原发性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是发病率及病死率较高的恶性肿瘤之一。我国每年约有38.3万人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例数的51%[1]。肝癌因为其起病隐匿、进展快、愈后差等特点，常规治疗效果往往不尽人意。脊柱为肝癌常见远处转移的器官之一，而肝癌导致的椎体转移多为溶骨性，给患者带来痛苦的同时严重影响患者脊柱的正常功能状态[2]。对于单发的椎体转移可行外科手术、外放疗等治疗，对于多发椎体转移，因为脊髓耐受剂量的限制，局部治疗剂量无法提高，易复发。近年来随着介入治疗技术的发展，放射性粒子植入局部治疗肿瘤在临床应用范围不断扩展，本研究旨在讨论125 Ⅰ粒子植入术治疗肝细胞癌椎体转移的效果及安全性。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集2009年12月至2016年6月本科收治的肝癌椎体转移患者16例共23处椎体转移病灶临床及影像资料，原发肿瘤均为肝细胞癌，转移据ECT、CT、MRI、PET/CT或经皮穿刺活检等诊断。其中男性14例，女性2例，年龄(48.4±10.8)岁，16例患者转移病灶中累及胸椎13个，腰椎6个，颈椎4个。患者术前腰背部均有不同程度疼痛，部分患者存在神经功能损伤。纳入标准：①不能手术或不愿手术或不愿外放射治疗者；②不能耐受多部位外放射治疗或外放射治疗后复发者；③无严重心肺功能、肝肾功能及凝血功能异常；④患者预计生存时间大于3个月。排除标准：①恶病质，一般情况差，不能耐受粒子治疗者；②已行索拉菲尼治疗者。患者均签署知情同意书，本研究通过陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院医学伦理委员会审批(2017-39)。
1.2 仪器设备采用德国Siemens公司Somatom Plus 4螺旋CT或上海联影公司16排螺旋CT引导125 Ⅰ粒子(北京智博高科生物技术有限公司)植入，125 Ⅰ粒子活度为0.8 mCi(1 Ci=3.7×1010Bq)，穿刺针为18 G核素组织间植入针(上海埃斯埃医械塑料制品有限公司)，对于骨皮质完整的病灶，采用13 G COOK骨穿针辅助穿刺，三维治疗计划系统(treatment planning system，TPS)采用北京由天航科霖科技发展有限公司提供的系统。
1.3 方法 1.3.1 术前准备患者术前常规完善心电图、三大常规、凝血功能、肝肾功能及输血前检查，对病变部位进行CT和/或MR检查后，采用TPS勾画治疗靶区(图 1A)，测定靶体积，按12 000 cGy处方剂量制定治疗计划，绘制等剂量曲线，再根据等剂量曲线修改和完善计划。
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| A:术前TPS计划；B:术中按计划插入核素组织间植入针；C：术后剂量验证 图 1 常规手术流程 |
1.3.2 手术过程
根据病灶位置和术前计划，选取适当体位，胸椎、腰椎一般采用俯卧位，颈椎根据病灶情况适当选择体位。术前先行CT扫描确定病灶位置，体表定位准确后选择适当的穿刺点及穿刺路径，2%盐酸利多卡因局麻后，在CT引导下按照TPS计划将核素组织间植入针分层植入病灶内，然后按术前计划沿核素组织间植入针向病灶内植入125 Ⅰ粒子，粒子间距0.5~1.0 cm(图 1B)。对于骨皮质完整的病灶，采用核素组织间植入针直接穿刺难度大，有时甚至无法突破骨皮质，可使用共轴针法植入粒子，即先将13G骨穿针沿计划针道穿破骨皮质到病灶边缘建立通道，再将核素组织间植入针沿骨穿针穿刺至病灶内。手术完成后立即行螺旋CT扫描，查看粒子分布情况，明确有无出血、气胸等并发症，并用TPS进行术后验证(图 1C)，查看靶区剂量分布情况，决定是否补种粒子。
1.3.3 疗效评价分别于术后1、3个月随访1次，此后每3个月随访1次，截止时间为术后12个月。随访时复查CT、MR或ECT，评价肿瘤情况，并记录疼痛评分、功能状态评分及并发症情况。采用NRS评估疼痛，分为0~10级，0级为无痛，1~3级为轻度疼痛，4~6级为中度疼痛，7~10级为重度疼痛，疼痛大于3级需临床干预；通过KPS将体力状况评为0~100分，得分越高，健康状况越好，越能忍受治疗给身体带来的副作用，因而也就有可能接受彻底的治疗。得分越低，健康状况越差，若低于60分，许多有效的抗肿瘤治疗就无法实施；以ASIA残损分级评价患者神经功能，A级：骶段(S4~S5椎体水平)无任何感觉或运动功能保留；B级：损伤平面以下包括骶段(S4~S5椎体水平)有感觉但无运动功能；C级：损伤平面以下存在运动功能，大部分关键肌肌力 < 3级；D级：损伤平面以下存在运动功能，大部分关键肌肌力≥3级；E级：正常。根据美国德州大学MD安德森癌症中心(The University of Texas MD Anderson Cancer Center，MDA criteria)评价骨转移瘤疗效，为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)[3]。肿瘤局部控制率为CR+PR+SD所占比例。
1.4 统计学分析采用SPSS 22.0统计软件，数据以x±s表示，采用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线，正态性数据采用配对t检验，非正态性数据采用Wilcoxon秩和检验。检验水准：α=0.05。
2 结果 2.1 手术情况患者均顺利完成手术，治疗靶区共23个，处方剂量12 000 cGy，靶区体积(GTV)为(22.9±21.4)cc，植入粒子数为24(5, 50)粒，粒子活度0.8 mCi(1Ci=3.7×1010 Bq)，术前靶区D90(12 399.7±837.4)cGy，术后验证靶区D90(10 506.2±427.1)cGy，术前椎管D90 (3 305.9±1 432.1)cGy，术后验证椎管D90 (3 195.3±1 493.2)cGy。术后复查CT提示粒子分布均匀。
2.2 疼痛控制情况所有患者术前有不同程度疼痛，NRS评分为3.4，大多数患者术后疼痛明显缓解，术后3个月NRS评分1.8，其中3例患者术后疼痛减术前稍增加或未缓解，术后复查CT或MR提示局部肿瘤进展，予以补种粒子后疼痛明显缓解。术前、术后3个月随访时患者NRS评分比较差异有统计学意义(P < 0.01)，此后疼痛情况随访结果与术后3个月一致。
2.3 功能改善情况术前KPS评分为66.9，术后患者功能均有不同程度改善，术后3个月KPS评分为77.5，差异有统计学意义(P < 0.01)。术前及术后3个月ASIA分级见表 1，术前有5例患者出现脊髓功能不完全性损伤，术后3个月仅有2例患者存在脊髓功能不完全性损伤，神经功能恢复率60%(3/5)，此后随访结果与术后3个月一致。
2.4 局部肿瘤控制及患者生存情况
16例患者共23个椎体进行了125 Ⅰ粒子植入术，术后3个月复查影像与术前比较见图 2。评价疗效：CR 6例，PR 6例，PD 3例，SD 1例，局部控制率93.75% (15/16)，其中1例患者在术后3个月补种粒子后局部肿瘤得到控制。患者中位生存时间为中位生存时间为8个月，术后3、6、12个月生存率分别为100%、56.2%、12.5%，生存曲线见图 3。
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| 左侧为横断位；右侧为矢状位A：患者术前磁共振图像，腰1、2椎体骨质破坏，脊髓受压；B：术后3个月复查，脊髓压迫解除 图 2 125 Ⅰ粒子植入术前、术后磁共振表现 |
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| 图 3 患者生存曲线分析 |
3 讨论
脊柱为肝癌较易发生转移的器官，最常见的表现为局部疼痛、功能障碍，严重者发生硬膜外脊髓压迫导致瘫痪。椎体继发恶性肿瘤虽不会直接导致患者死亡，但可导致患者生活质量急剧下降、瘫痪，其危害比原发性癌症更为严重，给家庭和社会带来沉重的负担[4]。椎体转移癌治疗原则是缓解患者症状、改善患者行动能力，提高患者的生存质量。部分患者应用止痛药物仍无法控制疼痛，并且长期口服止痛药会带来一系列副作用[5]。
大多数肝细胞癌患者对化疗不敏感，若发生脊柱转移，能选择的治疗方案为靶向治疗、外放疗及手术治疗，总体来说，疗效欠佳。索拉非尼仍为目前晚期肝癌靶向治疗的一线药物，但有效率低，而且一旦耐药，将无更好的药物选择[6]。目前对于脊柱转移癌常用的治疗方法为外放疗，对于椎体破坏导致的疼痛有效率可达70%~90%[7]。因病灶临近脊髓，放疗剂量过大会损伤脊髓、引起放疗毒性反应，而剂量过小又不能有效杀灭肿瘤，肿瘤易复发，而且目前针对骨转移的放射治疗方法及剂量尚无统一标准[8]，单独放疗很难达到减压或稳定目的。普遍认为患者至少有3个月生存预期才建议手术，且截瘫超过24 h是一个排除标准。由于较为严格的入选标准，手术仅适用于10%~15%的患者，并且手术容易引起包括脊髓或脊髓根部损伤，广泛出血、感染和硬脑膜撕裂等在内的并发症[9-10]。
125 Ⅰ粒子近距离治疗肿瘤是近20年发展起来的肿瘤局部微创治疗新技术[11]。作为低能量核素，125 Ⅰ粒子的组织半值层(half value-layer，HVL)为1.7 cm，剂量可以随距离的增加而迅速下降。具有肿瘤局部剂量分布高，周围正常组织剂量陡降的物理学特性，可在有效杀灭肿瘤细胞的同时保护周围正常组织[12]，可用于临近危险器官肿瘤的局部治疗。根据肿瘤放射性粒子治疗规范，未经放射治疗者推荐处方剂量为120~160 Gy[13]。因肿瘤临近脊髓，本研究选用处方剂量为120 Gy。对于术后进展患者，重新验证计划后立即补种粒子可控制局部肿瘤继续进展。125 Ⅰ粒子植入术对骨转移瘤的疼痛控制早已得到临床证实[14-16]。本研究术前、术后患者NRS评分差异有统计学意义(P < 0.01)，且大多数患者术后1个月疼痛已有明显缓解，表明125 Ⅰ粒子植入术对于肝细胞癌椎体转移有确切的止痛效果。脊柱转移患者肿瘤往往不局限于间室内，容易向后生长突破硬膜囊形成硬膜外脊髓压迫症[17]，引起神经功能障碍，若不及时解除脊髓压迫，会造成患者截瘫。125 Ⅰ粒子植入后对肿瘤进行持续照射，肿瘤缩小的同时解除了对脊髓的压迫。本研究中神经功能恢复率60%(3/5)，其中2例患者因椎体出现压缩性骨折神经功能未见明显改善，可见对于存在椎体塌陷风险的患者单纯行125Ⅰ粒子植入并不一定能完全缓解神经功能状态[18]。因为125 Ⅰ粒子只能杀灭肿瘤，不能增
强椎体稳定性，此时需要联合椎体成形术增强椎体稳定性，避免椎体塌陷[19]。本组研究16例患者共23个椎体术后3个月随访局部控制率93.75% (15/16)，其中1例患者于术后3个月补种粒子后肿瘤得到控制，且直到随访期终止，仍未见局部肿瘤复发，且所有患者在术中及术后均无严重并发症发生，表明125 Ⅰ粒子植入术治疗肝细胞癌椎体转移安全、有效。本组患者术后3、6、12个月生存率分别为100%、56.2%、12.5%，死亡原因分别为全身多发转移所致器官衰竭、肝衰竭、肿瘤破裂出血。125 Ⅰ粒子植入术属于肿瘤局部治疗，只能控制局部肿瘤进展，不能控制患者全身状况，若患者全身状况或肝内原发病灶控制不佳，仍不能有效提高患者生存时间，所以针对肝细胞癌椎体转移患者，仍应在加强局部治疗的同时行全身治疗。
综上所述，CT引导下125 Ⅰ粒子植入术治疗肝细胞癌椎体转移，能明显缓解疼痛，改善神经功能状态，且患者耐受性好，并发症少，可接受反复多次手术治疗，是一种安全、有效的局部治疗方法。
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