2. 400037 重庆，第三军医大学(陆军军医大学)第二附属医院：胸外科
2. Department of Thoracic Surgery, Second Affiliated Hospital, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400037, China
胸腔镜手术由于创伤部位位于胸部，呼吸动作难以避免会引起疼痛，因而镇痛难度较大。同时胸腔镜手术术中单肺通气、手术刺激和缺血再灌注损伤等会诱导人体产生大量的炎性因子[1]。另外，患者术后早期肺功能受损较为常见，因而术后早期充分镇痛显得更加重要[2]。基于此，有必要探寻减轻患者术后早期疼痛，并能降低术后炎性反应的镇痛方法。
目前，阿片类药物是临床治疗术后疼痛的主要药物。但这类药物不良反应较多，尤其是呼吸抑制作用限制了其在胸腔镜手术术后镇痛中的应用。氢吗啡酮作用于μ受体，对δ受体具有部分激动作用，主要并发症是胃肠道和神经系统反应，呼吸抑制等少见[3]。除此之外，目前临床使用多模式镇痛技术，通过不同作用途径增强术后镇痛效果，减少术后并发症。非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)在解热、抗炎及镇痛方面效果显著[4]。目前临床上最常使用的NSAIDS包括选择性COX-1抑制剂，如帕瑞昔布钠和非选择COX抑制剂，如氟比洛芬酯。但哪种药物复合氢吗啡酮更适用于胸外科手术术后炎症缓解和镇痛仍然不清楚。因此，本研究拟以胸腔镜手术患者作为研究对象，观察不同非甾体抗炎药联合氢吗啡酮对患者术后镇痛效果、炎性反应及肺部并发症的影响。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取本院胸外科2017年2-11月收治的胸腔镜下肺部手术患者156例，ASAⅠ~Ⅱ级，年龄18~70岁，体质量指数(BMI)为18~30 kg/m2。排除标准：NSAIDs过敏；长期服用精神或镇痛类药物史；术前合并心脑血管疾病，肝、肾等严重疾病者；肺功能异常：最大通气量(MVV)占预计值百分率＜50%、第1秒用力呼气量(FEV1)占预计值百分比＜50%；肺部疾病史：慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管扩张、肺部感染、肺不张；动脉血气分析：氧分压p(O2)＜60 mmHg、二氧化碳分压p(CO2)＞50 mmHg；睡眠呼吸暂停综合征等；凝血功能障碍；消化性溃疡史或胃肠道出血史等。本研究经本院伦理委员会批准(2016-研第050-01)，患者均知情同意。
1.2 研究设计采用随机数字表法将纳入患者分为3组，A组(帕瑞昔布钠组)：腔镜肺叶切除术37例，胸腔镜下肺楔形切除术15例，其中2例因非计划再次手术终止研究；B组(氟比洛芬酯组)：腔镜肺叶切除术41例，胸腔镜下肺楔形切除术10例，其中1例因术后出血死亡终止研究；C组(空白对照组)：腔镜肺叶切除术36例，胸腔镜下肺楔形切除术15例，其中1例因术后严重肺感染死亡退出研究。由麻醉医生1负责病例纳入和术中麻醉管理，麻醉医生2负责术后镇痛泵配制，麻醉随访护士负责术后随访；术后由胸外科专家评估术后肺部并发症；麻醉医生1、麻醉随访护士及胸外科专家对试验分组均不知情。
1.3 麻醉方法患者入室后建立静脉通道，常规监测患者血压，心率，氧饱和度等。采用双腔气管插管静吸复合全身麻醉。麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑0.1 mg/kg、顺式阿曲库铵0.2 mg/kg、丙泊酚1.5 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg；术中行单肺通气。术中监测呼末二氧化碳，脑电双频谱指数(bispectral index, BIS), 动脉血气分析1次/h。3组吸入氧气浓度均为100%，潮气量6~8 mL/kg，呼吸频率14~18/min，依据动脉血气分析维持p(CO2)在35~45 mmHg。麻醉维持：丙泊酚2.5~3.5 mg/(kg·h)，七氟烷1%~2%，瑞芬太尼0.1~0.3 μg/(kg·min)，间断静脉注射顺式阿曲库铵维持肌松；维持脑电双频指数(BIS)40~60。A、B、C组在手术结束前30 min分别静脉注射帕瑞昔布钠40 mg(辉瑞制药有限公司进口分装，国药准字J20130044)、氟比洛芬酯50 mg(北京泰德制药股份有限公司产品，批号1E146T)、生理盐水5 mL。缝合手术切口前手控加压通气，直视下判断萎陷肺组织完全复张后行常规通气。术毕患者清醒后开启术后静脉自控镇痛泵(PCIA)。3组均使用机械式静脉自控镇痛泵(北京科联升华医疗科技有限公司，国械注准20153540995)，流速为4 mL/h，容量为200 mL，单次PCA剂量1 mL，锁定时间15 min。镇痛配方：氢吗啡酮0.15 mg/kg+雷莫司琼0.6 mg+生理盐水稀释至200 mL。补救措施：如手术结束时患者疼痛NRS评分超过3分，予以舒芬太尼5 μg静脉注射。
1.4 观察指标分别观察比较术后(术毕患者清醒)0、6、12、24、48 h患者疼痛、恶心、呕吐、腹胀等指标，术后疼痛、恶心、呕吐及腹胀评估均采用数字评分法(numerical rating scale，NRS)；记录术后24 h炎性反应指：CRP、白细胞计数、中性粒细胞百分率；动脉血气分析[pH、p(O2)、p(CO2)、碱剩余(BE)]；术后至出院期间肺部并发症；平均住院时间等。
1.4.1 疼痛NRS评分标准0分为无痛；1~3分为轻度疼痛；4~6分为中度疼痛；7~10分为重度疼痛[5]。
1.4.2 恶心呕吐、腹胀评分标准0分表示无恶心呕吐，10分表示严重恶心呕吐，4分以下为轻度恶心呕吐，7分以上表示重度恶心呕吐。腹胀评分：0分为无腹胀感；1分为轻度腹胀，不影响休息，轻度腹部隆起，腹壁张力略大；2分为中度腹胀，影响休息，腹部切口有胀痛但尚可忍受，腹部中度隆起；3分为重度腹胀，切口胀痛不能忍受，烦躁，严重影响休息，腹部显著隆起、张力大、叩诊呈鼓音。
1.4.3 肺部并发症采用MGS评分标准来判断：①体温＞38 ℃；②白细胞计数上升(>11.2×109/L)；③合并胸部X线表现或肺不张；④咳嗽、咯脓性痰；⑤痰培养结果阳性；⑥临床诊断肺炎；⑦呼吸室内空气时SpO2＜90%(氧分压低于60 mmHg伴或不伴二氧化碳分压大于50 mmHg)；⑧延长住院或监护治疗时间，患者满足4条及以上定义为出现术后肺部并发症[6]。
1.4.4 炎性反应及血气分析术后24 h采集患者静脉血检测C反应蛋白(C-reaction protein，CRP)，白细胞计数，中性粒细胞百分率。术后24 h采集动脉血行血气分析，记录患者pH、p(O2)、p(CO2)及BE值。
1.5 统计学分析采用SPSS 19.0统计软件，计量数据以x ±s表示，正态分布的计量数据组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD法；对于疼痛NRS、恶心呕吐及腹胀评分等非正态分布数据，采用非参数检验的Kruskal-Wallis法；计数资料的比较采用χ2检验。双侧检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。
2 结果 2.1 患者一般情况比较3组患者年龄、性别、身高、体质量、手术种类及手术持续时间等比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表 1。
| 组别 | 年龄 /岁 |
身高 /cm |
性别 (男/女) |
体质量 /kg |
手术时长 /min |
胸腔镜手术种类 (肺叶切除术/肺楔形切除术) |
白细胞计数 /×109/L |
中性粒百分率 (%) |
| A组 | 54.76±12.11 | 164.39±7.17 | 31/19 | 63.06±8.95 | 196.90±77.57 | 36/14 | 5.63±1.37 | 62.43±8.52 |
| B组 | 52.82±11.78 | 163.46±6.56 | 28/22 | 60.94±9.43 | 169.08±69.93 | 40/10 | 6.15±3.79 | 59.11±9.41 |
| C组 | 52.82±11.78 | 162.70±8.42 | 33/17 | 62.48±9.62 | 183.70±91.65 | 35/15 | 6.07±2.56 | 60.25±12.62 |
| F/χ2值 | 0.700 | 0.649 | 1.068 | 0.686 | 1.504 | 1.455 | 0.456 | 1.212 |
| P值 | 0.498 | 0.524 | 0.586 | 0.505 | 0.226 | 0.483 | 0.634 | 0.301 |
2.2 镇痛效果比较
3组患者术后镇痛效果均较理想。A、B组术后6、12 h疼痛NRS评分均显著低于C组(P＜0.05)，B组低于A组，但两组差异无统计学意义(P>0.05)；术后0、24、48 h疼痛NRS评分3组比较差异均无统计学意义(P>0.05，图 1)。
|
| a：P＜0.05，与C组比较 图 1 各组患者术后不同时间点疼痛NRS评分 |
2.3 患者术后恶心、呕吐比较
术后0 h 3组患者均无恶心、呕吐表现；术后6 h A组恶心、呕吐评分有2例1分，1例2分，1例为4分，B组有1例评分为4分，C组有2例2分，3组均无评分大于4分的患者，差异无统计学意义(P>0.05，表 2)；术后12 h A组恶心、呕吐评分有3例2分，B组有1例1分，2例2分，1例4分，C组有2例1分，2例2分，3组差异无统计学意义(P>0.05，表 2)；术后24、48 h 3组患者恶心、呕吐评分均不大于3分，差异无统计学意义(P>0.05，表 2)。3组均无腹胀及皮肤瘙痒患者。
| 组别 | 术后6 h | 术后12 h | 术后24 h | 术后48 h |
| A组 | 0.16±0.65 | 0.12±0.48 | 0.00±0.00 | 0.00±0.00 |
| B组 | 0.08±0.57 | 0.18±0.69 | 0.06±0.31 | 0.04±0.28 |
| C组 | 0.08±0.39 | 0.12±0.43 | 0.10±0.46 | 0.00±0.00 |
| Z值 | 1.994 | 0.174 | 2.876 | 2.000 |
| P值 | 0.369 | 0.917 | 0.237 | 0.368 |
2.4 患者术后炎性反应及血气分析比较
术后24 h，与C组相比，A组与B组CRP均显著降低(P＜0.05，表 3)，B组低于A组，但两组差异无统计学意义(P>0.05)；白细胞计数、中性粒百分率组内及组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，但B组低于A组。术后24 h血气分析pH、p(O2)、p(CO2)及BE值3组比较差异均无统计学意义(P>0.05)，其中p(O2) A组与B组均高于C组。
| 组别 | CRP/mmol·mL-1 | 白细胞计数/×109/L | 中性粒百分比(%) | pH值 | p(O2)/mmHg | p(CO2)/mmHg | BE |
| A组 | 54.72±41.30a | 8.52±2.01 | 73.26±6.93 | 7.42±0.03 | 106.06±29.12 | 42.13±6.01 | 3.12±3.80 |
| B组 | 51.46±43.45a | 8.41±3.62 | 70.69±10.07 | 7.43±0.05 | 122.33±41.88 | 44.87±6.24 | 5.04±3.31 |
| C组 | 104.29±56.70 | 8.86±3.54 | 75.96±8.36 | 7.42±0.03 | 96.00±28.83 | 43.22±10.04 | 4.54±3.45 |
| F值 | 4.838 | 0.144 | 0.542 | 1.016 | 5.602 | 1.166 | 2.736 |
| P值 | 0.014 | 0.867 | 0.584 | 0.366 | 0.005 | 0.316 | 0.070 |
| a: P＜0.05, 与C组比较 | |||||||
2.5 患者术后肺部并发症发生情况
术后A组有7例肺感染，1例同时出现肺不张和肺感染；B组有6例肺感染，1例同时出现肺感染和呼吸衰竭，1例呼吸衰竭；C组有4例肺感染，1例肺感染合并呼吸衰竭，1例肺不张合并肺感染，1例同时出现肺不张、肺感染及呼吸衰竭，3组出现肺部并发症总例数组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。
2.6 患者平均住院时间比较平均住院时间A组为(14.62±5.69)d，B组为(13.30±5.38)d，C组为(16.24±6.80)d。B组平均住院时间显著低于C组(P＜0.05)。
3 讨论本研究采用非甾体类抗炎药于手术结束前30 min静脉注射联合氢吗啡酮PCIA应用于胸腔镜手术患者术后镇痛。结果显示，帕瑞昔布钠和氟比洛芬酯均可有效降低患者术后疼痛NRS评分、CRP，增加术后p(O2)，缩短平均住院时间，其中氟比洛芬酯效果或比帕瑞昔布钠更为理想。
非甾体药物通过抑制环氧合酶(COX)减少花生四烯酸转化为前列腺素(PGs)和血栓素，从而发挥镇痛和抗炎作用[7]。COX目前发现有3种亚型：COX-1表达于多数组织中，COX-2主要与炎性反应有关，COX-3功能尚不清楚[8]。帕瑞昔布钠为环氧化酶-2(COX-2)特异性抑制剂，通过抑制前列腺素合成发挥抗炎镇痛等作用[9]，而氟比洛芬酯为非选择性地阻滞COX-1和COX-2[10]。宋云等[11]研究认为，氟比洛芬酯及帕瑞昔布钠均可有效减轻甲状腺手术患者术后疼痛。本研究发现，帕瑞昔布钠和氟比洛芬酯相对空白对照组，术后疼痛NRS评分显著降低，提示帕瑞昔布钠及氟比洛芬酯亦可增强胸腔镜手术术后氢吗啡酮PCIA镇痛效果。
本研究结果显示帕瑞昔布钠组和氟比洛芬酯组患者术后24 h的CRP值显著低于空白对照组。研究表明手术创伤后会出现持续几天的细胞炎性因子反应，过度的炎性反应不利于患者术后恢复[12]。CRP为急性反应蛋白，当机体组织受到损伤等刺激时，其浓度会显著升高。因而术后监测CRP可较好地反应术后组织损伤的严重程度。FARES等[13]研究显示，炎性因子水平在胸腔镜手术单肺通气结束时及术后1 h分别是麻醉诱导前的16倍和31倍，而术后20 h降为术前的11.5倍。因此，对于胸腔镜手术来说，术后早期抗炎镇痛显得尤为重要。本研究提示手术结束前30 min使用非甾体药物可有效降低术后炎性反应。
引起胸腔镜手术术后肺部并发症的原因较多，开胸手术患者术后早期肺功能严重受损。因此，早期充分的术后镇痛, 是减少术后肺功能损害进而降低肺部并发症风险的重要方法[2]。李清等[14]研究认为，帕瑞昔布钠超前镇痛能够降低老年患者开胸手术术后肺部并发症。本研究使用氢吗啡酮作为术后镇痛主要用药，术后肺部并发症总体发生率为16%，低于文献[15]报道40%的发生率，术后肺部并发症3组并无显著差异。氢吗啡酮是μ和δ受体激动剂，较少引起呼吸抑制等并发症[16]，且其血浆蛋白结合率低，血药浓度上升快，释放速度稳定[17]。因而氢吗啡酮起效速度快，对患者术后早期镇痛效果好。这可能是3组肺部并发症发生率较低及组间无显著性差异的原因，其具体原因尚需进一步研究。
本研究提示氟比洛芬酯在术后早期疼痛NRS评分、CRP、肺感染发生例数及平均住院时间方面均显示出优于帕瑞昔布钠的趋势。可能的原因有：①近来研究发现，选择性抑制COX-1可以安全、有效地治疗炎症，而且同时抑制COX-1和5-脂氧合酶效果更好[18]，而氟比洛芬酯对COX-1具有一定的抑制作用；②COX-2将花生四烯酸在炎症急性上升期转化成前列腺素E2发挥促炎作用，而在炎症下降期转化成前列腺素D2而发挥抗炎作用[19]。因此，单纯抑制COX-2表达以减少炎性反应或许并不是最好的选择。氟比洛芬酯非选择性抑制COX-1及COX-2，且起效速度快但作用时间短于帕瑞昔布钠[20]，提示氟比洛芬酯炎性抑制效果更好且可能不抑制炎性反应后期COX-2的抗炎作用；③氟比洛酚酯能够靶向分布于创伤及炎性部位[21]；④氟比洛芬酯可穿透血脑屏障，通过作用于中枢神经系统发挥镇痛作用[22]，亦可通过增加血浆β-内啡肽增强阿片类药物的镇痛作用[23]。但两者比较并未显示出显著差异，可能受制于本研究样本量相对较小以及主要以镇痛效果、CRP和住院时间为结局的原因。进一步研究需增加样本量及观察指标，以探明两者之间的差异。
综上所述，两种非甾体类抗炎药在胸腔镜手术结束前30 min静脉注射可增强氢吗啡酮PCIA的镇痛效果，降低患者术后炎性反应，不增加其不良反应，更利于患者及早康复出院，其中氟比洛芬酯效果或比帕瑞昔布钠更为理想。
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