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七氟醚预处理在二尖瓣置换手术的心肌保护作用:一项随机对照研究及lncRNA分析
陈鸿, 段振馨, 陈凤, 段光友, 陈芳, 钟河江, 杜智勇, 李洪     
400038重庆,陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院麻醉科
[摘要] 目的 探讨七氟醚(sevoflurane)预处理对体外循环下行二尖瓣膜置换患者的心脏保护作用及其机制。方法 纳入我院心脏外科2017年5-11月收治的40例接受二尖瓣置换手术的患者(17例男性和23例女性),平均年龄48岁,BMI:(22.7±2.6) kg/m2。根据随机数字表法将患者分为七氟醚预处理(SEV)组和对照(CON)组(n=20),SEV组患者体外循环前接受七氟醚持续吸入维持麻醉,而CON组采用丙泊酚维持麻醉。采集术前、术后2、24 h血液,检测cTnI浓度;心脏彩超评估术前、术后24 h左室缩短分数和射血分数,记录ICU停留时间及住院时间;分别在体外循环开始前取得两组患者取心房肌标本(n=5),进行lncRNA测序和分析。结果 SEV组患者:术后2 h[0.58(0.33,0.90)ng/mL vs 1.06(0.55、2.16)ng/mL,P <0.05]和24 h[0.66(0.38、1.02)ng/mL vs 1.09(0.72、1.54)ng/mL,P<0.05]的cTnI浓度均显著低于CON组;术后24 h左室缩短分数值[(39.8±3.3)% vs(33.9±2.8)%,P<0.05)和左室射血分数[(70.5±4.0)% vs (62.7±4.2)%,P<0.05]显著高于CON组;ICU停留时间[(68±18)h vs(83±26)h,P<0.05]显著短于CON组。两组患者的住院时间差异无统计学意义(P>0.05)。lncRNA分析出73个上调和95个下调基因,结果提示心肌细胞凋亡相关的lncRNA通路可能参与七氟醚心脏保护。结论 体外循环前七氟醚预处理对行二尖瓣置换手术的患者具有早期心肌保护作用;心肌细胞凋亡相关lncRNA通路可能是七氟醚预处理心肌保护的潜在作用靶点。
[关键词] 七氟醚     二尖瓣膜置换术     心肌保护     lncRNA    
Cardiaoprotective effect of sevoflurane preconditioning in patients undergoing mitral replacement surgery: a randomized controlled trial with lncRNA analysis
CHEN Hong , DUAN Zhenxin , CHEN Feng , DUAN Guangyou , CHEN Fang , ZHONG Hejiang , DU Zhiyong , LI Hong     
Department of Anesthesiology, Second Affiliated Hospital, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400037, China
Supported by the General Program of National Natural Science Foundation of China (81571870) and the Clinical Research Funds of Second Affiliated Hospital of Third Military Medical University (2015YLC09)
Corresponding author: LI Hong, E-mail: lh78553@163.com
[Abstract] Objective To investigate the cardioprotective effects of sevoflurane preconditioning in patients undergoing mitral valve replacement under cardiopulmonary bypass and explore the underlying mechanisms by analyzing the expression profile of long noncoding RNAs (lncRNAs) in human cardiac tissue. Methods This randomized controlled trial included a total of 40 patients [17 male and 23 female patients with a mean age of 48 years (median, 49 years) and a mean body mass index of 22.7±2.6 kg/m2] undergoing mitral valve replacement under cardiopulmonary bypass between May and November 2017. The patients were randomized to undergo mitral valve replacement with sevoflurane preconditioning before cardiopulmonary bypass (SEV group, n=20) or without sevoflurane preconditioning (control group, n=20). Serum levels of cardiac troponin I (cTnI) was tested before and at 2 h and 24 h after surgery, and the left ventricular fractional shortening and ejection fraction were determined by cardiac ultrasonography before and at 24 h after surgery. The length of postoperative ICU stay and length of hospital stay of the patients were recorded. For 5 patients from each group, RNA-seq analysis was performed using the left atrial myocardial specimens collected during the surgery. Results Compared with those in the control group, the patients in SEV group had significantly lower serum levels of cTnI at 2 h [1.06 (0.55, 2.16) vs 0.58 (0.33, 0.90) ng/mL, P < 0.05] and at 24 h after the surgery [1.09 (0.72, 1.54) vs 0.66 (0.38, 1.02) ng/mL, P<0.05]. At 24 h after the surgery, the patients in SEV group showed significantly higher values of both fractional shortening [(39.8±3.3)% vs (33.9±2.8)%, P<0.05] and ejection fraction [(70.5±4.0)% vs (62.7±4.2)%, P<0.05] than those in the control group. The length of ICU stay was significantly shorter in SEV group than in the control group (68±18 vs 83±26 h, P<0.05), but the length of hospital stay did not differ significantly between the 2 groups (P>0.05). The results of lncRNA analysis identified 73 upregulated lncRNAs and 95 downregulated lncRNAs in the myocardial specimens, and KEGG analysis suggested possible associations of several apoptosis-related pathways with the cardioprotective effects of sevoflurane preconditioning. Conclusion Sevoflurane preconditioning before cardiopulmonary bypass can reduce myocardial injury early after mitral valve replacement, and thus can be an optimal anesthesia strategy for this operation. The lncRNA pathways in relation with apoptosis may provide new insights into the mechanism of cardioprotective effects of sevoflurane preconditioning.
[Key words] sevoflurane     mitral valve replacement     cardioprotection     long noncoding RNA    

二尖瓣心脏病是临床中常见的心脏疾病,以风湿热导致的瓣膜损害最为常见[1]。二尖瓣置换手术(mitral valve replacement,MVR)是目前针对二尖瓣心脏病最常用的治疗方法。每年有大量的患者接受MVR治疗[2]。然而,心脏手术和体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)都会对心脏细胞造成损伤[3]。七氟醚是一种广泛应用于临床的新型吸入麻醉药,具有气道刺激性小、对循环系统影响小、易于调控麻醉深度等优点。研究表明,对于接受冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting,CABG)的患者,在体外循环前给予七氟醚,可减少心肌损伤、缩短ICU停留时间等[4]。最近的文献荟萃分析也表明,七氟醚预处理可减少非体外循环下CABG的心肌损伤[5]。然而,文献[6]报道七氟醚麻醉的心肌保护作用对于某些患者,如行二尖瓣手术的非冠状动脉疾病患者效果并不显著。此外,尽管大量的体外和体内试验都试图探究挥发性麻醉药的心脏保护机制,但七氟醚诱导的心脏保护机制仍未完全阐明[7]。最近关于芬太尼对缺血再灌注损伤以及其心脏保护的研究结果提示,lncRNA可能在心脏保护中起到了重要的作用[8-9]

本课题组假设七氟醚预处理或将导致人类心脏中的lncRNA差异表达,从而介导的潜在心肌保护作用。因此,本研究旨在通过对接受MVR患者的随机对照双盲试验,以探讨七氟醚预处理的心肌保护作用及其对心功能恢复的影响,并从lncRNA差异表达探讨其潜在的作用机制。

1 资料与方法 1.1 研究方案

本研究为前瞻性随机对照双盲研究,2016年12月经陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院伦理委员会批准,且所有患者均在签署知情同意后进行纳入。研究采用简单随机法,根据随机数字表法将患者分为七氟醚预处理组(SEV组)或无七氟醚预处理的对照组(CON组);盲法采用信封密封法,研究中患者、手术医师、记录术中数据的研究者均不知晓患者的分组情况。

1.2 病例来源

在临床诊疗过程中纳入我院心脏外科2017年5-11月期间40例接受二尖瓣置换手术的住院患者(17例男性和23例女性),平均年龄48岁(中位年龄49岁)。本研究纳入标准:接受MVR的患者,年龄在18~65岁之间的美国麻醉学会评分为Ⅱ~Ⅲ,纽约心脏协会心脏功能评分为Ⅱ~Ⅲ。排除标准:包括严重脑疾病史,肝病和肾病史,冠状动脉疾病,使用丙泊酚或七氟醚的绝对或相对禁忌证,二次手术患者。

本研究以术后24 h cTnI浓度作为主要结局,基于前期预实验发现术后24 h cTnI浓度为(1.4±0.6)ng/mL,本研究预期七氟醚预处理相比对照组可降低术后24 h的cTnI浓度为40%,按照两组平行对照设计,取检验水准α=0.05,检验效能β=1-0.8,考虑20%失访率,本研究所需最小样本量为每组20例。两组患者基线水平如表 1所示,两组各数据之间差异均无统计学意义(P>0.05)。

表 1 两组接受二尖瓣置换手术患者基线水平和一般资料比较(n=20)
组别 男女比例/例 年龄
/岁
身高
/cm
体质量
指数/kg·m-2
ASA分级
(Ⅱ/Ⅲ)
NYHA分级
(Ⅱ/Ⅲ)
心率
/min
左室缩短分数(%) 左室射血分数(%)
SEV组 7/13 48±8 160±5 22.6±3.0 1/19 8/12 84±11 38.2±2.1 67.7±3.8
CON组 10/10 47±9 162±8 22.8±2.2 1/19 8/12 85±6 37.1±4.2 65.7±7.4

1.3 麻醉和手术过程

患者进入手术室后行常规监测,麻醉诱导采用咪达唑仑0.1~0.2 mg/kg,舒芬太尼0.2~0.3 μg/ kg,罗库溴铵0.6~0.9 mg/kg,依托咪酯0.2~0.3 mg/kg进行,气管插管并使用100%氧气和6~8 mL/kg的潮气量建立机械通气。CPB前,SEV组和CON组分别采用吸入七氟醚(2%~4%)或丙泊酚4~10 mg/ (kg·h),联合舒芬太尼(0.5~1.0 μg/kg)和罗库溴铵0.5 mg/kg维持麻醉;血压和心率分别保持基线值上下20%,使用Narcotrend指数(MonitorTechnik,Bad Bramstedt,德国)监测麻醉,保持Narcotrend指数在40~60之间。接着在浅低温(32~34 ℃)下进行标准CPB和手术操作。CPB后,两组均需使用丙泊酚联合舒芬太尼和罗库溴铵维持麻醉。

1.4 测量评价指标

在手术前以及手术后2、24 h分别从中心导管采集3~5 mL血液,梯度超速离心后分离血清并保存在-80℃冰箱中。然后使用I-STAT300分析仪(Abbott Laboratories,Chicago,USA)测试心肌肌钙蛋白I(cTnI)浓度。次要结果包括术后24 h心脏彩色超声测量的左室射血分数值和左室缩短分数值,其他指标包括ICU停留时间和住院时间,同时记录包括人口统计学特征和术中数据包括手术时间,CPB时间以及药物使用情况等。

1.5 临床心肌标本的采集与RNA提取

根据年龄和性别进行匹配,共纳入10例患者,在CPB开始前收集左心房心肌标本,立即储存在液氮罐中,然后转移到-80 ℃的深度冷冻温度冰箱中保存。RNA提取使用标准TRIzol试剂(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)从心房组织提取总RNA并纯化,然后评估提取的RNA的浓度和纯度并测定其完整性。

1.6 lncRNA测序

使用Illumina的NEBNext Ultra Ⅱ RNA文库制备试剂盒(Britsh)构建cDNA文库,后续测序在Illumina HiSeq X10测序系统(Illumina Inc.,San Diego,CA,USA)上根据其手册进行,然后由Gminix(中国上海)进行文库构建和RNA测序。

1.7 定量聚合酶链式反应(quantitative polymerase chain reaction,qPCR)验证

为了确认lncRNA测序结果,选择8个lncRNA用于qPCR分析,基于cDNA序列使用Primer Premier 5(PREMIER Biosoft Int,Palo Alto,CA,USA)设计引物(表 2),并在该研究中使用肌动蛋白Actin作为对照。

表 2 lncRNA引物序列与长度
基因名称 正义(5′→3′) 反义(5′→3′)
C9orf3 TCGAGGATGGAAACAGATTCAAG TTTGTCACGGGAATATGGCAG
NENF AGATCAGCCCATCTACTTGGC CTTCCCCGTCAAGGCATTG
ZNF540 AAGCCTTTATGCTTCGTTCAGT GTCTTCCCACATCGTACACATTT
SAT2 ATCCTGAGGCTGATTCGGGA TCCTCCAGATAAATGGTGCGT
MCM3AP TTGGTCGGACGATACAGGATG CCTGGGATAGCCATGTGGTC
RPS18 GCGGCGGAAAATAGCCTTTG GATCACACGTTCCACCTCATC
FTH1 CGCCAGAACTACCACCAG TTCAAAGCCACATCATCG
NEDD8 GTGAAGACGCTGACCGGAAA CGCTCCTTGATTCGCTCCA

1.8 统计学分析

临床数据分析使用SPSS 19.0软件进行,以双侧P < 0.05被认为具有统计学显著性。经正态性检验,除cTnI浓度为非正态分布数据外,其余定量变量如患者年龄、预处理时间等均为正态分布,表示为x±s,两组比较采用独立样本t检验;cTnI浓度表示为M(P25,P75),两组比较采用Mann-Whitney U检验进行;性别、美国麻醉学会评分和纽约心脏协会心脏功能评分为定性变量,表示为数量(频率),两组比较使用卡方检验。另外,lncRNA测序数据通过Quantile算法进行归一化,并采用用Ballgown算法分析两组间差异表达的lncRNA,过滤条件设定为倍数变化≥1.5且P < 0.05。同时采用顺式表达调控预测差异表达lncRNA的潜在靶基因,并采用Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes(KEGG)途径进行通路分析。

2 结果 2.1 患者术中情况

表 2所示,术中数据包括手术时间,CPB持续时间和出血量等差异无统计学意义(P>0.05);两组术中常用麻醉及心血管药物消耗量差异无统计学意义(P>0.05)。关于CPB后复跳方式及复跳心率,SEV组与CON组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 患者术后观察指标

本研究主要结局指标手术后24 h cTnI水平SEV组患者显著低于CON组(P=0.013,表 3),同时两组术后2 h的cTnI水平差异有统计学意义(P < 0.05),SEV组患者显著低于CON组。如表 3所示,SEV组手术后24 h的左室缩短分数值和左室射血分数高于CON组,差异有统计学意义(P < 0.05)。此外,结果显示,ICU停留时间在SEV组中的时间短于CON组,差异有统计学意义(P < 0.05),住院时间也短于CON组,但两组患者住院时间差异没有统计学意义(P>0.05)。

表 2 两组接受二尖瓣置换手术的心脏病患者的术中及术后资料(n=20,x±s)
组别 预处理时间/min 手术时间/min CPB时间/min 失血量/mL 输血量/mL 舒芬太尼消耗量/μg 罗库溴铵消耗量/mg 多巴胺消耗量/mg 硝酸甘油消耗量/mg 米力农消耗量/mg 自动/电极除颤复跳/例 CPB后复跳心率/min 术后2 h cTnI浓度/ng·mL-1 术后24 h cTnI浓度/ng·mL-1 左室缩短分数(%) 左室射血分数(%) ICU停留时间/h 住院时间/d
SEV组 54±21 213±67 95±32 258±70 362±266 20.3±1.1 75.0±25.6 36.1±15.5 4.3±1.4 6.1±1.8 13/7 46.4±16.2 0.58(0.33,0.90) 0.66(0.38,1.02) 39.8±3.3 70.5±4.0 68±18 14.9±2.7
CON组 57±14 206±45 96±28 299±123 407±229 19.8±1.1 77.0±24.1 36.9±11.2 4.2±1.1 6.3±1.2 10/10 45.1±23.6 1.06(0.55,2.16) 1.09(0.72,1.54) 33.9±2.8 62.7±4.2 83±26 15.9±4.2
统计量 0.544 0.403 0.132 1.299 0.572 1.414 0.071 0.196 0.016 0.315 0.921 0.195 2.056 2.448 5.082 5.154 2.023 0.886
P 0.590 0.689 0.896 0.202 0.571 0.165 0.801 0.845 0.987 0.754 0.337 0.846 0.040 0.013 < 0.001 < 0.001 0.049 0.381

2.3 七氟醚预处理后心房组织lncRNA生物信息学分析

RNA测序结果显示,与CON组相比,SEV组的心房组织中有168个lncRNA发生改变(图 1A),包括73个lncRNA被上调(图 1B),95个lncRNA被下调(图 1C)。其中NED88基因有3个不同长度的lncRNA为表达上调,分别为ENST00000560427(654 bp,内含子片段,SEV组心房肌相比CON组上调2.1倍),ENST 00000531430(651 bp,转录片段,上调4.8倍)和ENST 00000527046(847 bp,转录片段,上调7.5倍)。如图 2所示,显示了8个lncRNA的qPCR分析以验证RNA测序结果,这些基因的表达模式与RNA测序数据一致。

纳入分析的lncRNA为表达差异为倍数改变≥1.5且P<0.05的基因 图 1 lncRNA分析热点图(A)及表达上调(B)和下调(C)基因分布

图 2 采用qPCR验证lncRNA测序结果对照

2.4 顺式表达调控基因预测和KEGG分析结果

顺式表达调控预测发现49个下调靶基因和76个上调靶基因。如图 3A所示,上调的信号通路有13个,其中包括“PI3K-Akt signaling pathway”信号通路(包含基因为PPP2R3B、FGFR1和CDKN1B)和“HIF-1 signaling pathway”信号通路(包含基因为CAMK2B和CDKN1B);如图 3B所示,KEGG分析显示下调的信号通路有13个,其中包括“Apoptosis”信号通路(包含基因为BAX和AKT1)。

图 3 SEV组心房肌样本lncRNA测序上调(A)、下调(B)通路汇总

3 讨论

PIRIOU等[10]报道,在CPB前1 MAC七氟醚吸入预处理15 min未降低cTnI水平,该研究推测其未观察到其心肌保护作用原因可能与预处理时间太短或七氟醚浓度过低有关。另1项研究表明,与连续吸入七氟醚相比,间歇性吸入七氟醚会减弱其部分心肌保护作用[11]。不同于这些研究在于:本研究选择在CPB前全程单纯吸入七氟醚行预处理作用,这可能显著增加七氟醚预处理的浓度和作用时间;除了在手术后24 h检测cTnI水平外,还评估了包括左心室左室缩短分数和左室射血分数的超声心动图结果,使得本研究可以获得除外心肌损伤指标外可更直接评估二尖瓣手术患者手术后24 h的心脏功能,综合这些指标来评判CPB前七氟醚预处理对于二尖瓣置换手术患者的心肌保护作用。

结果显示,与对照CON组相比,接受七氟醚预处理的SEV组患者术后2 h和术后24 h的cTnI的释放显著减少,既往研究表明术后cTnI浓度是心脏手术患者不良预后的独立预测因子[12],说明七氟醚预处理可能存在早期和延迟的双相保护作用。此外,超声心动图结果显示:SEV组患者的心功能显著优于CON组,这与术后血清cTnI水平的结果相一致,同时我们观察到SEV组患者的ICU停留时间明显缩短。因此,结合心肌损伤更少、心功能指标更好、早期恢复更快的结果,证明CPB前全程吸入七氟醚预处理对行MVR的患者具有明显的早期心肌保护作用。

此外,在本研究中SEV组的患者平均住院时间短于CON组约1 d时间,尽管差异没有达到统计学意义,但仍提示SEV组患者存在早期康复的优势。在最近的几项临床研究中,七氟醚预处理对患者整体上来说是有益的,它可降低非心脏手术的并发症发生率和住院费用[13]。本研究关于住院时间的结果与国内患者的出院标准除了患者自身康复情况外,还受床位数量和住院拥挤度等多方面因素影响有关。因此,本研究可能由于样本量较小且存在一些混杂因素而使住院时间差异无统计学意义,这可能需要进行更大样本量的研究来探讨七氟醚预处理对MVR手术患者住院时间的影响。

近年来,有研究表明lncRNA在心肌保护中起着重要作用[8-9],而lncRNA的改变是否参与七氟醚预处理心肌保护机制尚不清楚,因此,除临床证据外,本研究采集心房肌组织进行lncRNA分析。通过对两组的心房肌标本分析,我们发现NED88 lncRNA被鉴定为上调变化最大的基因之一,并且发现有3种不同的NED88 lncRNA在相同方向上发生改变。且在lncRNA信号通路分析中发现凋亡通路“Apoptosis”是显著下调的通路之一,同时还发现目前已知的与凋亡相关且参与心肌保护的信号通路“PI3K-Akt signaling pathway”[14]和“HIF-1 signaling pathway”[15]发生显著变化,这表明七氟醚预处理其对于心脏缺血再灌注损伤的保护的可能机制也许是与其抗凋亡有关,同时“PI3K-Akt signaling pathway”和“HIF-1 signaling pathway”信号通路可能参与了七氟醚预处理心肌保护的机制。但是我们分析的标本仅来自于5例选定的患者中,研究结果仍然需要在更大临床样本中进一步验证,并且还有必要在随后的研究中进一步阐明所鉴定的靶通路和靶基因的作用。

综上所述,CPB前七氟醚预处理对行二尖瓣置换手术的患者具有早期心肌保护作用,降低心肌损伤、促进心脏功能恢复和减少ICU停留时间。另外,心房肌lncRNA分析结果存在心肌细胞凋亡相关的基因和信号通路的显著改变,该结果可为七氟醚预处理心肌保护研究提供新的靶点。

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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201804077
中国人民解放军总政治部、国家科技部及国家新闻出版署批准,
由第三军医大学主管、主办

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陈鸿, 段振馨, 陈凤, 段光友, 陈芳, 钟河江, 杜智勇, 李洪.
CHEN Hong, DUAN Zhenxin, CHEN Feng, DUAN Guangyou, CHEN Fang, ZHONG Hejiang, DU Zhiyong, LI Hong.
七氟醚预处理在二尖瓣置换手术的心肌保护作用:一项随机对照研究及lncRNA分析
Cardiaoprotective effect of sevoflurane preconditioning in patients undergoing mitral replacement surgery: a randomized controlled trial with lncRNA analysis
第三军医大学学报, 2018, 40(12): 1091-1097
Journal of Third Military Medical University, 2018, 40(12): 1091-1097
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201804077

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收稿: 2018-03-11
修回: 2018-04-28

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