谵妄是重症监护室(intensive care unit, ICU)患者常见的并发症。谵妄的标志性症状是注意力不集中，特征是急性波动性的意识水平改变和思维紊乱。既往研究表明ICU患者谵妄的发生率为11%~87%，特别是ICU行机械通气的患者谵妄发生率可高达80%^[1]。ICU患者发生谵妄后直接增加了临床医护人员的工作量，增加了疾病诊断的困难程度，延长了患者机械通气时间、入住ICU时间和总住院时间，增加患者住院病死率，部分患者出院后甚至遗留短期或长期的认知功能障碍^[2-3]。

ICU谵妄的发病机制至今仍未完全明确，不能对谵妄的发生进行较好的解释。但国内外仍有多项研究^[4-6]表明ICU谵妄是多种易感因素和诱发因素相互作用的结果，如认知障碍史、酗酒史、高血压病史、高龄(年龄≥65周岁)等。这些易感因素往往是不可逆的，早期识别并提高警惕，加强对患者症状的评估和对症支持治疗是处理的关键。疾病相关的和医源性的危险因素如：环境噪声光线刺激、感知觉的丧失、睡眠剥夺、患者疾病严重、脱水、代谢性酸中毒、视听觉障碍、呼吸衰竭、缺氧、镇痛镇静、多药共用、机械通气的使用等，对于这些诱发因素，ICU医护人员应系统进行筛查并尽早减少或消除。

尽管国内外众多研究均提倡对ICU谵妄的高危患者提前采取预防措施以降低其发生率，但国内外关于ICU谵妄危险因素的研究，结果差异较大。笔者认为ICU医护人员应对ICU患者进行系统的谵妄危险因素的筛查，并且在患者入住ICU的过程中进行动态的评估，积极关注患者是否出现新的谵妄危险因素以及以往存在的可逆的危险因素是否纠正。医护人员不仅应知晓ICU谵妄的相关危险因素，还应知晓相对应的应对策略以实现ICU谵妄的早期预防干预。基于此现状，本研究分析江苏省南京市东南大学附属中大医院2016年3-9月收治的318名综合ICU患者谵妄的发生情况及相关危险因素，并提出针对危险因素的具体应对策略，以为临床系统化开展ICU谵妄危险因素评估及实施ICU谵妄预防和管理提供参考。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选择南京市东南大学附属中大医院重症医学科2016年3-9月综合ICU收治的重症患者为研究对象，依据纳入和排除标准，最终入选患者318例。纳入标准：①预计入住ICU时间≥24 h；②年龄≥18周岁；③家属知情同意。排除标准：①既往有精神疾病史；②精神药物依赖史；③患者存在言语、听力和视力等障碍影响交流。本研究经过东南大学附属中大医院伦理委员会批准(YKK17282)。

1.2 研究方法

1.2.1 ICU谵妄评估

对纳入的ICU患者入院24 h内即开始进行ICU谵妄的评估，每8小时评估1次。患者发生病情变化随时增加评估的次数，直至患者转出ICU或者死亡。ICU谵妄的诊断采用ICU意识模糊评估法(Confusion Assessment Method in the Intensive Care Unit，CAM-ICU)，第1步进行意识水平的评估，使用Richmond躁动镇静评分(Richmond Agitation-Sedation Scale, RASS)，总分－5~+4分；如果患者RASS≥－3分则进一步进行CAM-ICU评估，如果患者RASS＜-3分则停止评估(表明患者此时无意识)，待患者意识过渡到浅镇静水平(即患者RASS≥-3分)再评估；第2步进行意识内容的评估，CAM-ICU包括意识状态急性改变或波动、注意力障碍、意识水平改变、思维混乱4个特征，当患者出现特征1、2同时为阳性，再加上特征3、4其中一个为阳性时即可诊断为发生谵妄，简体中文版CAM-ICU敏感度为91.8%~93.4%，特异度为87.7%~90.8%，评价者间的一致性0.92^[7]。

1.2.2 ICU谵妄危险因素收集

患者入住ICU后收集一般基线资料。此外，根据最新证据等级较高的系统评价及相关研究^[8-10]自制ICU谵妄危险因素数据收集表，包括：年龄、性别、疾病严重程度、入住ICU类别(内科、外科、创伤)、吸烟史、酗酒史、高血压病史、脑梗死病史、痴呆、昏迷、是否急诊入住ICU、代谢性酸中毒、低氧血症、呼吸系统疾病、急诊手术、是否使用咪达唑仑、是否使用机械通气、机械通气时间等。疾病严重程度用急性生理与慢性健康状况评分(APACHE Ⅱ)，评分于患者入住ICU 48 h内由医师进行评估，低氧血症指患者动脉血氧分压＜60 mmHg。分别记录患者ICU谵妄首次发生时间、持续时间、ICU住院时间及出ICU死亡率。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件，计量资料以x±s表示，采用两独立样本t检验和方差分析比较组间差异；计数资料采用率和百分比表示，采用χ²检验比较组间差异。危险因素的分析采用多元Logistic回归分析。检验水准：α=0.05。

2 结果 2.1 ICU谵妄的发生情况

318例ICU患者中86例因入住ICU期间持续处于昏迷或深度镇静状态而无法进行谵妄评估，其余232例根据患者谵妄发生与否分为谵妄组(n=95)和非谵妄组(n=137)，ICU谵妄发生率为40.9%。ICU谵妄的持续时间为(4.1±2.9)d，初发时间窗口为第1~22天，68.0%的ICU患者首次谵妄发生时间在入ICU 10 d内。根据谵妄的两种分型，分型A主要以混合型谵妄为主(47.9%)，且混合型谵妄主要发生在第1~5天。随着时间的延长，分型A中兴奋型和抑郁型谵妄的比例逐渐增高。而谵妄分型B以持续性谵妄为主(73.4%)。见表 1。

2.2 ICU谵妄危险因素单因素分析

谵妄组和非谵妄组ICU患者在年龄、≥65周岁、吸烟史、因创伤入住ICU、酗酒史、高血压病史、脑梗死病史、昏迷、急诊入住ICU、代谢性酸中毒、低氧血症、呼吸系统疾病、使用机械通气、机械通气时间、ICU谵妄持续时间、入住ICU天数、出ICU死亡率方面差异有统计学意义(P＜0.05)；性别、吸烟史、急诊入住ICU、痴呆、手术等两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，具体分析比较见表 2。

2.3 ICU谵妄危险因素多因素Logistic回归分析

以ICU谵妄发生与否为因变量，以单因素分析差异有统计学意义的因素为自变量进行多因素Logistic逐步回归分析，结果显示：≥65周岁、因创伤入住ICU、酗酒史、高血压病史、代谢性酸中毒、呼吸系统疾病、使用咪达唑仑、使用机械通气是ICU患者发生谵妄的独立危险因素。见表 3。

3 讨论

ICU患者谵妄的发生率因研究人群和文化背景等而有所差异，本研究结果显示ICU患者谵妄的发生率为40.9%，高于国内外相关学者的研究^[11-12]，分析原因可能与本研究人群中机械通气患者和老年患者占据比例较大有关，且本研究中谵妄评估的频次高于其他相关研究^[13]。本研究中谵妄组患者的年龄为(63.1±16.9)岁，大于非谵妄组的(52.5±15.2)岁。本研究中年龄，特别是年龄≥65周岁是ICU谵妄发生的独立危险因素，与ICU老年患者常常合并多种基础疾病或症状(包括大脑功能发生退化、痴呆、感知觉障碍、脱水、电解质紊乱、心肺功能不全、睡眠障碍等)有关。此外，老年患者大脑随着年龄的增加易发生退行性变化，影响其认知和学习功能而诱发谵妄。因此，应加强对老年患者认知功能的训练，加强其对于时间、地点、人物的定向，进行简单的图片、数字识别，鼓励其参与生活自理活动等有利于预防ICU谵妄的发生。本研究中使用机械通气以及机械通气的持续时间是ICU谵妄发生的独立危险因素，机械通气患者谵妄的类型主要是活动亢奋型的谵妄，使用机械通气患者持续卧床，缺乏锻炼，造成机体活动减少，生理功能逐渐萎缩。此外，机械通气时间过长的患者由于气管插管或切开等不适，肢体被动约束、语言沟通障碍、被隔离、感知觉丧失等易使患者产生孤独感、生理精神压力增加，从而产生应激反应诱发谵妄^[14]。因此，对ICU机械通气的患者一方面要加强患者的心理护理，另一方面通过医护合作，实行每日唤醒和自主呼吸试验可预防患者镇静过度，帮助患者早日脱机。

APACHE Ⅱ评分是临床最常用的评价病情危重程度和预测预后的评分系统，包括12项生理指标、年龄和慢性健康情况，操作简单、实用性强，对预测谵妄有较强的实用价值。本研究结果显示谵妄组患者APACHE Ⅱ评分为(24.5±9.6)分，大于非谵妄组的(16.1±6.2)分，经多因素回归分析表明差异具有统计学意义(P＜0.001)。尽管APACHE Ⅱ评分是ICU谵妄发生的一项不可逆的危险因素，但其动态评估仍可及时反应患者疾病的严重程度的变化，有利于动态预测ICU患者谵妄发生的风险大小。刘春峰等^[15]研究表明APACHE Ⅱ评分≥21分对机械通气患者谵妄的发生有较好的预测价值，能筛选出谵妄高发患者，且谵妄发生的风险大小与APACHE Ⅱ评分分值呈正相关，可能是由于病情越重的患者对各种应激的反应性越强，从而导致神经内分泌功能紊乱，体内激素水平升高，部分患者合并多种器官衰竭或全身炎症反应综合征，易诱发ICU谵妄。裴兴华等^[16]研究表明谵妄的发生率随着APACHE Ⅱ评分的升高而逐渐增高，因为谵妄的危险因素，如疾病严重程度、年龄、基础疾病等都能通过APACHE Ⅱ评分体现，医护人员可以通过综合评估APACHE Ⅱ评分和其他谵妄的危险因素，对谵妄发生的高风险患者采取针对各种现存危险因素的个体化的预防干预措施，从而减少谵妄的发生，预防相关并发症。

本研究结果显示性别不是ICU谵妄发生的独立危险因素，与ZAAL等^[8]研究相一致。高血压病史是ICU谵妄发生的独立危险因素，分析原因可能是由于长期高血压使患者的注意力和大脑血管塑性下降，患者对血压变化较为敏感，特别是当血压下降时易发生脑部急性缺血缺氧、急性脑水肿等而诱发谵妄，因此，对于有高血压病史的患者应注意将患者的血压维持在稳定的水平，尽量避免较低血压对患者意识和注意力的影响。本研究中痴呆与ICU谵妄的发生无关，与FONG等^[17]研究不一致，分析原因可能是与本研究中纳入的痴呆患者人数较少有关，且谵妄叠加痴呆的患者由于诊断的复杂性和困难性，很有可能被漏诊。本研究非谵妄组昏迷患者人数较少，只做了单因素分析，发现昏迷是发生ICU谵妄的危险因素，分析原因可能是昏迷患者在意识恢复清醒前往往会经历一段意识模糊期。此类患者谵妄的发生多归因于镇静药物的撤离以及昏迷期间往往存在多药共用的现象，且患者由昏迷状态过渡到清醒状态后短期时间内昼夜节律和感知觉丧失，心理压力较大，因而易发生谵妄。因此，对于刚从昏迷过渡到清醒期的患者应加强谵妄的评估频次，加强与患者的沟通交流，促进意识、感知和心理状态的恢复。酗酒史与ICU谵妄发生相关，可能是由于患者进入ICU后，酒精摄入被迫中断而出现焦虑、抑郁、震颤、谵妄、幻觉等酒精戒断综合征^[18]，对此类患者及时识别谵妄症状，加强患者的用药和安全管理是治疗关键，且长期饮酒者会出现低镁、低钾等电解质紊乱及维生素缺乏，因此通常可予以补充钾、镁及维生素等预防酒精戒断性谵妄，改善患者预后。

患者入住ICU的类别，特别是因创伤入院与谵妄的发生相关，分析原因可能是因创伤入住ICU的患者会出现全身炎症反应综合征，此时大脑出现急性缺血缺氧或脑部炎症的“瀑布样”反应，多种促炎因子导致内皮细胞受损、血流障碍和神经元凋亡，同时神经系统的炎症可以导致小胶质细胞的过度活化，从而产生神经毒性导致进一步的神经损害而诱发谵妄^[19]。此外，部分因严重创伤入住ICU的患者发生急性应激反应，应激状态下血中去甲肾上腺素等激素水平增加，导致脑血流加速、氧耗增加，影响脑细胞的代谢功能和信息交换能力，神经内分泌功能改变，尤其是血清皮质醇过度分泌可抑制海马皮层，导致患者发生认知功能障碍^[20-21]。本研究中合并代谢性酸中毒是ICU谵妄发生的独立危险因素，这与其他研究报告一致^[22-23]，分析原因可能是患者发生代谢性酸中毒时并发电解质紊乱如低钙血症，从而导致体内乙酰胆碱含量增加，兴奋中枢神经系统，促发谵妄。本研究中呼吸系统疾病是ICU谵妄的危险因素，这与国内黄洁等^[6]的研究一致。本研究中呼吸系统疾病主要包含呼吸衰竭、重症肺炎以及其他严重疾病合并的肺部感染，患者本身病情较为严重，加之大多数患者使用机械通气，患者因对呼吸机的不耐受、继发低氧血症、二氧化碳潴留或重度感染常而诱发谵妄。本研究中使用镇静药物咪达唑仑是ICU谵妄的独立危险因素，咪达唑仑是典型的苯二氮卓类药物，患者使用咪达唑仑后可影响机体痛觉信号的传递及机体对内外环境刺激的感受性，进而诱发谵妄。其次，其药物本身的副作用就包含幻觉和妄想，药物的中断和用药剂量的变化极易诱发类似谵妄的戒断症状。美国《2013年ICU成年患者疼痛、躁动和谵妄处理指南》也指出使用苯二氮卓类药物可能是成年ICU患者发生谵妄的危险因素。此外，许多研究^[25-28]均表明，镇痛、镇静、精神活性药物的使用与ICU谵妄的发生有关，而镇痛优先于镇静，合理选择目标导向镇静的浅镇静(RASS-2 to 0的镇静水平)策略或执行每日唤醒可避免ICU患者发生过度镇静，从而预防ICU谵妄的发生。在镇静药物选择方面，根据疾病及目前治疗的需要给予恰当的选择，临床常用的有丙泊酚、咪达唑仑和右美托咪定，这3种镇静药物各有优缺点，使用时需注意。丙泊酚可以实现快速有效镇静，但容易导致镇静过深进而影响患者的脑灌注和认知功能；使用咪达唑仑虽然容易导致谵妄的发生，但对于酒精震颤性谵妄患者却具有较好的治疗效果；右美托咪定具有清醒镇痛镇静的效果，但是由于其是通过肝脏代谢，肝功能较差的患者极易出现心率变慢和血压下降。

ICU患者谵妄发生率较高，入ICU后10 d内是ICU谵妄的高发期，医护人员应知晓ICU谵妄发生的相关危险因素和诱发因素。对于一些存在易感因素的高危患者，如高龄、有认知障碍史、高血压病史和酗酒史的患者应提高警惕，使用有效的谵妄评估工具加强筛查，及早预防。对于存在较多诱发因素的高危患者，应早期采取非药物集束化预防干预措施，配合医生治疗原发疾病，去除诱发因素。本研究未纳入谵妄的一些其他危险因素，如疼痛、睡眠紊乱、感知觉丧失、隔离、文化程度、心理社会因素、实验室检查等，研究结果存在一定的局限性，且未针对不同亚型的ICU谵妄患者分别寻找相关危险因素。在今后的研究中，可在多中心开展ICU谵妄的流行病学调查研究，收集更多的谵妄危险因素指标，探索不同亚型ICU谵妄的发生率及相关危险因素以便制定更加科学完善的ICU谵妄预防干预方案。