妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis pregnancy, ICP)是引起围产儿不良结局的严重妊娠期并发症之一。ICP具有明显的种族和地域差异。据报道,智利的发病率约为4%[1],英国的发病率为7%[2],中国发病率为1.2%[3]。在中国,以四川、重庆等长江流域发病率最高。其发病机制尚不完全明确,一般认为可能与雌激素、免疫、环境以及遗传因素有关。ICP通常不会对孕产妇产生严重后果,但容易发生胎儿慢性缺氧、早产、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿心肌炎以及高胆红素血症等并发症,严重者胎死宫内或死产。文献[4]报道,由于母体原因导致死胎的病因中,ICP位居第2。如何既能提高新生儿存活率,同时又有利于降低围产儿不良妊娠结局,目前尚无统一的量化指标或者较好的评价体系[5]。本研究对我院4年来收治的ICP患者的临床资料进行回顾性分析,总结不同水平血清总胆汁酸(total bile acid,TBA)及终止妊娠时间围产儿结局的特点,探讨不同严重程度的ICP终止妊娠的时机问题,为广大妇产科医师临床工作提供参考。
1 资料与方法 1.1 研究对象及分组选择陆军军医大学(第三军医大学)第三附属医院(野战外科研究所)妇产科2013年3月至2017年6月住院并分娩的ICP孕妇198例,平均年龄27.82(18~44)岁,均无吸烟、饮酒史。
纳入标准:参考《妇产科学》(第8版)[6]:孕期血清总胆汁酸>10 μmol/L;伴或不伴如下症状或实验室检查异常:①无其他原因可解释的皮肤瘙痒、黄疸等不适;②肝功能测定:谷丙转氨酶或谷草转氨酶>40 U/L,总胆红素>21 μmol/L;③妊娠终止后瘙痒症状于24~48 h缓解,少数患者持续至1周或1周以上才消失,肝功能于分娩后恢复正常。
排除标准:妊娠合并病毒性肝炎、妊娠期高血压疾病、脂肪肝、胆道疾病等并发症,双胎或多胎妊娠、新生儿合并先天性疾病或染色体疾病,以及孕期产检资料不完整的病例。
《妇产科学》(第8版)[6]指出:TBA≥40 μmol/L提示病情严重,“妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南[5]”中将TBA≥40 μmol/L定义为重度;文献[7]报道,TBA≥40 μmol/L增加羊水污染风险,≥100 μmol/L增加胎死宫内风险。参考上诉观点,本研究中依据血清TBA的水平分为10~<40 μmol/L组(Ⅰ组)、40~<100 μmol/L组(Ⅱ组)以及≥100 μmol/L组(Ⅲ组),依据终止妊娠孕周不同,又分为:<36周组(A组)、36~36+6周组(B组)以及≥37周组(C组)。本研究2016年5月经第三附属医院(野战外科研究所)伦理委员会批准。
1.2 临床治疗妊娠未足37周的ICP患者给予中西医联合的治疗方案。门诊治疗主要采取口服丁二磺酸腺苷蛋氨酸降胆酸,合并肝功能异常的口服肝得健。住院患者主要给予丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗,重度患者同时口服熊去氧胆酸片,肝功异常的患者加用肝得健保肝治疗。妊娠未足36周的ICP患者终止妊娠前给予地塞米松促胎肺成熟治疗2 d。
所有ICP患者经过充分的医患沟通并根据病情的发展终止妊娠。当10 μmol/L≤TBA<40 μmol/L时,妊娠足37周者予终止妊娠,宫颈成熟的患者在严密观察下经阴道试产,否则剖宫产终止妊娠。当TBA≥40 μmol/L时,妊娠达36周终止妊娠;如孕周达34周,评估胎儿出生后能存活,促胎肺成熟治疗后终止妊娠;TBA≥100 μmol/L时,经治疗后病情无好转,尽量延长孕周至32周胎儿终止妊娠。本研究中198例资料中,其中2例患者经阴道分娩,其余196例均是因为ICP原因行剖宫产终止妊娠。
1.3 新生儿疾病诊断标准新生儿心肌炎、新生儿肺炎、新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress, NRDS)、病理性黄疸的诊断均参考《实用新生儿学》第4版[8]。
1.4 观察指标统计分析不同总胆汁酸水平与不同终止妊娠孕周围产儿结局,以及联合总胆汁酸及终止妊娠孕周分组下围产儿结局情况。围产儿结局指标包括低体质量儿、新生儿重症监护室(neonatal intensive care unit, NICU)入住率、羊水污染、新生儿肺炎、新生儿心肌炎、NRDS、新生儿高胆红素血症。
1.5 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件对数据进行Fisher精确检验。检验水准:α=0.05。
2 结果 2.1 围产儿结局198例资料中无1例因皮肤瘙痒等原因放弃妊娠,全部新生儿均存活,无胎死宫内、死产、胎儿窘迫及新生儿窒息发生,其围产儿不良结局见表 1、2。
TBA水平 (μmol/L) |
终止妊娠 孕周 |
n | 低体质量儿 | 羊水污染 | NICU入住 | 心肌炎 | 新生儿肺炎 | 新生儿高胆 红素血症 |
NRDS | 近期并发症 |
10~<40 (Ⅰ组) |
A组 | 16 | 8(50.00) | 4(25.00) | 11(68.75) | 9(56.25) | 10(62.50) | 5(31.25) | 4(25.00) | 11(68.50) |
B组 | 17 | 3(17.65) | 1(5.88) | 0 | 0 | 0 | 2(11.76) | 0 | 3(17.65) | |
C组 | 115 | 2(1.74) | 12(10.43) | 10(8.70) | 9(7.83) | 5(4.35) | 9(7.83) | 1(0.87) | 23(20.00) | |
P1 | 0.071 | 0.175 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | 0.085 | 0.044 | 0.005 | ||
P2 | 0.015 | 1.000 | 0.359 | 0.604 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | ||
P3 | <0.001 | 0.108 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | 0.001 | <0.001 | ||
40~<100 (Ⅱ组) |
A组 | 10 | 7(70.00) | 3(30.00) | 6(60.00) | 4(40.00) | 6(60.00) | 2(20.00) | 3(30.00) | 9(90.00) |
B组 | 12 | 1(8.33) | 4(33.33) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4(33.33) | |
C组 | 21 | 1(4.76) | 4(19.04) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5(23.81) | |
P4 | 0.006 | 1.000 | 0.003 | 0.029 | 0.003 | 0.195 | 0.078 | 0.011 | ||
P5 | 1.000 | 0.420 | - | - | - | - | - | 0.690 | ||
P6 | <0.001 | 0.652 | <0.001 | 0.007 | <0.001 | 0.097 | 0.027 | 0.001 | ||
P1:ⅠA与ⅠB组比较,P2:ⅠB与ⅠC组比较;P3:ⅠA与ⅠC组比较;P4:ⅡA与ⅡB组比较;P5:ⅡB与ⅡC组比较;P6:ⅡA与ⅡC组比较 |
序号 | 发病孕周 /周 |
病程 /周 |
孕周a /周 |
TBA值b /μmol·L-1 |
终止妊娠 /周 |
体质量 /kg |
羊水污染 /度 |
NICU入住c | 心肌炎c | 肺炎c | 新生儿高胆 红素血症c |
NRDSc |
1 | 16+3 | 15 | 26+3 | 157.0 | 31+3 | 1.50 | 3 | 1 | 1 | 1 | 0 | 1 |
2 | 26+3 | 6+5 | 30+5 | 103.2 | 33+1 | 2.00 | 3 | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 |
3 | 28+6 | 8+4 | 37+1 | 107.3 | 37+3 | 2.60 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
4 | 30+1 | 5+6 | 35+6 | 121.6 | 36 | 2.45 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
5 | 31+5 | 2+1 | 33+6 | 124.0 | 33+6 | 2.74 | 3 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 |
6 | 32 | 4 | 35+6 | 132.6 | 36 | 2.95 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
7 | 33+4 | 1 | 34+4 | 167.2 | 34+4 | 1.95 | 2 | 1 | 1 | 1 | 0 | 1 |
a:孕期血清TBA最大值孕周; b:孕期血清TBA最大值; c:0表示未发生并发症,1表示发生并发症 |
2.2 TBA<100 μmol/L时不同终止妊娠孕周围产儿结局比较
当血清TBA<100 μmol/L时,各组低体质量儿、NICU入住、近期并发症(同时发生低体质量儿、羊水污染、NICU入住、心肌炎、新生儿肺炎、高胆红素血症、NRDS中的1项或1项以上并发症)发生率见表 1。随着孕周增加,低体质量儿、NICU入住率、近期并发症发生率逐渐下降。与ⅠB组比较,ⅠA组低体质量儿发生率更高,但差异无统计学意义(P>0.05), 但NICU入住率、近期并发症发生率显著增高(P<0.05);与ⅠC组相比较,ⅠA组低体质量儿、NICU入住率、近期并发症发生率均显著增高(P<0.05),ⅠB组低体质量儿发生率显著增高(P<0.05),NICU入住、近期并发症发生率增高,但差异无统计学意义(P>0.05,表 1)。
Ⅱ组低体质量儿、NICU入住、近期并发症发生率见表 1。随着孕周增加,低体质量儿及近期并发症发生率逐渐下降,与ⅡB组和ⅡC组比较,ⅡA组发病率高,差异有统计学意义(P<0.05)。ⅡB组低体质量儿、近期并发症发生率较ⅡC组高,但差异无统计学意义(P>0.05);两组新生儿均未入住NICU(表 1)。
2.3 TBA≥100 μmol/L时围产儿结局情况当TBA≥100 μmol/L时,所有患者发病孕周均早于34周,当血清TBA值越早达到100 μmol/L,其终止妊娠的孕周也越早,发生羊水污染的风险也越高,污染程度也越重(表 2)。当终止妊娠孕周达36周后,无明显并发症发生。
3 讨论早期研究表明,母体高水平的胆汁酸通过胎盘转运至胎儿,同时由于胎盘血窦间隙的胆盐积聚,导致胎儿胆酸转运至母体水平下降,两方面因素同时作用导致胎儿胆汁酸水平升高[6, 9],而且母体胆汁酸水平与胎儿胆汁酸水平呈正相关[9];另外,在高水平的胆汁酸作用下,胎盘静脉血管发生收缩,脐带血流显著减少,胎儿血液灌注下降[6, 9-10],影响胎儿生长,导致低体质量儿的发生。本研究发现,终止妊娠孕周相同的情况下,血TBA值越高,低体质量儿发生率越高。
本研究同时发现,新生儿心肌炎及肺炎的发病率为12.63%,新生儿呼吸窘迫综合征的发生率也高达5.05%。且随着总胆汁酸水平的升高,发生率逐渐增高。究其原因,考虑与胆汁酸对心肌细胞的损害作用,导致胎儿心律失常[7],从而发生心肌炎。喻玲等[11]研究发现高水平的胆汁酸在肺部蓄积,导致肺受到损害,影响胎儿肺表面活性物质的合成和分泌,以致出生后的新生儿不能建立正常的呼吸,发生新生儿肺炎、新生儿呼吸窘迫综合征等呼吸系统并发症。
KAWAKITA等[7]研究发现,TBA ≥40 μmol/L增加羊水污染风险;CAMPOS等[12]研究报道,在ICP动物实验中发现胆汁酸可以促进胎仔的结肠蠕动。本研究也发现,随着血清总胆汁酸水平升高,羊水污染发生率也升高,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组的羊水发生率分别为11.49%、26%、57.14%,提示血清TBA水平越高,胎儿肠蠕动越强,胎便排出越明显。不过由于本研究中血清TBA≥100 μmol/L组样本量较少,尚需增加样本量以进一步研究。
本研究所有ICP患者孕期定期产检,一旦诊断ICP,即给予积极管理,无1例胎死宫内及死产发生。文献[13]也报道孕期给予积极管理,ICP并不增加死产风险。然而在英国的1项大样本研究中发现,重度ICP增加医源性早产发生风险[14]。本研究共有61例早产儿出生,发生率为30.81%,均为医源性早产儿。究其发生原因,考虑与高水平的胆汁酸在胎儿各脏器的长时间蓄积,发生胎儿窘迫、心肌炎、肺损伤等并发症高,患者及临床医师通常在给予胎儿营养支持、促胎肺成熟等治疗后,选择早期终止妊娠,导致医源性早产增多。
文献[15]报道,80%胎死宫内常常发生于妊娠35周以后;另有研究表明,妊娠36周时终止妊娠可以降低继续期待治疗所导致的围产儿死亡[16],是最适终止妊娠孕周[17]。本研究显示:血TBA低于40 μmol/L,妊娠37周后终止妊娠,既能降低早产儿、低体质量儿的发生率,同时又不增加近期并发症,考虑与我们在诊断ICP后给予积极治疗与管理有关。而当40 μmol/L≤TBA<100 μmol/L时,妊娠36周终止妊娠并不增加胎死宫内的风险,胎儿预后好于提前终止,与GEENES等[14]研究发现一致。而对于TBA≥100 μmol/L,因病例数较少,终止妊娠的时机需进一步研究。考虑到目前尚无任何方法或检测手段可以预测突然的胎死宫内。结合本研究结果,我们建议在ICP孕妇的处理中,应对孕妇孕周、母儿情况、各项生化指标以及医院救治新生儿能力等多方面进行综合评估,尽量避免胎死宫内、死产的发生,同时出生后的新生儿存活能力又比较强;因此当10 μmol/L≤TBA<40 μmol/L时,妊娠37周后可考虑终止妊娠;当40 μmol/L≤TBA<100 μmol/L时,妊娠36周可终止妊娠。而对于TBA≥100 μmol/L,围产儿各项并发症发病率高,突发的胎死宫内风险增加[9, 14],尽早终止妊娠相对安全,但需同时评估新生儿出生后存活能力。
本研究198例患者中,196例采取剖宫产的方式终止妊娠,尽管部分患者总胆汁酸水平较低,肝酶及甘胆酸水平在轻度升高范围,究其原因,主要与孕妇及家属对ICP疾病所致并发症的过多恐惧,担心阴道试产可能导致的胎儿窘迫等因素有关。有研究表明,早期引产并不增加剖宫产的风险[15],但95%的胎死宫内以及死产常常发生于临产初期或偶然的宫缩出现时[17],由于轻度与重度ICP胎儿耐受缺氧能力不同,因此轻度ICP患者在严密监护下也可考虑经阴道试产,而重度ICP孕妇则以剖宫产为宜[18]。
本研究中存在的不足:由于分组层次多,同时样本量,尤其是血清TBA≥100 μmol/L的样本量较少,所以试验结果可能与ICP真实情况存在差异,我们需要加大样本量以进一步研究。
[1] | REYES H. Sex hormones and bile acids in intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. Hepatology, 2008, 47(2): 376–379. DOI:10.1002/hep.22139 |
[2] | ABEDIN P, WEAVER J B, EGGINTON E. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: prevalence and ethnic distribution[J]. Ethn Health, 1999, 4(1/2): 35–37. DOI:10.1080/13557859998173 |
[3] | LUO X L, ZHANG W Y. Obstetrical disease spectrum in China: an epidemiological study of 111, 767 cases in 2011[J]. Chin Med J, 2015, 128(9): 1137–1146. DOI:10.4103/0366-6999.156076 |
[4] |
余海燕, 姚强, 周容, 等. 妊娠晚期死胎相关危险因素分析[J].
中华妇幼临床医学杂志(电子版), 2010, 6(1): 39–43.
YU H Y, YAO Q, ZHOU R, et al. Relative risk factor analysis on fetal death in the third trimester[J]. Chin J Obstet Gynecol Pediatr (Electron Ed), 2010, 6(1): 39–43. DOI:10.3969/j.issn.1673-5250.2010.01.012 |
[5] |
中华医学会妇产科学分会产科学组. 妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)[J].
中华妇产科杂志, 2015, 50(7): 481–485.
Department of Obstetrics and Gynecology Branch of Study Group of the Chinese Medical Association. Guidebook for diagnosis and treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy(2015)[J]. Chin J Obstet Gynecol, 2015, 50(7): 481–485. DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2015.07.001 |
[6] |
谢幸. 妇产科学[M]. 8版. 北京: 人民卫生出版社, 2013: 73-75.
XIE X. Obstetrics and gynecology[M]. 8th ed. Beijing: People's Medical Publishing House, 2013: 73-75. |
[7] | KAWAKITA T, PARIKH L I, RAMSEY P S, et al. Predictors of adverse neonatal outcomes in intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. Am J Obstet Gynecol, 2015, 213(4): 570–571. DOI:10.1016/j.ajog.2015.06.021 |
[8] |
邵肖梅. 实用新生儿学[M]. 4版. 北京: 人民卫生出版社, 2011: 273-563.
SHAO X M. Practice of neonatology[M]. 4th ed. Beijing: People's Medical Publishing House, 2011: 273-563. |
[9] | BROUWERS L, KOSTER M P, PAGE-CHRISTIAENS G C, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: maternal and fetal outcomes associated with elevated bile acid levels[J]. Am J Obstet Gynecol, 2015, 212(1): 100–101. DOI:10.1016/j.ajog.2014.07.026 |
[10] |
贺晶, 陈璐, 梁琤. 妊娠期肝内胆汁淤积症发生死胎的临床因素分析[J].
中华妇产科杂志, 2011, 46(5): 333–337.
HE J, CHEN L, LIANG C. Clinical analysis of fetal death cases in intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. Chin J Obstet Gynecol, 2011, 46(5): 333–337. DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2011.05.004. |
[11] |
喻玲, 丁依玲, 王长秀. 妊娠期肝内胆汁淤积症胎儿胆汁酸水平与非表面活性物质相关性研究[J].
中华妇产科杂志, 2011, 46(5): 324–328.
YU L, DING Y L, WANG C X. Relationship between total bile acid concentration and fetal pulmonary surfactant in intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. Chin J Obstet Gynecol, 2011, 46(5): 324–328. DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2011.05.002 |
[12] | CAMPOS G A, GUERRA F A, ISRAEL E J. Effects of cholic acid infusion in fetal lambs[J]. Acta Obstet Gynecol Scand, 1986, 65(1): 23–26. DOI:10.3109/00016348609158224 |
[13] | WIKSTRÖM SHEMER E, MARSCHALL H U, LUDVIGSSON J F, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated adverse pregnancy and fetal outcomes: a 12-year population-based cohort study[J]. BJOG, 2013, 120(6): 717–723. DOI:10.1111/1471-0528.12174 |
[14] | GEENES V, CHAPPELL L C, SEED P T, et al. Association of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a prospective population-based case-control study[J]. Hepatology, 2014, 59(4): 1482–1491. DOI:10.1002/hep.26617 |
[15] |
王晓东, 彭冰, 姚强, 等. 妊娠肝内胆汁淤积症1210例围生结局分析[J].
中华医学杂志, 2006, 86(7): 446–449.
WANG X D, PENG B, YAO Q, et al. Analysis of perinatal outcome in 1210 cases of intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. Natl Med J China, 2006, 86(7): 446–449. DOI:10.3760/j:issn:0376-2491.2006.07.005 |
[16] | PULJIC A, KIM E, PAGE J, et al. The risk of infant and fetal death by each additional week of expectant management in intrahepatic cholestasis of pregnancy by gestational age[J]. Am J Obstet Gynecol, 2015, 212(5): 667–661. DOI:10.1016/j.ajog.2015.02.012 |
[17] | LO J O, SHAFFER B L, ALLEN A J, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and timing of delivery[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2014, 28(18): 2254–2258. DOI:10.3109/14767058.2014.984605 |
[18] | CHAPPELL L C, GURUNG V, SEED P T, et al. Ursodeoxycholic acid versus placebo, and early term delivery versus expectant management, in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy: semifactorial randomised clinical trial[J]. BMJ, 2012, 344: e3799. DOI:10.1136/bmj.e3799 |