宫颈癌(cervical cancer)目前仍是我国女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一。据中国癌症数据统计显示，2015年中国仍有98 900例新发宫颈癌患者，30 500例因宫颈癌死亡[1]。术后复发是导致宫颈癌患者死亡的重要原因。研究表明，宫颈癌经手术治疗后5年内仍有约13.4%复发[2]。因此，宫颈癌术后严密随访、早期预警复发尤为重要。目前已有研究报道，将高危型人乳头瘤病毒(high-risk human papilloma virus，HR-HPV)及鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag)作为宫颈癌筛查的重要指标[3-4]，但关于其在术后复发中的预测价值，有研究认为HR-HPV持续阳性或SCC-Ag阳性与复发相关[5-6]，也有研究认为其尚不能作为一项可靠指标预测复发[7]。本研究拟通过对406例宫颈癌术后患者的临床资料进行回顾性分析，探讨HR-HPV及SCC-Ag值与宫颈癌术后复发的关系，为制定术后合理随访方案提供依据。
1 资料与方法 1.1 临床资料收集2012年1月至2016年12月本科就诊，经病理确诊为宫颈癌，术前HR-HPV及SCC-Ag阳性，接受手术治疗并定期随访的患者资料，宫颈癌患者采用国际妇产科联盟(FIGO)2009年临床分期。纳入标准：①病理确诊为宫颈癌，分期为ⅡB期之前，初始治疗采用手术治疗的患者；②术前HR-HPV及SCC-Ag阳性者；③术后定期检测HR-HPV DNA及SCC-Ag值；④无HPV疫苗接种史。排除标准：①合并有其他癌症；②合并有严重基础疾病；③术前行放化疗患者；④失访患者及未按规定定期随访者；⑤术前HR-HPV及SCC-Ag阴性或不明确者。符合以上纳入排除标准的有宫颈癌患者406例，其中鳞癌338例、腺癌57例、腺鳞癌11例，患者年龄27~77(47.58±8.93)岁。本研究患者(或家属)均知情同意，已于2017年6月通过第三附属医院(野战外科研究所)伦理委员会批准。
1.2 治疗方案宫颈癌患者ⅠA1期无生育要求者行筋膜外全子宫切除术，有生育要求者行宫颈锥切术；ⅠA2期无生育要求者行次广泛全子宫切除+盆腔淋巴结清扫术，有生育要求者行广泛宫颈切除+盆腔淋巴结清扫术；ⅠB1期行广泛全子宫切除+盆腔淋巴结清扫±腹主动脉旁淋巴结切除术，ⅠB2期、ⅡA期行广泛全子宫切除+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结切除术[8]。有高危因素患者辅助放疗和(或)化疗。共收集到ⅠA1期28例，ⅠA2期16例，ⅠB1期202例，ⅠB2期38例，ⅡA1期80例，ⅡA2期42例；单纯行手术196例、手术+放疗66例，手术+化疗44例，手术+放化疗100例。
1.3 随访方案所有患者术后第1~2年内每3~4个月随访1次，第2~5年内每半年随访1次，随访时均检测HR-HPV值及血清SCC-Ag值，若诊断为复发，则停止检测。随访截止时间为2017年12月，随访时间12~60个月，中位时间为32个月。
1.4 复发诊断标准及部位手术后复发指宫颈癌经手术彻底切除，手术标本切缘无肿瘤，术后6个月后出现新发肿瘤，且与原肿瘤细胞一致，最终确诊依据为病理组织学，若无法行病理诊断，则为PET/CT等影像学检查共同诊断[8]。按部位复发分为中心性复发(包括宫颈、阴道或宫体)，宫旁复发(包括盆壁)，中心性复发和宫旁复发统称为盆腔复发；远处复发(或转移)指盆腔外全身不同部位的肿瘤转移(包括淋巴结转移、肺转移、肝转移、骨转移、脑转移等)。
1.5 分析指标 1.5.1 HR-HPV检测擦净宫颈或阴道残端表面分泌物，采用专用特制毛刷深入宫颈管中，旋转3~5圈，术后无宫颈者则用毛刷在阴道残端尽量多次全方位刷。所有检测步骤及结果判读由本院有经验医师按试剂盒说明书严格进行。检测阳性的判定标准为：标本的相对光单位值(relative light unit, RLU)/阳性定标阈值(cut off, CO)≥1.0。HPV持续阳性是指宫颈癌术前及术后连续检测HPV值均≥1.0 RLU/CO。检测方式为第2代杂交捕获试验(hybrid capture Ⅱ，HC-Ⅱ)，试剂盒为美国Digene公司生产。
1.5.2 SCC-Ag检测采集患者空腹静脉血3 mL, 离心后取血清以化学发光法行SCC-Ag检测，检测值≥2.5 ng/mL为阳性。选用的是MAGLUMI2000化学发光免疫分析仪。
1.6 统计学处理采用SPSS 22.0统计软件进行对比分析。计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验(或Fisher确切概率法)。检验水准:α=0.05。
2 结果 2.1 宫颈癌患者术后HR-HPV持续阳性、SCC-Ag阳性与复发的关系406例宫颈癌，术后复发38例，复发患者HR-HPV持续阳性率显著高于未复发患者，复发患者SCC-Ag阳性率显著高于未复发患者(P＜0.001，表 1)。
| 复发情况 | n | HPV | SCC-Ag | |||
| (+) | (-) | (+) | (-) | |||
| 复发 | 38 | 22(57.89) | 16(42.11) | 15(39.47) | 23(60.53) | |
| 未复发 | 368 | 34(9.24) | 334(90.76) | 18(4.89) | 350(95.11) | |
| χ2值 | 68.575 | 55.160 | ||||
| P值 | ＜0.001 | ＜0.001 | ||||
2.2 宫颈癌患者术后HR-HPV持续阳性、SCC-Ag阳性与复发部位的关系
38例宫颈癌术后复发患者中，盆腔复发20例，远处转移18例，其中肺转移4例，淋巴结转移11例，骨转移2例，腹壁转移1例。盆腔复发患者HR-HPV持续阳性率高于远处转移(P=0.008，表 2)；术后SCC-Ag阳性率在盆腔复发与远处转移比较，两组差异无统计学意义(P=0.096，表 3)。
| HR-HPV | n | 盆腔复发 | 远处转移 |
| (+) | 22 | 16(72.7) | 6(23.3) |
| (-) | 16 | 4(25.0) | 12(75.0) |
| P值 | 0.008 | ||
| SCC-Ag | n | 盆腔复发 | 远处转移 |
| (+) | 15 | 5(33.3) | 10(66.7) |
| (-) | 23 | 15(65.2) | 8(34.8) |
| P值 | 0.096 | ||
2.3 HR-HPV、SCC-Ag单独检测及联合检测对术后复发的预测价值
单独检测中HR-HPV预测宫颈癌复发的灵敏度高(57.9%)，而SCC-Ag特异度高(95.1%)，差异有统计学意义(P＜0.05)。联合检测HR-HPV和SCC-Ag灵敏度为76.3%，较单独检测HR-HPV及SCC-Ag高(P＜0.05)。单独检测与联合检测方法比较阳性预测值、阴性预测值差异无统计学意义(P>0.05, 表 4)。
| 检查方法 | 复发 | 未复发 | 灵敏度(95%CI) | 特异度(95%CI) | 阳性预测值(95%CI) | 阴性预测值(95%CI) |
| HR-HPV | ||||||
| (+) | 22 | 34 | 57.9(41.4~74.3) | 90.8(87.8~93.7) | 39.3(26.1~52.5) | 95.4(93.2~97.6) |
| (-) | 16 | 334 | ||||
| SCC-Ag | ||||||
| (+) | 15 | 18 | 39.5(23.2~55.8) | 95.1(92.9~97.3) | 45.5(27.5~63.4) | 93.8(91.4~96.3) |
| (-) | 23 | 350 | ||||
| HR-HPV+SCC-Ag | ||||||
| (+) | 29 | 60 | 76.3(62.2~90.5) | 83.7(79.9~87.5) | 32.6(22.7~42.5) | 97.2(95.3~99.0) |
| (-) | 9 | 308 | ||||
| χ2值 | 10.580 | 26.789 | 1.880 | 4.311 | ||
| P值 | 0.005 | ＜0.001 | 0.391 | 0.116 | ||
3 讨论
目前导致宫颈癌死亡的最主要原因是治疗后复发，复发性宫颈癌治疗困难，预后差，若能通过严密随访早期诊断，早期治疗，将有助于延长患者的生存期。目前随访通常采用妇科检查、宫颈阴道脱落细胞学及影像学检查等。影像学检查如PET/CT检查敏感度、特异度均较高，具有重要的价值[9]，但其费用昂贵，患者经济负担重，不宜反复检测。由于术后宫颈的解剖形态破坏或缺失，部分患者经化疗或放疗后阴道局部变化、细胞的放射反应、组织粘连及纤维化，导致宫颈阴道脱落细胞学检查对术后随访具有一定的局限性[10]。因此，迫切需要探索一种便捷、高效又经济的随访方案。
HR-HPV持续感染是引起宫颈癌的主要病因之一[11]，NCCN指南中已将HR-HPV检查作为宫颈癌筛查的一种常规检测方法。目前越来越多研究认为HR-HPV也应作为术后随访预测复发的重要指标。宋丹等[12]对189例宫颈癌患者随访HR-HPV发现宫颈癌治疗后HR-HPV是否转阴对3年生存率及宫颈癌复发差异有统计学意义(P＜0.05)，提示宫颈癌术后HR-HPV持续阳性的患者可能复发，3年生存率低。KREIMER等[5]研究也认为术后HR-HPV持续阳性与宫颈癌复发密切相关。本研究通过对宫颈癌患者术后随访HR-HPV发现，复发组HR-HPV持续阳性率(57.89%)明显高于非复发组(9.24%，P＜0.01)。这提示HR-HPV检查可以预测宫颈癌术后复发，若术后检测HR-HPV持续阳性，需高度警惕复发可能。对于复发部位与HR-HPV的关系，盆腔复发患者HR-HPV持续阳性率高于远处转移(P=0.008)，提示若HR-HPV持续阳性，可能存在盆腔复发，但并不能作为一项有效指标预测远处转移的风险，因检测HR-HPV采集的是阴道残端上皮细胞，对于远处转移的患者，检测HR-HPV呈阴性[13]。因此，单独检测HR-HPV虽可预测复发但具有一定的局限性。
SCC-Ag作为一种检测宫颈鳞癌的特异性肿瘤标志物，对宫颈鳞癌的初始诊断、疗效判断及治疗后的监测随访，均具有重要的临床指导意义[14-15]。KOTOWICZ等[16]研究发现，SCC-Ag与宫颈癌肿瘤分期、浸润程度、直径大小、淋巴结转移等密切相关。栾晓梅等[17]对1 195例宫颈鳞癌分析，提示SCC-Ag是盆腔淋巴结转移的独立危险因素，当SCC-Ag高于2.5 ng/mL时，盆腔淋巴结转移的风险增加3.5倍。宫颈癌经过正规治疗后SCC-Ag迅速恢复至正常水平，但若治疗效果较差，或癌细胞转移、复发，SCC-Ag会再次上升至异常水平[18]。FERRANDINA等[19]研究发现对于肿瘤术后复发的诊断，SCC-Ag较临床症状及影像学检查早3~9个月，能较早发现微小复发或转移。分析可能由于复发肿瘤细胞增殖活跃，此时即使影像学阴性，但血清SCC-Ag已升高表现异常，提示应缩短随访时间，及早进行干预，提高患者生存率。本研究发现SCC-Ag阳性可作为1项预测复发的指标，对于预测复发的部位，通过对盆腔复发及远处转移两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。SCC-Ag作为1种血清学检测指标，可预测肿瘤复发或转移，并不能准确判断复发的部位[20]，且SCC-Ag在肺癌、胃癌等鳞状上皮类癌症中均可增高。因此，我们认为SCC-Ag可预测复发但对复发部位无明确指导意义。
通过对HR-HPV、SCC-Ag及二者联合检测的比较，我们发现HR-HPV预测宫颈癌复发的灵敏度为57.9%，SCC-Ag为39.5%，而同时检测HR-HPV及SCC-Ag，灵敏度则增高至76.3%，差异有统计学意义(P＜0.05)。与熊翔鹏等[21]研究结果一致，提示如果随访中发现HR-HPV或SCC-Ag异常，应行进一步检查明确有无复发，及早发现病灶，及早治疗，提高患者生存率。但因复发患者样本量较少，联合检测与单独检测阳性预测值、阴性预测值比较差异无统计学意义，且本研究为回顾性研究，故HR-HPV联合SCC-Ag检测预测复发的价值有待进一步研究证实。
综上所述，我们认为HR-HPV及SCC-Ag均可在一定程度预测宫颈癌术后复发，但单独检测存在一定局限性，可采用两者联合检测提高检出灵敏度，及早预警宫颈癌复发，尽早给予干预，提高患者生存率，但因本研究复发样本量较少，故关于宫颈癌术后随访预测复发的指标，还需进一步大样本、多中心探索。
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