非经典组织工程是通过原位构建的方式单独应用生物材料替代人体缺损组织, 并利用自身组织进行蔓延生长。HUFFAKER等[19]利用在聚丙烯补片涂上猪胶原后植入兔阴道前壁, 12周后能在镜下发现补片上有增殖细胞, 并呈现出良好的组织相容性, 目前该技术已在MRKH患者上应用。而NOGUCHI和STANY等[20-21]分别应用人工真皮结合碱性成纤维生长因子和脱细胞真皮行阴道重建术, 术后效果满意, 有手术时间短、出血少等优势。周慧敏等[22]曾利用医用生物补片对猪行阴道重建手术, 术后2周左右通过免疫组化证实阴道上皮和平滑肌的存在, 组织结构接近自然阴道, 并利用瑞诺生物补片为5例患儿行阴道重建, 8周左右发现该补片已完全黏膜化, 这一研究成果表明医用生物补片是较为理想的重建材料, 但远期随访结果尚不明确。

经典组织工程技术是将种子细胞接种到生物支架材料上, 体内或者体外构建组织器官。DE FILIPPO等[23]利用雌兔阴道上皮细胞和平滑肌细胞接种到PLGA包被的PGA支架上, 经生物技术培养1周后再原位植入体内替代阴道, 这一模型为临床应用提供了试验支持。BENEDETTI等[24]首创采用培养自体同源组织重建阴道, 虽缺乏远期效果随访, 但对于组织工程技术应用具有重要远期意义。而DESSY等[25]所利用的种子细胞为自体黏膜, 并成功为6例患者重建阴道, 且新阴道具有满意的组织结构特征和阴道分泌功能。目前经典组织工程研究的种子细胞仅为阴道上皮细胞、平滑肌细胞、阴道黏膜干细胞。种子细胞来源有限, 尽管培养技术和方法在不断完善和改进, 但怎样在较少的组织内更快、更多地获取种子细胞仍是未来技术上一大挑战[26]

笔者认为目前骨髓间充质干细胞虽然已被反复报道用于构建多种组织, 其具有较强自我更新能力、多分化潜能、体内组织重建等生物学特性, 是一种较为理想的种子细胞, 但能否成为阴道组织工程的理想替代材料还需在未来通过试验进一步证实。另外ARM患儿往往合并多系统疾病, 治疗花费高, 未来是否能发掘更多、更为理想经济的种子细胞是我们努力的方向, 其次, 目前组织工程技术在儿童肛门直肠畸形中的应用尚少见报道, 上述提及的组织材料、种子细胞能否顺利、安全地在儿童中应用仍需很长一段努力。

综上所述, 对于肛门直肠畸形患儿查体时未见明确的尿道、阴道及直肠肛门开口时, 均应考虑合并MRKH可能, 术前应充分检查及全面的诊断评估, 充分了解该类疾病的畸形及解剖变异程度; 术前明确诊断能够让临床医师及家属做好充分的准备, 减少多次手术给患儿造成的伤害, 并且在畸形矫治术后需长期关注随访大小便控制情况及远期阴道功能和性满意指数。随着对肛门直肠畸形的认识加深和科学技术的发展, 对于先天性肛门直肠畸形患儿的手术矫治方法也越来越成熟, 针对寻找合适的组织工程材料替代阴道并且能在儿童中应用需要未来更多试验研究和远期效果观察。

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王佚, 孙静.
WANG Yi, SUN Jing.
苗勒管发育不全综合征合并先天性肛门直肠畸形的临床研究新焦点
New focuses in diagnosis and treatment of Mayer-Rokitanski-Küster-Hauser syndrome with congenital anorectal malformation
第三军医大学学报, 2018, 40(23): 2126-2130
Journal of Third Military Medical University, 2018, 40(23): 2126-2130
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201804157

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收稿: 2018-04-23
修回: 2018-09-30

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