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下调整合素连接激酶对宫颈癌细胞糖酵解及增殖、凋亡的影响
史娟1, 樊霞2     
1. 716000 陕西 延安,延安大学医学院:外妇护理教研室;
2. 716000 陕西 延安,延安大学医学院:预防医学教研室
[摘要] 目的 观察下调整合素连接激酶(integrin-linked kinase,ILK)对宫颈癌细胞糖酵解及增殖、凋亡的影响,探讨其相关作用机制。方法 选择宫颈癌细胞CaSki,细胞分3组,转染ILK siRNA、siRNA control分别为干扰组和阴性组,以未转染的细胞为对照组。qRT-PCR、Western blot检测细胞中ILK mRNA、蛋白表达水平。试剂盒检测细胞中丙酮酸激酶(pyruvate kinase,PK)、己糖激酶(hexokinase,HK)、三磷腺苷(adenosine triphosphate,ATP)水平和培养液中乳酸水平,MTT法检测细胞增殖,流式细胞术检测细胞凋亡,Western blot检测细胞中活化的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(cleaved Caspase-3)、活化的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶9(cleaved Caspase-9)、β-连环蛋白(β-catenin)、c-myc蛋白水平。结果 ILK siRNA能够下调宫颈癌细胞中ILK mRNA和蛋白水平,siRNA control对细胞中ILK mRNA和蛋白水平没有影响。阴性组PK、HK、ATP、乳酸水平、细胞存活率、凋亡率、cleaved Caspase-3、cleaved Caspase-9、β-catenin、c-myc表达水平与对照组相比差异均无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较,干扰组PK、HK、ATP、乳酸水平明显降低,细胞存活率明显降低,细胞凋亡率明显升高,细胞中cleaved Caspase-3、cleaved Caspase-9表达水平升高,β-catenin、c-myc表达水平下降,差异均有统计学意义(P < 0.05)。结论 下调ILK抑制宫颈癌细胞糖酵解和细胞增殖,促进细胞凋亡,作用机制可能与下调Wnt/β-catenin信号通路的激活有关。
[关键词] 宫颈癌     凋亡     糖酵解     下调整合素连接激酶    
Down-regulation of integrin-linked kinase suppresses glycolysis and proliferation and promotes apoptosis of cervical cancer cells possibly by inhibiting Wnt/β-catenin pathway
SHI Juan1 , FAN Xia2     
1. Department of Gynecological and Surgical Nursing, Medical College, Medical College, Yan'an University, Yan'an, Shaanxi Province, 716000, China;
2. Department of Preventive Medicine, Medical College, Yan'an University, Yan'an, Shaanxi Province, 716000, China
Corresponding author: FAN Xia, E-mail: fxyz-666@163.com
[Abstract] Objective To study the effect of small interfering RNA (siRNA)-mediated down-regulation of integrin-linked kinase (ILK) on glycolysis, proliferation, and apoptosis of cervical cancer cells and explore the underlying mechanism. Methods Human cervical cancer CaSki cells were transfected with a specific siRNA targeting ILK and a control siRNA, and the changes in the expression levels of ILK mRNA and protein were detected using qRT-PCR and Western blotting. The levels of pyruvate kinase (PK), hexokinase (HK), ATP and lactic acid in the culture medium were detected using a commercial detection kits. The changes in the proliferation and apoptosis of the transfected cells were detected using MTT assay and flow cytometry, respectively, and the expression levels of cleaved Caspase-3, cleaved Caspase-9, β-catenin and c-myc proteins were detected using Western blotting. Results Transfection with ILK siRNA, but not the control siRNA, significantly reduced ILK mRNA and protein expressions in the cells. Transfection of the cells with ILK siRNA caused significant reduction in the levels of PK, HK, ATP and lactic acid in the culture medium, significantly decreased cell survival rate, increased apoptosis rate, enhanced the levels of cleaved Caspase-3 and Cleaved caspase-9, and lowered the expressions of β-catenin and c-myc as compared with the control cells (P < 0.05). Conclusion Down-regulation of ILK inhibits glycolysis and cell growth and promotes cell apoptosis of cervical cancer cells in vitro possibly by inhibiting the activation of Wnt/β-catenin signaling pathway.
[Key words] cervical cancer     apoptosis     glycolysis     integrin-linked kinase    

宫颈癌是一种女性常见的恶性肿瘤,在发展中国家的发病率约为发达国家的6倍。早期宫颈癌经过治疗后5年内的生存率高达90%,但是由于大多数宫颈癌患者在确诊时已经处于癌症晚期,加上宫颈癌易转移、易复发,仍然严重威胁着女性的生命健康[1]。癌细胞的增殖、凋亡等与肿瘤生长有关,肿瘤细胞生物学特性的维持需要能量,肿瘤细胞以糖酵解为主要能量代谢途径[2]。整合素连接激酶(integrin-linked kinase, ILK)是一种蛋白激酶,在正常细胞中活性较低,在生长因子、整合素信号转导过程中发挥关键作用[3]。有研究表明,ILK在肿瘤组织中表达水平升高,并且与肿瘤的恶性程度和预后等有关,下调ILK表达后肿瘤细胞的生长受到抑制,凋亡增加[4]。ILK在宫颈癌组织中表达升高[5],而ILK对宫颈癌细胞增殖凋亡及糖酵解的影响尚不清楚。本研究以宫颈癌细胞为研究对象,通过siRNA下调细胞中的ILK,研究ILK在宫颈癌细胞增殖凋亡及糖酵解中的作用,为明确ILK在宫颈癌发生中的作用奠定基础。

1 材料与方法 1.1 主要材料

宫颈癌细胞CaSki购自上海酶联生物;己糖激酶(hexokinase,HK)含量检测试剂盒、丙酮酸激酶(pyruvate kinase,PK)含量检测试剂盒、乳酸含量检测试剂盒购自美国Sigma公司;三磷腺苷(adenosine triphosphate, ATP)含量检测试剂盒购自北京Solarbio公司;RNA提取试剂盒购自德国QIAGEN公司;qRT-PCR试剂盒购自美国Bio-Rad公司;二喹啉甲酸(bicinchoninic acid,BCA)蛋白定量试剂盒购自美国Thermo公司;Lipofectamine 2000购自美国Invitrogen公司;ILK siRNA、siRNA control购自美国Cell Signaling公司;ILK、β肌动蛋白(β-actin)引物由南京金斯瑞合成;膜联蛋白V-FITC(Annexin V-FITC)/碘化丙啶(Propidium Iodide,PI)细胞凋亡检测试剂盒购自上海Bogoo公司;鼠抗ILK单克隆抗体购自美国Stanta Cruz公司;鼠抗β-连环蛋白(β-catenin)单克隆抗体、鼠抗c-myc单克隆抗体购自北京普利莱公司;兔抗活化的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(cleaved cysteinyl aspartate specific proteinase 3,cleaved Caspase-3)单克隆抗体、兔抗活化的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶9(cleaved cysteinyl aspartate specific proteinase 9,cleaved Caspase-9)单克隆抗体、兔抗β-actin单克隆抗体购自美国Cell Signaling公司;辣根过氧化物酶标记的IgG购自北京中杉金桥公司。

1.2 细胞转染

宫颈癌细胞CaSki培养至对数期以后,以每孔2×105个细胞接种到6孔细胞培养板中,观察细胞浓度为70%时进行细胞转染。将细胞培养液吸除后,加入不含血清的DMEM培养液。取EP管记为A管和B管。在A管中分别添加ILK siRNA和siRNA control,加入不含血清的DMEM混合后,在室温条件下孵育5 min。在B管中添加Lipofectamine 2000和不含血清的DMEM,放置室温中孵育5 min。把A管和B管中的混合液混合后,在37℃,5% CO2培养箱中孵育4 h,更换成含有10%血清的DMEM继续培养。细胞分3组,CaSki细胞转染ILK siRNA和siRNA control分别为干扰组和阴性组,同时以未做转染的细胞作为对照组。

1.3 ILK mRNA水平检测

对照组、阴性组、干扰组细胞培养48 h后,按照细胞RNA提取试剂盒提取细胞中的RNA,分光光度计检测RNA的光密度值,D(260)/D(280)比值介于1.8~ 2.0。用cDNA合成试剂盒进行反转录,qRT-PCR检测ILK mRNA水平,内参基因为β肌动蛋白(β-actin),2-△△Ct法计算目的基因的表达水平。qRT-PCR程序为:95 ℃,30 s;95 ℃,5 s;60 ℃,60 s。β-actin上游引物为5′-GAGAAGAGCTATGAGCTG-3′,下游引物5′-ATGATGGAATTGAATGTA-3′。ILK上游引物为5′-TG-AAGACACAAACAGACG-3′,下游引物5′-TCAAGGATAGGCACAATC-3′。

1.4 ILK蛋白水平检测

对照组、阴性组、干扰组细胞培养48 h后,取出细胞,加入胰蛋白酶消化后,3 000×g离心5 min,把培养液上清吸除以后,加入细胞裂解液,放在冰上裂解30 min,12 000×g,4 ℃离心10 min,取上清液保存在-80 ℃。用二喹啉甲酸(bicinchoninic acid,BCA)蛋白定量检测试剂盒检测细胞蛋白浓度。将蛋白样品与5×Loading Buffer混合后,放在100 ℃煮沸5 min。蛋白电泳:5%的浓缩胶、10%分离胶,每个泳道添加50 μL的蛋白,在分离胶中用120 V电泳,在浓缩胶中用100 V电泳,观察溴酚蓝进入到电泳槽的底部时,关闭电源,停止电泳。转膜:将聚偏二氟乙烯(polyvinylidene fluoride,PVDF)膜放在甲醇中浸泡2 min,在转移缓冲液中浸泡10 min,200 mA转膜2 h。把PVDF膜放在5%脱脂奶粉中,室温,摇床孵育2 h。结合抗体:PVDF膜放在1 :500稀释的ILK一抗、1 :1 000稀释的β-actin一抗中,在4 ℃孵育过夜,再把膜放在1 :2 000稀释的含有辣根过氧化物标记的IgG中,室温,摇床孵育2 h。ECL发光后,Bio-Rad拍照,用Quantity one分析条带灰度值,以β-actin灰度值为内参,计算目的条带灰度值与β-actin灰度值的比值作为目的蛋白表达水平。

1.5 糖酵解相关指标测定

对照组、阴性组、干扰组细胞培养48 h以后,收集各组细胞,检测PK、HK、ATP水平。同时收集各组培养液上清,检测乳酸水平。步骤均参照试剂盒说明书。

1.6 细胞增殖检测

对照组、阴性组、干扰组细胞以每孔4 000个细胞接种到96孔细胞培养板中,放在37 ℃,5% CO2培养箱中孵育48 h以后,在每孔中添加20 μL的噻唑蓝(methylthiazolyldiphenyl-tetrazolium bromide,MTT)溶液,在37 ℃条件下孵育4 h。把上清液吸除以后,在每孔中添加二甲基亚砜(dimethyl sulphoxide, DMSO)溶液150 μL,摇床孵育10 min,放在酶标仪上检测570 nm的光密度值[D(570)]。每组设置5个复孔,同时以不加细胞的孔为空白组,计算细胞存活率。

细胞存活率= [实验组D(570)-空白组D(570)]÷ [对照组D(570)-空白组D(570)] ×100%

1.7 细胞凋亡检测

对照组、阴性组、干扰组细胞培养48 h以后,取约2×106个细胞,用磷酸缓冲盐溶液(phosphate buffered saline,PBS)将细胞洗涤3次后,1 000×g离心10 min。加入200 μL的结合缓冲液,再加入碘化丙啶(propidium iodide,PI)和膜联蛋白V-FITC(Annexin V-FITC)各5 μL,避光混合反应后,用流式细胞仪检测细胞凋亡水平。

1.8 Cleaved Caspase-3、cleaved Caspase-9、β-catenin、c-myc蛋白水平测定

对照组、阴性组、干扰组细胞培养48 h以后,收集各组细胞,Western blot检测细胞中cleaved Caspase-3、cleaved Caspase-9、β-catenin、c-myc蛋白水平,步骤同1.5。

1.9 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件分析,数据以x±s表示,多组之间数据比较采用单因素方差分析,两两之间的比较用LSD-t检验。检验水准:α=0.05。

2 结果 2.1 各组细胞中ILK表达水平

阴性组细胞中ILK mRNA和蛋白水平与对照组相比,差异无统计学意义(P>0.05)。干扰组细胞中ILK mRNA和蛋白水平较对照组显著降低(P < 0.05,图 1表 1)。

图 1 Western blot检测各组细胞中ILK蛋白表达水平

表 1 各组细胞中ILK mRNA和蛋白表达(n=3,x±s)
组别 mRNA水平 蛋白水平
对照组 1.00±0.00 0.75±0.05
阴性组 0.97±0.11 0.73±0.09
干扰组 0.32±0.02a 0.13±0.02a
a:P < 0.05,与对照组比较

2.2 各组细胞中HK、PK、ATP水平及细胞分泌乳酸水平

阴性组细胞中HK、PK、ATP水平和培养液中乳酸含量与对照组相比,差异没有统计学意义(P>0.05)。干扰组细胞中HK、PK、ATP水平和培养液中乳酸含量较对照组明显降低(P < 0.05,表 2)。表明下调ILK降低宫颈癌细胞糖酵解水平。

表 2 各组细胞中HK、PK、ATP水平及培养液上清中乳酸水平(n=3,x±s)
组别 HK
/U·mg-1
PK
/U·mg-1
ATP
/mmol·L-1
乳酸
/mmol·L-1
对照组 6.31±0.53 0.92±0.07 30.98±0.32 18.46±0.15
阴性组 6.42±0.61 0.95±0.10 31.24±0.41 17.64±0.18
干扰组 4.53±0.44a 0.54±0.06a 22.75±0.21a 10.77±0.13a
a:P < 0.05,与对照组比较

2.3 各组细胞增殖、凋亡情况

阴性组细胞存活率、凋亡率与对照组相比,差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较,干扰组细胞存活率明显降低,细胞凋亡率明显升高,差异均有统计学意义(P < 0.05, 图 2, 表 3)。表明下调ILK诱导宫颈癌细胞凋亡,抑制宫颈癌细胞增殖。

A:对照组;B:阴性组;C:干扰组 图 2 流式细胞术检测各组细胞凋亡水平

表 3 各组细胞存活率和凋亡率比较(n=3,x±s)
组别 存活率/% 凋亡率/%
对照组 100.00±0.00 9.33±0.84
阴性组 99.81±0.89 9.71±0.93
干扰组 61.23±0.52a 28.47±2.17a
a:P < 0.05,与对照组比较

2.4 各组细胞中cleaved Caspase-3、cleaved Caspase-9、β-catenin、c-myc蛋白水平

阴性组细胞中cleaved Caspase-3、cleaved Caspase-9、β-catenin、c-myc水平与对照组相比,差异无统计学意义(P>0.05)。干扰组细胞中cleaved Caspase-3、cleaved Caspase-9水平较对照组明显升高,β-catenin、c-myc水平较对照组明显降低,差异均有统计学意义(P < 0.05, 图 3, 表 4)。提示下调ILK诱导宫颈癌细胞中Caspase-3、Caspase-9活化,抑制宫颈癌细胞中β-catenin、c-myc表达。

图 3 Western blot检测各组细胞中cleaved Caspase-3、cleaved Caspase-9、β-catenin、c-myc蛋白水平

表 4 各组细胞中cleaved Caspase-3、cleaved Caspase-9、β-catenin、c-myc蛋白水平(n=3,x±s)
组别 cleaved Caspase-3 cleaved Caspase-9 β-catenin c-myc
对照组 0.78±0.09 0.86±0.05 1.22±0.13 0.74±0.06
阴性组 0.80±0.06 0.84±0.09 1.24±0.14 0.71±0.10
干扰组 1.41±0.12a 1.35±0.15a 0.63±0.05a 0.10±0.02a
a:P < 0.05,与对照组比较

3 讨论

ILK参与细胞外基质及细胞信号途径传导过程,是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白酶,其可以作用于细胞内的多种相关蛋白,影响细胞的生长、分化等过程,在多种不同的细胞中均有表达[6-7]。目前认为,ILK过度表达似乎是恶性肿瘤的基本特征,其表达水平的高低与肿瘤的预后、病理分期等有关,ILK在膀胱癌、舌鳞癌、胶质瘤等肿瘤组织中表达异常升高,基因敲除膀胱癌、舌鳞癌、胶质瘤等肿瘤细胞中ILK后,肿瘤细胞的恶性程度降低[8-10]。朱向阳等[5]的研究发现,ILK在宫颈癌组织中的表达水平明显高于癌旁组织,并且与宫颈癌的淋巴结转移、浸润程度、分化程度等有关。本实验结果显示,ILK表达下调后的宫颈癌细胞存活率明显降低,细胞凋亡率升高,说明ILK表达下调具有抗宫颈癌的作用。

Caspase是一类与细胞凋亡有关的蛋白家族。Caspase-3是Caspase级联“瀑布”反应的凋亡执行因子,受到多种因素作用后在最后的凋亡程序中起关键作用[11]。Caspase-3在正常情况下以没有活性的酶原状态存在,在受到蛋白酶切割后活化形成cleaved Caspase-3诱导细胞凋亡,Caspase-3是凋亡的效应因子,在凋亡中发挥极其重要的作用,又称死亡蛋白酶[12-15]。Caspase-9是Caspase级联反应的起始因子,活化后可以引起并放大凋亡反应[16]。Caspase-9、Caspase-3在肿瘤组织中表达水平下降,与肿瘤细胞的凋亡有关[17]。本实验结果显示,ILK表达下调后的宫颈癌细胞中Caspase-3、Caspase-9活化水平升高,说明ILK下调可以通过促进Caspase-3、Caspase-9活化诱导宫颈癌细胞凋亡。

肿瘤细胞与正常细胞能量代谢方式不同,其无论是在缺氧还是氧气充足的情况下均以糖酵解为主要供能方式,这种供能方式又称为“有氧糖酵解”[18]。HK、PK是糖酵解中的关键限速酶,其活性的高低可以反映细胞内糖酵解的水平[19]。乳酸是糖酵解的产物之一,糖酵解水平越高,细胞分泌的乳酸水平也就越高[20]。ILK能够调控多种肿瘤细胞的生长,而肿瘤细胞的生长需要能量。本研究发现,ILK下调后的宫颈癌细胞中HK、PK活性明显降低,细胞中ATP水平也明显下降,细胞分泌的乳酸含量也明显下调,说明抑制ILK表达后可以下调宫颈癌细胞糖酵解水平,发挥抗肿瘤的作用。

肿瘤的发生和发展与细胞内多种信号通路及基因的调控有关,是一个极为复杂的过程。Wnt/β-catenin在宫颈癌组织中异常激活,抑制其激活后可以诱导肿瘤凋亡,降低肿瘤细胞的糖酵解水平,Wnt/β-catenin信号通路中β-catenin蛋白水平可以通过影响糖酵解过程中关键酶的活性调控糖酵解过程[21-23]。研究表明,ILK表达下调后可以降低β-catenin的表达水平,影响细胞分化、生长等生物学特性,ILK与Wnt/β-catenin可能具有潜在联系[23]。本研究发现,宫颈癌细胞中下调ILK表达后,细胞中的β-catenin水平表达下降,c-myc水平也下降,Wnt/β-catenin信号通路激活水平下调。这提示ILK下调可能通过抑制Wnt/ β-catenin信号通路的激活影响宫颈癌细胞的增殖、凋亡和糖酵解水平。

综上所述,ILK可能是治疗宫颈癌的潜在靶点,下调ILK表达可能通过抑制Wnt/β-catenin信号通路降低宫颈癌细胞的糖酵解水平,诱导Caspase-3、Caspase-9介导的宫颈癌细胞凋亡,从而抑制宫颈癌细胞增殖,其具体的作用机制需要在后续实验中进行验证。本实验结果明确了下调ILK对宫颈癌细胞增殖凋亡及糖酵解的影响,为研究ILK在宫颈癌发生中的作用奠定了基础,为靶向ILK治疗宫颈癌提供了参考依据。

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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201804008
中国人民解放军总政治部、国家科技部及国家新闻出版署批准,
由第三军医大学主管、主办

文章信息

史娟, 樊霞.
SHI Juan, FAN Xia.
下调整合素连接激酶对宫颈癌细胞糖酵解及增殖、凋亡的影响
Down-regulation of integrin-linked kinase suppresses glycolysis and proliferation and promotes apoptosis of cervical cancer cells possibly by inhibiting Wnt/β-catenin pathway
第三军医大学学报, 2018, 40(18): 1668-1673
Journal of Third Military Medical University, 2018, 40(18): 1668-1673
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201804008

文章历史

收稿: 2018-04-02
修回: 2018-06-05

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