十二指肠胃胆汁反流又称胆汁反流，是指十二指肠内容物(包括胆汁、十二指肠液及胰淀粉酶、脂肪酶等)逆流入胃内的现象[1]。既往诊断方法有Bilitec 2000监测胃内胆汁反流、放射性核素肝胆显像及胃镜检查，也可经胃镜抽取胃液测定胆汁酸及胆红素等方法[2-3]。随着胃镜检查的普及，无痛胃镜诊断胆汁反流已经成为重要的方法，在胃镜检查时若发现胃内有黄色胆汁样物质即诊断为胆汁反流性胃炎，但患者接受胃镜检查时间随机且观察时间较短，不能真实反映胆汁反流的确切状态及动态情况，难以客观反映胃内胆汁反流是否为病理性反流，且禁食时间过长也可能影响对胃内胆汁反流情况的判断，从而出现误诊。本研究观察胃镜检查时胃内有胆汁存留的状况及与禁食时间长短的关系，以期为进一步提高胃镜下诊断病理性胆汁反流的准确性提供临床研究资料。
1 对象与方法 1.1 研究对象将2016年1~6月在陆军军医大学(第三军医大学)第三附属医院(野战外科研究所)门诊以上消化道症状就诊的639例患者纳入本研究。包括男性249例，女性390例，年龄19~63(43.9±9.8)岁。患者在进行内镜检查前均签署知情同意书后行无痛胃镜检查，本研究获得陆军军医大学(第三军医大学)第三附属医院(野战外科研究所)伦理委员会批准[批件号：医研伦审(2016)第01号]。入选标准：①年龄18~65岁，男女不限；②因呕吐胆汁、口苦、胃灼热、胸痛、嗳气、上腹饱胀感、腹胀、上腹痛等上消化道症状(前4项必须有2项及2项以上；3个月来每周症状发作不少于3次者)行无痛胃镜检查的门诊患者[4]。排除标准：①不能耐受无痛胃镜检查；②严重的心、肺、肝、肾或代谢疾病；③电解质紊乱；④曾行食管切除术、胃大部切除术、胰腺手术、逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangio pancreatography，ERCP)；⑤消化道肿瘤；⑥ 1个月内服用影响胃肠动力药(如：多潘立酮片、莫沙必利等)；⑦妊娠或哺乳期妇女；⑧合并糖尿病、高血压等疾病。退出标准：①内镜检查发现有影响胃胆汁状态判断及测定疾病，包括胃溃疡伴或不伴出血、上消化道肿瘤、慢性胃炎伴出血、急性胃黏膜病变等；②胃溃疡已愈合但是瘢痕形成影响胃窦形态及功能，幽门开闭功能异常；③十二指肠溃疡伴或不伴出血；④十二指肠球部狭窄镜身不能通过。
1.2 研究方法 1.2.1 操作流程 1.2.1.1 研究对象的筛选患者是否有呕吐胆汁、口苦、胃灼热、胸痛、嗳气、上腹饱胀感、腹胀、上腹痛等，前4项必须有2项及2项以上，近3个月以上症状每周发作不少于3次。以上症状程度的判断：0分为无症状，1分为患者需提醒后方能回忆起症状，2分为症状较明显但不影响日常生活，3分为症状明显且影响日常生活。根据严重程度进行评分，同时询问吸烟、饮酒情况。根据胃镜检查前禁食时间长短分为上午组(禁食12~17 h)324例和下午组(禁食18~24 h)315例。
1.2.1.2 检查前准备① 患者在行胃镜检查前由麻醉医师进行风险评估。②术前至少禁食12 h，且于检查前1 d禁烟、酒。③麻醉由有资质的麻醉主治医师完成，内镜操作均由有资质的2位内镜操作医师完成(胃镜操作经验5年以上)。④检查前患者采取站立或坐位，在行胃镜检查时采用左侧卧位，避免体位改变引起胆汁反流从而影响结果。按照胃镜常规操作流程完成，检查前不服用去泡剂(对胃内进行常规观察后再使用去泡剂冲洗胃腔)。
1.2.1.3 抽取胃液胃镜插入胃内后，若观察发现胆汁反流则立即使用无菌吸引管，经内镜活检孔道抽取胃内黏液湖内液体，同时抽尽胃体、胃底及胃窦液体并记录胆汁反流程度及抽取的液体量，随后将抽取液体置于-40 ℃冰箱，于当日送检，进行胆汁酸和胆红素浓度测定。
1.2.1.4 病理及胃炎分级所有患者于胃窦近幽门2 cm小弯侧取活检2块送病理活检，并由病理主治医师完成病理读片；根据OLGA系统(即胃黏膜炎性反应和萎缩程度及范围的分期分级标准Operative Link on Gastritis Assessment, OLGA)[5]及《中国慢性胃炎共识意见》[6]进行病理分级。
1.2.2 幽门螺杆菌检查有胆汁反流患者检查后均行13C检测幽门螺旋杆菌，超基准值(delta over baseline, DOB)≥2.4记录为阳性，反之为阴性；无胆汁反流患者根据病情行幽门螺旋杆菌检查。
1.3 胃镜下胆汁反流程度的判断根据胆汁反流严重程度分为4级[2]。0级：胃镜下见黏液湖清亮、透明；Ⅰ级：黏液湖清亮，淡黄色；Ⅱ级：黏液湖黄色清亮；Ⅲ级：黏液湖呈淡黄色或深绿色。
1.4 胆汁反流指数(bile reflux index，BRI)的计算BRI=(7×E)+(3×IM)+(4×CI)-(6×Hp)。其中E：水肿，IM：肠化，CI：慢性炎症，Hp：幽门螺杆菌感染。各项指标存在计1分，无则计0分。总积分≥14分则判断为病理性胆汁反流，可诊断为胆汁反流性胃炎；若＜14分则判断为生理性胆汁反流[7]。
1.5 统计学处理采用SPSS 22.0统计软件，计量资料数据以x±s表示，行单因素方差分析，计数资料行χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果 2.1 2组患者临床资料比较2组患者性别构成、年龄、体质量指数(body mass inbex, BMI)，以及临床症状(上腹痛、腹胀、呕吐胆汁、口苦、上腹饱胀、胸痛、嗳气、胃灼热、吸烟)等差异均无统计学意义(P>0.05，表 1)。
| 组别 | n | 年龄(岁) | BMI(kg/m2) | 女性 | 男性 | 临床症状 | ||||||||
| 上腹痛 | 腹胀 | 呕吐胆汁 | 口苦 | 上腹饱胀 | 胸痛 | 嗳气 | 胃灼热 | 吸烟 | ||||||
| 上午组 | 324 | 43.9±9.8 | 23.14±3.13 | 205 | 119 | 234 | 232 | 16 | 92 | 90 | 40 | 120 | 53 | 61 |
| 下午组 | 315 | 44.7±9.7 | 23.19±3.10 | 185 | 130 | 252 | 225 | 26 | 105 | 76 | 52 | 102 | 43 | 66 |
| t值/χ2值 | -1.01 | -0.23 | 1.39 | 5.31 | 0.00 | 2.86 | 1.83 | 1.11 | 2.25 | 1.53 | 0.92 | 0.45 | ||
| P值 | 0.31 | 0.82 | 0.24 | 0.20 | 0.99 | 0.91 | 0.18 | 0.29 | 0.13 | 0.22 | 0.34 | 0.50 | ||
2.2 2组患者胆汁反流的发生情况 2.2.1 2组患者发生胆汁反流比较
上午组324例中55例(16.98%)患者发生胆汁反流，下午组315例中75例(23.81%)患者发生胆汁反流，2组差异有统计学意义(χ2=4.60，P=0.032)。
2.2.2 不同性别发生胆汁反流比较男性发生胆汁反流现象43例，无胆汁反流206例；女性发生胆汁反流现象87例，无胆汁反流303例。不同性别发生胆汁反流人数差异无统计学意义(χ2=2.38，P=0.12)。
2.2.3 反流组及非反流组患者临床症状比较2组在BMI、上腹痛、腹胀、呕吐胆汁、口苦、上腹饱胀感、胸痛、嗳气、胃灼热、吸烟比较差异无统计学意义(P>0.05)。
2.3 各年龄段患者发生胆汁反流情况各年龄阶段均有胆汁反流发生，差异无统计学意义(χ2=4.20，P=0.24，表 2)。
| 年龄段(岁) | 有胆汁反流 (包括生理性) |
无胆汁反流 | 合计 |
| 18~30 | 22 | 64 | 86 |
| 31~40 | 25 | 74 | 99 |
| 41~50 | 48 | 208 | 256 |
| 51~63 | 35 | 163 | 198 |
| 合计 | 130 | 509 | 639 |
2.4 2组发生胆汁反流患者的胃镜下严重程度及性质观察 2.4.1 2组患者胃镜下胆汁反流的程度分级
胃镜下胆汁反流Ⅰ级的患者上午组27例，下午组50例，差异有统计学意义(P＜0.05，表 3)；发生Ⅲ级反流人数2组相同，发生Ⅱ级胆汁反流人数下午组有所减少，差异有统计学意义(χ2=8.64，P=0.03)。
| 组别 | 0级 | Ⅰ级 | Ⅱ级 | Ⅲ级 | 合计 |
| 上午组 | 269 | 27 | 20 | 8 | 324 |
| 下午组 | 240 | 50a | 17a | 8 | 315 |
| 合计 | 509 | 77 | 37 | 16 | 639 |
| a: P < 0.05，与上午组比较 | |||||
2.4.2 根据BRI评价病理性或生理性胆汁反流 2.4.2.1 根据BRI值判断2组患者病理性胆汁反流人数
上午组35例BRI≥14，下午组29例BRI≥14，共计64例；上午组20例BRI＜14，下午组46例BRI＜14，共计66例。上午组中确定为病理性胆汁反流人数比下午组多，差异有统计学意义(χ2=7.915，P=0.005)。
2.4.2.2 2组患者胆汁反流的内镜分级与根据BRI值分组人数及相互关系根据BRI值判断上午组发生胆汁反流患者中Ⅰ级有20例为生理性反流，7例为病理性反流，Ⅱ级(20例)和Ⅲ级(8例)则全部为病理性反流；下午Ⅰ级有45例为生理性反流，5例为病理性反流，Ⅱ级中有1例为生理性反流，16例为病理性反流，Ⅲ级则全部(8例)为病理性反流。2组中发生生理性胆汁反流现象的人数，下午组显著高于上午组(χ2=8.823，P=0.003)；病理性胆汁反流的人数上午组比下午组多，差异有统计学意义(χ2=7.915，P=0.005，表 4)。
| 组别 | Ⅰ级胆汁反流 | Ⅱ级胆汁反流 | Ⅲ级胆汁反流 | 合计 | |||||
| BRI＜14 | BRI≥14 | BRI＜14 | BRI≥14 | BRI＜14 | BRI≥14 | ||||
| 上午组 | 20 | 7 | 0 | 20 | 0 | 8 | 55 | ||
| 下午组 | 45 | 5 | 1 | 16 | 0 | 8 | 75 | ||
| 合计 | 65 | 12 | 1 | 36 | 0 | 16 | 130 | ||
2.5 发生胆汁反流患者胃液内胆汁酸及胆红素浓度
上午组发生胆汁反流患者胃液总胆红素浓度为(3.73±1.12)mmol/L，下午组为(3.63±1.66)mol/L，2组差异无统计学意义(t=0.692，P=0.49)；上午组胆汁酸浓度为(280.75±93.63)mmol/L，下午组为(253.62±76.51)mol/L，2组差异有统计学意义(t=0.180，P=0.00)。提示上午组的患者胆汁反流是病理性反流的机会更多。
2.6 不同禁食时间出现生理和病理性胆汁反流人数自禁食后12 h起，出现胆汁反流按照时间分组，并结合BRI值鉴别生理性和病理性胆汁反流，结果显示，患者禁食时间过长(下午组)被误诊为病理性胆汁反流可能性更大，同时发现禁食12~14 h进行胃镜检查诊断病理性反流特异度更高(表 5)。提示，禁食12~14 h胃镜检查时，若发现胆汁反流则绝大多数为病理性胆汁反流，可以诊断为胆汁反流性胃炎；禁食超过15 h胃镜检查时若内镜下发现有胆汁反流，有可能为生理性反流，应慎重诊断胆汁反流性胃炎。
3 讨论
既往研究表明胆汁中的胆汁酸可直接损害胃黏膜，导致胆汁反流性胃炎[8]。胆汁反流在残胃癌的发生中具有重要的作用。研究表明，毕罗Ⅰ式和毕罗Ⅱ式患者发生率高，且癌变常发生于吻合口附近[9]，动物实验也证实胆汁酸反流致癌作用[10]。十二指肠液体反流到胃及食管会引起胃灼热、胸痛、夜间咳嗽、恶心等上消化道症状，亦会引起包括食管炎、十二指肠及胃溃疡及相应的Barrett食管、胃黏膜肠化生等病理改变[11-12]。
目前胆汁反流性胃炎诊断标准尚未形成统一共识。胃内胆汁反流的诊断主要有：①Bilitec 2000胆汁反流监测，但此方法容易受胃内pH值及胃内食物颜色的影响，且不能反映胃内病理改变；②放射性核素肝胆显像法，因胆汁反流为间断性发生，此法不能完全反映真实反流情况；③胃镜检查能反映胃内胆汁反流情况及严重程度，可以获得病理学证据，但胃镜检查也有随机性，不能确切反映胃内真实胆汁反流情况，而普通胃镜检查患者会出现恶心、干呕等促进胆汁反流入胃内更易引起误判[2]。以上方法的特异度及敏感性有限，且会引起患者不适[13-14]。无痛胃镜检查患者术中无不适，可以避免患者恶心、干呕等影响，且能直观地观察胃内胆汁反流、胃黏膜炎症程度等，同时可抽取胃液对胆汁酸、胆红素等进行检测。因此，无痛胃镜检查已成为诊断胆汁反流的重要手段之一。但是胃镜检查若发现黏膜有充血、肿胀、糜烂等表现，同时发现胃黏液湖或胃窦有胆汁常常会诊断为胆汁反流性胃炎；而CHEN等[15]研究发现上述情况下胃黏膜炎症表现患者中仅有54%的存在胆汁反流，此类患者胃内胆汁反流是否为病理性反流难以鉴别。因此，正确诊断病理性胆汁反流并给予针对性治疗具有重要的临床意义。
本研究结果显示，上、下午组患者性别构成、年龄、BMI，以及临床症状(上腹痛、腹胀、呕吐胆汁、口苦、上腹饱胀、胸痛、嗳气、胃灼热、吸烟)等差异无统计学意义(P>0.05)；胆汁反流与非反流组的上消化道症状差异无统计学意义(P>0.05)，故可认为胆汁反流无特异性上消化道症状且与性别无关。胃镜下根据胃内胆汁反流程度分为0~Ⅲ级，0级为无反流，而Ⅰ级胆汁反流一般不会引起胃黏膜病理性改变及上消化道不适症状，多为生理性反流；Ⅱ、Ⅲ级则会引起胃内病理改变并出现上消化道相关症状，多是病理性反流。本研究发现发生Ⅰ级反流人数上、下午组差异有统计学意义(P < 0.05)，下午组比上午组明显增多，这可能是随着禁食时间的延长胃内更易出现生理性反流，此时患者在不考虑胆汁反流分级及黏膜炎症的情况下会被误诊为胆汁反流性胃炎。
BRI值判断胆汁反流患者是否为病理性反流是根据包括Hp、胃黏膜炎症程度及是否伴有肠化等指标进行计算而得。我们认为在内镜下发现有胆汁反流时，应结合BRI值以确定是否为病理性反流，从而作出胆汁反流性胃炎的诊断。本研究发现，若按照胃镜检查时发现胃内有黄色胆汁反流即诊断为胆汁反流性胃炎，则上午组有55例，下午组有75例，2组差异具有统计学意义(P>0.05)；然而以胃黏膜病理改变及幽门螺杆菌考虑在内的BRI≥14分作为判断病理性反流的标准并诊断为胆汁反流性胃炎，则上午组有35例，下午组有29例，2组间差异无统计学意义(P>0.05)；说明禁食时间越长胆汁反流性胃炎越多，而胆汁反流性胃炎作为一个胃内炎症状态，不应随着时间的改变而改变，部分患者可能被误诊为胆汁反流性胃炎。本研究中参照BRI值判断上午组发生反流人数中Ⅰ级有20例为生理性反流，7例为病理性反流，Ⅱ级和Ⅲ级全部为病理性反流；下午Ⅰ级有45例为生理性反流，5例为病理性反流，Ⅱ级中有1例为生理性反流，16例为病理性反流，Ⅲ级均为病理性反流；这说明随着禁食时间的延长发生生理性反流(Ⅰ级反流)人数明显增多，这可能是患者禁食时间越长，胃肠的饥饿性不规律收缩增加，从而导致在下午进行胃镜检查的患者胃镜下发现胆汁反流的机会增加。
胆汁反流导致胃内病理改变的主要原因是胆红素及胆汁酸对胃黏膜的损害。本研究发现，上、下午组胆红素差异无统计学意义(P>0.05)，但上午组浓度略高于下午组；上午组患者胃内胆汁酸浓度明显高于下午组，差异有统计学意义(P < 0.05)；可见上午组胆汁酸浓度及胆红素浓度均高于下午组，可能是下午组患者生理性反流较多所致。提示在禁食12~14 h时进行胃镜检查，若发现胃有胆汁反流，为病理性反流的可能性比较大；而无论禁食时间长短若为Ⅱ~Ⅲ级反流则确定为病理性反流，可以诊断为胆汁反流性胃炎。
本研究发现若忽略禁食时间及胃黏膜病理状态，而在胃镜检查时发现胃内出现胆汁反流就直接诊断为胆汁反流性胃炎，会出现较多的误诊。特别是在胃内炎症较重且合并有生理性胆汁反流时在胃镜下容易误诊为胆汁反流性胃炎。
综上所述，我们认为胃镜检查诊断胆汁反流性胃炎存在一定的局限性。当胃镜下发现Ⅰ级胆汁反流时，尤其是在下午进行胃镜检查的患者更应该多考虑为生理性胆汁反流，应慎重诊断胆汁反流性胃炎，应该结合BRI值，若≥14分方可诊断为胆汁反流性胃炎。为避免生理性胆汁反流对胆汁反流性胃炎的诊断的干扰，内镜检查在禁食12~14 h内完成最为合适。本研究为单中心研究，可能存在数据偏倚，仍需进一步行多中心、随机、自身对照研究以进一步证实。
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