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β-连环素互作蛋白1参与PPARγ转录活性调控及在高糖诱导系膜细胞表型转化中的作用
魏毅, 于家伟, 张钧, 曾薇, 冯兵     
400037 重庆,陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院肾内科
[摘要] 目的 探讨β-连环素互作蛋白1(β-catenin-interacting protein 1, ICAT)在过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPARγ)转录活性调控中的作用及在高糖诱导系膜细胞表型转化中的意义。方法 将人肾小球系膜细胞分别用常规葡萄糖浓度(5.5 mmol/L,对照组)和高糖(30 mmol/L,高糖组)培养48 h,检测PPARγ、ICAT和β-catenin的mRNA及蛋白质表达变化。观察过表达ICAT和敲减ICAT及β-catenin对上述培养条件下系膜细胞PPARγ转录活性的影响。利用实时荧光定量PCR和蛋白质免疫印迹技术检测不同分组中细胞表型转化标志物平滑肌动蛋白α(α-smooth muscular actin, α-SMA)表达水平。利用CCK-8试剂盒检测细胞增殖水平。结果 与对照组比较,高糖培养可诱导系膜细胞表型标志蛋白α-SMA的表达上调以及系膜细胞增殖;高糖培养虽对系膜细胞PPARγ蛋白表达水平无影响(P > 0.05),但可使PPARγ转录活性明显降低(P < 0.01), 同时,可抑制系膜细胞ICAT表达和促进β-catenin表达;过表达ICAT可部分升高高糖培养的系膜细胞PPARγ的转录活性(P < 0.01);在常规糖浓度条件下,敲减ICAT可降低PPARγ的转录活性(P < 0.01),敲减β-catenin表达,同样可降低PPARγ的转录活性(P < 0.01);高糖培养条件下,过表达ICAT可抑制系膜细胞α-SMA的表达与细胞增殖。结论 ICAT可能是PPARγ转录活性的重要调控分子之一,并参与介导了高糖诱导系膜细胞表型转化。
[关键词] 糖尿病肾病     人肾小球系膜细胞     β-连环素互作蛋白1     氧化物酶体增殖物激活受体γ    
Roles of ICAT in regulation of PPARγ transcriptional activity and phenotypic transition of human mesangial cells induced by high glucose
WEI Yi , YU Jiawei , ZHANG Jun , ZENG Wei , FENG Bing     
Department of Nephrology, Second Affiliated Hospital, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400037, China
Supported by the General Program of National Natural Science Foundation of China (81370820)and the National Natural Science Foundation for Young Scholars of China (81400737)
Corresponding author: FENG Bing, E-mail: 13594628959@163.com
[Abstract] Objective To explore the roles of β-catenin-interacting protein 1 (ICAT) in regulating peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) transcriptional activity and inducing cell phenotypic transition in human mesangial cells (HMCs) cultured in high glucose (HG). Methods HMCs were cultured in either 5.5 (NC) or 30 (HG) mmol/L glucose medium. RT-PCR was used to detect the expression of PPARγ, ICAT and β-catenin in the cells. The protein levels of PPARγ, ICAT and β-catenin were detected by Western blotting. Cell phenotype transition of HMCs was detected by the expression levels of α-smooth muscular actin (α-SMA). And CCK-8 assay was used to measure cell proliferation. Results Compared with NC, HG induced the expression of α-SMA and promoted the proliferation of HMCs. Though HG showed no significant influence on PPARγ expression in HMCs (P > 0.05), it lowered the transcriptional activity of PPARγ (P < 0.05), inhibited the expression of ICAT but enhanced β-catenin. Over-expression of ICAT partially promoted the transcriptional activity of PPARγ (P < 0.05). Under normal glucose condition, knockdown of ICAT reduced the transcriptional activity of PPARγ (P < 0.01), so was β-catenin knockdown (P < 0.01). However, under high glucose condition, over-expression of ICAT resulted in decreased expression of α-SMA and reduced proliferation of HMCs. Conclusion ICAT might be one of potential molecules in regulation of PPARγ transcriptional activity, and it also participates in mediating the cell phenotypic transition of HMCs induced by high glucose.
[Key words] diabetic nephropathy     human mesangial cells     β-catenin-interacting protein 1     peroxisome proliferator-activated receptor γ    

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是西方终末期肾脏病(end stage renal disease,ESRD)的主要病因[1]。在我国随着生活水平的不断提高,2010年,糖尿病在18岁以上成人的患病率已达到11.6%[2]。在一份官方2010-2015年度关于慢性肾脏病的病因统计中,糖尿病已成为慢性肾脏病的主要原因之一[3]。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator- activated receptor gamma,PPARγ)是属于核受体超家族中的一配体依赖的转录因子,已被证实在肾脏组织的肾小球及肾小管中有表达[4],在DN的发生、发展中起着重要作用[5-6],其配体(噻唑烷二酮类药物,如罗格列酮)不仅有控制血糖的作用,还可减少尿蛋白排泄及保护肾脏功能[7]。研究表明,Wnt/β-catenin信号通路与PPARγ转录活性存在相互关联[8-9]。β-连环素互作蛋白1(β-catenin-interacting protein 1, ICAT)作为Wnt/β-catenin信号通路中的关键分子,高糖刺激可降低其表达量[10]。本研究基于高糖条件下的人肾小球系膜细胞模型[11],模拟糖尿病肾病患者内环境的改变,通过分析ICAT是否参与PPARγ转录活性的调节,探讨ICAT在高糖诱导系膜细胞表型转化中的意义。

1 材料与方法 1.1 主要试剂

人肾小球系膜细胞由重庆医科大学脂质研究中心阮雄中教授惠赠,DMEM(低糖5.5 mmol/L)培养基、胎牛血清购自美国Gibco公司,总RNA提取试剂Tripure购自德国Roche公司,反转录试剂盒购自中国TaKaRa公司,RIPA裂解液购自中国CWBIO公司,PPARγ、ICAT、β-catenin、α-SMA及β-actin上下游引物购自上海生工,anti-β-catenin、anti-PPARγ、anti-ICAT、anti-α-Sma兔多克隆抗体购自美国Abcam公司;anti-β-actin鼠多克隆抗体购自中国Boster公司, 山羊抗兔、山羊抗鼠二抗购自上海生工,过氧化物酶体增殖物反应原件(PPRE)荧光素酶报告质粒(Addgene plasmid 1015)、小干扰RNA购自美国Santa Cruz公司, Lipofectamine 2000购自美国Invitrogen公司, BCA蛋白定量、试剂盒CCK-8试剂盒购自中国Boster公司, 荧光素酶反应底物购自美国Promega公司。

1.2 方法

1.2.1 细胞培养与分组

人肾小球系膜细胞培养在含10%胎牛血清的DMEM培养液中。对照组的葡萄糖浓度为5.5 mmol/L;高糖组通过添加50%无菌葡萄糖注射液,配置成葡萄糖浓度为30 mmol/L的培养液。

1.2.2 实时荧光定量PCR

提取细胞总RNA后按说明书要求用反转录试剂盒将RNA反转录为cDNA。以cDNA为模板,采用伯乐CFX Connect荧光定量PCR检测系统进行荧光定量PCR实验。反应条件:95 ℃ 5 min,95 ℃ 10 s,57 ℃ 30 s,72 ℃ 30 s,共扩增40个循环,以β-actin作为内参基因(引物见表 1)。实验数据采用2-ΔΔCt法进行处理,每个检测进行3个样品重复和3个生物学重复。

表 1 实时定量荧光PCR引物
基因 引物 片段大小/bp
β-actin 上游:5'-TTAGTTGCGTTACACCCTTTC-3'
下游:5'-GCTGTCACCTTCACCGTTC-3'
156
PPARγ 上游:5'-CAGATTGTCACGGAACACG-3'
下游:5'-GTGCAACTGGAAGAAGGGA-3'
152
β-catenin 上游:5'-CATCTACACAGTTTGATGCTGCT-3'
下游:5'-GCAGTTTTGTCAGTTCAGGGA-3'
150
ICAT 上游:5'-AAGAGTCCGGAGGAGATGTAC-3'
下游:5'-TCTTCCGTCTCCGACCTGGA-3'
209
α-SMA 上游:5'-GGTGATGGTGGGAATGGG-3'
下游:5'-ACAGCACCGCCTGGATAG-3'
296

1.2.3 蛋白质免疫印迹

按说明书裂解细胞提取蛋白后检测蛋白浓度。蛋白质通过12%十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离后,根据其相对分子质量大小转膜至0.22 μm PVDF膜上,用5%蛋白干粉常温下封闭1 h,加一抗[anti-β-catenin,anti-PPARγ,anti-ICAT,anti-α-Sma(1: 1 000)、anti-β-actin(1: 2 000)]4 ℃孵育过夜,洗膜5 min/次共5次后,加入相应辣根过氧化物酶连接二抗(1: 5 000)常温孵育1 h,加入二氨基联苯胺显色液后曝光。图像采用ImageJ 1.51c(美国Wayne Rasband)进行灰度分析,以β-actin作为内参基因分析各蛋白表达量,每个实验进行3个生物学重复。

1.2.4 转录活性检测

过氧化物酶体增殖物反应原件(PPRE)荧光素酶报告质粒(Addgene plasmid 1015)为本实验室保存,转染细胞培养24 h后,取相同数量的各组系膜细胞裂解,加入反应底物,立即检测其荧光强度,荧光强度取对数转换后进行统计分析。

1.2.5 基因的过表达与敲减

CTNNBIP1基因(表达ICAT蛋白)开放性阅读框(ORF)由上海生工基因合成,连接与pcDNA3.1真核过表达质粒中,用绿色荧光蛋白作为阴性对照。质粒及siRNA转染根据Lipofectamine 2000(美国Invitrogen)说明书要求进行操作,转染效率满意。在对照组与高糖组分别敲减与过表达ICAT和β-catenin基因,敲减基因采用非靶RNA(ntRNA)为阴性对照,过表达采用绿色荧光蛋白(GFP)为阴性对照。

1.2.6 细胞增殖检测

根据说明书要求对数生长期人肾小球系膜细胞以2×102/孔接种至96孔板中,待细胞贴壁生长后加入实验控制条件,每个实验组设置3个复孔,以加入培养液和CCK-8溶液的孔为空白对照组,分别检测12、16、20、28、32 h时间段细胞增殖情况。在酶标仪450 nm波长处测定光密度值[D(450)]。

1.3 统计学分析

计量资料以x±s表示,符合正态分布的两组之间比较采用t检验,多组之间比较采用单因素方差分析;不符合正态分布的数据采用非参数检验,以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 高糖可抑制系膜细胞PPARγ的转录活性

与对照组比较,高糖可刺激系膜细胞增殖(图 1A),但对PPARγ mRNA及蛋白质表达无显著性影响(P > 0.05,图 1BC),可使系膜细胞PPARγ的转录活性显著降低(P < 0.01,图 1D)。

A:相差显微镜观察两组系膜细胞病理学变化(×200)可见高糖明显刺激系膜细胞增殖;B:实时荧光定量PCR检测两组系膜细胞PPARγ mRNA相对表达量(n=3);C、D:蛋白质免疫印迹检测两组系膜细胞PPARγ的蛋白相对表达量;E:荧光素酶报告质粒检测两组系膜细胞PPARγ转录活性(n=3) a:P < 0.01,与对照组比较 图 1 高糖对系膜细胞PPARγ表达及转录活性的影响

2.2 高糖可抑制系膜细胞ICAT表达

与对照组比较,高糖培养48 h后系膜细胞中IACT的mRNA及蛋白表达明显降低(P < 0.01,图 2A),但β-catenin的mRNA及蛋白表达却明显升高(mRNA P < 0.01,蛋白P < 0.05,图 2B)。

A:实时荧光定量PCR检测a:P < 0.01,与对照组比较;B:蛋白质免疫印迹检测;C:蛋白半定量分析a:P < 0.01,b:P < 0.05,与对照组比较 图 2 实时荧光定量PCR和蛋白质免疫印迹检测ICAT、β-catenin的mRNA和蛋白的表达(n=3)

2.3 过表达ICAT可增强PPARγ的转录活性

在高糖组中过表达ICAT,可显著提高高糖培养时系膜细胞PPARγ的转录活性(P < 0.01,图 3A),说明ICAT的表达对PPARγ的转录活性产生了影响;在对照组中敲减ICAT表达,可显著降低系膜细胞PPARγ的转录活性(P < 0.01,图 3B),同样验证ICAT的表达对PPARγ的转录活性产生了影响;因高糖组β-catenin表达升高,所以在高塘组中敲减β-catenin表达,发现PPARγ的转录活性降低(P < 0.01,图 3C),说明β-catenin的表达高低同样影响着PPARγ的转录活性。表明ICAT可能与β-catenin共同参与了对PPARγ的转录活性的调控。

A:高糖组中过表达ICAT后系膜细胞PPARγ转录活性1:对照组;2:高糖组过表达ICAT;3:高糖组过表达GFP;4:高糖组;a:P < 0.01,与高糖组比较;B:对照组中敲减ICAT后系膜细胞PPARγ转录活性1:对照组;2:对照组敲减ICAT基因;3:对照组表达非靶RNA;4:高糖组;a:P < 0.01,与对照组比较;C:高糖组中敲减β-catenin后系膜细胞PPARγ的转录活性1:对照组;2:高糖组敲减β-catenin基因;3:高糖组表达非靶RNA;4:高糖组;a:P < 0.01,与高糖组比较 图 3 荧光素酶报告质粒检测各组系膜细胞PPARγ转录活性

2.4 过表达ICAT可抑制高糖诱导系膜细胞表型转化

利用实时荧光定量PCR和蛋白质免疫印迹检测各分组中α-SMA的mRNA和蛋白质的相对表达量,利用CCK-8检测各分组中细胞增殖。与对照组相比,高糖可诱导系膜细胞表型转化标志物α-SMA的mRNA及蛋白表达增加,差异有统计学意义(P < 0.01,图 4A~C);但在系膜细胞中过表达ICAT,可部分抑制系膜细胞表型转化标志物的表达及细胞增殖,差异有统计学意义(P < 0.05,图 4);高糖可刺激系膜细胞增殖,且同样随培养时间延长增殖效应进一步增加,差异有统计学意义(P < 0.05,图 4D)。

1:对照组;2:高糖组过表达ICAT;3:高糖组;4:高糖组过表达GFP;A:各组系膜细胞α-SMA的mRNA相对表达量a:P < 0.01,与对照组及高糖组过表达ICAT比较;B、C:各组系膜细胞α-SMA的蛋白表达及半定量分析a:P < 0.01,与对照组及高糖组过表达ICAT比较;D:各组系膜细胞的增殖情况a:P < 0.01,与高糖组比较 图 4 高糖条件下过表达ICAT对系膜细胞表型转化的影响

3 讨论

噻唑烷二酮类药物为一种经典的糖尿病治疗药物,通过激活PPARγ而发挥作用,其药物安全性与其他类别的糖尿病相比有一定的优势[12-13]。既往研究表明,高糖可抑制PPARγ转录活性,并导致细胞中炎症分子的过表达[14],PPARγ基因敲除小鼠可表现典型的DN病理改变,包括系膜细胞表型转化、细胞外基质增加及细胞的异常增生[5],PPARγ的转录激活在链唑霉素诱导的1型糖尿病小鼠模型中有不依赖血糖的尿蛋白降低作用[6]。这些证据表明,PPARγ在DN的发生、发展中起重要作用。因此,阐明高糖诱导PPARγ活性降低的分子机制具有现实意义。本研究通过检测对照组与高糖组PPARγ表达高低、ICAT与β-catenin的表达高低,检测不同条件下PPARγ的转录活性,并通过基因过表达与敲减手段,进一步探究ICAT在参与调控PPARγ的转录活性过程中的作用, 从而试图探究IACT在系膜细胞表型转化中的作用及意义。

高糖导致组织细胞内众多信号通路的异常,其中包括Wnt/β-catenin信号通路[15]。本研究结果表明,高糖刺激系膜细胞增殖表型转化的同时,ICAT表达显著被抑制,作为核受体和转录复合体重要成员的PPARγ蛋白表达水平虽未降低,但其转录活性却明显下降,这与NOJIMA等[16]通过基因芯片技术检测正常小鼠与自发性糖尿病小鼠中的基因表达所发现的结果是一致的。这也潜在提示ICAT可能与PPARγ转录活性调控有关。

既往研究表明,ICAT的主要功能是在细胞质中与β-catenin相结合,并促进β-catenin蛋白的降解,如果致病因素导致ICAT表达减少,使得过多的β-catenin在胞质中聚集,并转移至细胞核内,将会导致Wnt通路下游基因的启动[17],这就是所谓的经典Wnt途径。值得注意的是,ZHUO等[18]发现ICAT-β-catenin复合体可作为共激活蛋白促进雄激素受体的转录活性。雄激素受体同样也属于核受体超家族一员,那么,这种蛋白质复合体激活模式也很有可能作为其他核受体超转录因子的共激活蛋白。这样的推理增加了我们探讨在高糖条件下ICAT与PPARγ相互作用改变的兴趣。第一步,我们利用RNA干扰技术敲减系膜细胞ICAT的表达,在同样常规葡萄糖浓度培养条件下,敲减细胞PPARγ的转录活性显著低于未敲减细胞。第二步,我们利用过表达系统使ICAT在系膜细胞中强制过表达,可见同样在高糖浓度培养条件下,过表达细胞PPARγ的转录活性并未受到抑制。第三,从终末生物效应看,敲减或过表达ICAT,均可模拟或拮抗高糖诱导的系膜细胞表型转化和增殖变化。这就充分提示,ICAT与PPARγ转录活性调节密切相关,并在高糖环境下的系膜细胞表型转化中发挥作用。细胞表型转化是糖尿病肾病发生、发展过程中的重要病理改变[19],可能是糖尿病肾病发病的潜在机制之一。

综上所述,本研究结果提示ICAT参与了系膜细胞中PPARγ转录活性的调节机制。高糖抑制ICAT表达是高糖诱导的PPARγ转录活性降低的一条重要途径,且通过这一途径,导致了系膜细胞表型转化,从而促进了糖尿病肾病的发生、发展。针对ICAT进行药物开发设计可能是一个潜在的治疗糖尿病肾病的靶点。但是,本研究中仍存在一些不足,如缺乏蛋白质与DNA相互作用的证据进一步证明ICAT在调控PPARγ转录活性中的作用,进一步分析ICAT与PPARγ形成转录复合体情况、相互作用的肽链功能域,及进一步利用动物模型验证其作用机制,我们将会在后续研究中不断完善。

参考文献
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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201803011
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β-连环素互作蛋白1参与PPARγ转录活性调控及在高糖诱导系膜细胞表型转化中的作用
Roles of ICAT in regulation of PPARγ transcriptional activity and phenotypic transition of human mesangial cells induced by high glucose
第三军医大学学报, 2018, 40(17): 1542-1547
Journal of Third Military Medical University, 2018, 40(17): 1542-1547
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201803011

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收稿: 2018-03-02
修回: 2018-04-14

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