动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage,aSAH)是指颅内动脉瘤破裂,血液流入蛛网膜下腔。癫痫发作是aSAH最常见的并发症之一。癫痫发作不仅会增加动脉瘤再次破裂风险[1],而且会增加猝死的风险[2-3]。虽然预防性抗癫痫药(antiepileptic drugs,AEDs)已在aSAH患者中常规应用,但各类AEDs的副作用[4-5]及患者个体差异使药物使用时间、停药方式仍未达成共识。头皮脑电图是诊断癫痫简单、方便、无创、价廉的重要检查手段[6],能否通过其不同的波型指导抗癫痫药的使用及减停?能否通过其不同的波型预测aSAH所致的癫痫或癫痫发作?本研究拟通过回顾性分析我科近3年来312例aSAH患者的头皮脑电图波型,探讨头皮脑电图不同波型对aSAH所致癫痫与癫痫发作的预测价值,并指导aSAH患者抗癫痫药的使用及减停。
1 对象与方法 1.1 临床资料回顾性分析我院神经外科2014年1月至2017年1月行脑电图检查的aSAH患者。纳入标准:①根据国际抗癫痫联盟共识,符合癫痫诊断;②CT血管造影或数字减影血管造影(DSA)明确蛛网膜下腔出血为动脉瘤破裂所致;③患者癫痫或癫痫发作是在动脉瘤破裂出血后。排除标准:①外伤性蛛网膜下腔出血或蛛网膜下腔出血为复发动脉瘤再次破裂者;②患者癫痫或癫痫发作与动脉瘤破裂出血无关者;③脑电图干扰较大,影响分析者。本研究得到重庆医科大学附属第一医院伦理委员会批准(2017年),所有患者签署知情同意书。
共筛选出312例患者。其中男性115例,女性197例。年龄16~78岁。继发癫痫共44例。早期癫痫24例,晚期癫痫20例。其中全面发作23例,局灶发作21例。
1.2 分组根据aSAH患者是否继发癫痫分为:发作组和非发作组。根据癫痫发生的时间分为早期癫痫组和晚期癫痫组。早期癫痫:①行手术治疗者,癫痫发生在术前或术后1周内;②未行手术者,癫痫发生在出血24 h内。晚期癫痫:①行手术治疗者,癫痫发生在术后1周以后;②未行手术者,癫痫发生在出血24 h后[4, 7]。
1.3 头皮脑电图(electro-encephalogram,EEG)记录和分析EEG监测采用美国NicoletOne系统,电极安置采用估计国际标准10-20系统:Fp1/Fp2、F3/F4、C3/C4、P3/P4、O1/O2、F7/F8、T3/T4、T5/T6(根据需要加用Sp1/Sp2)。采用平均参考电极记录,分析中根据需要切换其他导联方式。脑电图分析参数设置:0.5~70 Hz,走纸速度30 mm/s,灵敏度7.5 μV/mm(根据波幅高低予以调整)。
aSAH患者的头皮脑电图波形分为以下5种类型[8]:Ⅰ型:正常脑电图;Ⅱ型:慢波类型,包括以下几种情况之一:①单纯性慢波为主,②偶混有不典型尖波,③尖波部位不明显突出于背景/不固定于一个部位;Ⅲ型:爆发性慢波类型,慢波波幅要求至少高于背景1倍以上,包括以下几种情况之一:①同步化爆发性θ/δ节律,②θ/δ与α混合节律,可含有尖样波;Ⅳ型:典型棘尖波类型(在慢波背景中,同一部位/区域反复出现单个或成串棘尖波/棘尖慢波);Ⅴ型:电发作类型,脑电图上有频率和空间演变(募集现象)的节律性发作样放电持续10s以上,而在行为和意识上缺乏主观或客观的改变的现象。
对脑电图波形分析及类型判定由两名长期从事神经电生理的专业人员共同完成,若存在争议,则共同讨论决定。
1.4 统计学分析采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析,计量资料以 x±s表示,计数资料以次数及百分率表示。对脑电图波形在发作组和非发作组及早晚期癫痫的差异行列联表χ2检验。对aSAH患者的性别差异行χ2检验,年龄差异行t检验。检验水准:α=0.05。
2 结果 2.1 一般情况312例aSAH患者发作组与非发作组性别及年龄的差异见表 1,发作组共有44例癫痫发作患者,其癫痫发生率为14.1%。其中早期癫痫24例,发生率为7.7%;晚期癫痫20例,发生率为6.4%。由表 1可知,发作组与非发作组、早期癫痫组与晚期癫痫组患者性别、年龄的差异无统计学意义,具有可比性(P>0.05)。
组别 | 性别 | P值 | 年龄/岁 | P值 | |
男 | 女 | ||||
发作组 | 20 | 24 | 0.115 | 32~78(50.7±22.8) | 0.178 |
非发作组 | 93 | 175 | 29~76(54.1±23.6) | ||
早期癫痫组 | 10 | 14 | 0.824 | 32~74(48.7±20.8) | 0.135 |
晚期癫痫组 | 9 | 11 | 36~78(54.2±22.1) |
2.2 各组中脑电图波型与继发癫痫的关系 2.2.1 脑电图波型在发作组和非发作组之间的差异
aSAH患者的各型脑电图波形见图 1。对脑电图类型在发作组和非发作组之间的差异行列联表χ2检验,结果显示,两组患者脑电图类型构成比差异存在统计学意义(P < 0.01)。在发作组中,脑电图类型以Ⅲ型和Ⅳ型为主(84.1%),非发作组以Ⅱ型为主。发作组中Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型的比例(95.5%)显著高于非发作组(19.0%)。结果见表 2。故将Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型视为aSAH患者继发癫痫的高危波型,将Ⅰ型和Ⅱ型视为低危波型。
组别 | n | Ⅰ型 (n=4) |
Ⅱ型 (n=215) |
Ⅲ型 (n=49) |
Ⅳ型 (n=39) |
Ⅴ型 (n=5) |
发作组 | 44 | - | 2(4.5)a | 19(43.2)a | 18(40.9)a | 5(11.4) |
非发作组 | 268 | 4(1.5) | 213(79.5) | 30(11.2) | 21(7.8) | - |
a: P < 0.01,与非发作组比较 |
2.2.2 脑电图波型与早晚期癫痫的关系
脑电图类型在早期癫痫组和晚期癫痫组之间的差异行列联表χ2检验,结果显示,早期癫痫组与晚期癫痫组患者脑电图类型构成比差异存在统计学意义(χ2=24.77,P < 0.01,表 3),早期癫痫组以Ⅲ型最多,晚期癫痫组以Ⅳ型最多。
组别 | n | Ⅱ型(n=2) | Ⅲ型(n=19) | Ⅳ型(n=18) | Ⅴ型(n=5) |
早期癫痫组 | 24 | 2(8.3) | 17(70.8)a | 2(8.3)a | 3(12.5)a |
晚期癫痫组 | 20 | - | 2(10.0) | 16(80.0) | 2(10.0) |
a: P < 0.01,与晚期癫痫组比较 |
2.3 随访情况
对aSAH病例进行随访,有5例患者在正规抗癫痫治疗后无癫痫发作,复查脑电图时患者的脑电图波形仍表现为Ⅲ型或Ⅳ型,由于患者擅自停药,再次出现癫痫发作。
2.4 典型病例患者女性,行左侧大脑中动脉动脉瘤夹闭术,术前脑电图示左侧各导联慢波爆发(Ⅲ型)。术后第4天出现癫痫发作,遂予以开浦兰0.5 g治疗(每天2次),患者癫痫发作症状得到较好控制。3个月复查脑电图显示左侧相关导联局灶性慢波,混有少量棘波,较前有改善。1年后患者因无癫痫发作擅自停药,10多天后出现癫痫发作,复查脑电图显示左额相关导联局灶性慢波,并反复出现棘慢波(Ⅳ型)。在医师指导下予以奥卡西平0.3 g+开浦兰0.5 g抗癫痫药治疗(每天2次),未再发作(图 2)。
3 讨论
癫痫或癫痫发作是aSAH最常见的并发症之一,发病率较高,文献[1, 4, 9]报道其癫痫发生率在6%~26%。本研究回顾性分析了我科近3年312例aSAH患者的临床资料,有44例诊断为癫痫,其癫痫发生率为14.1%,与文献报道相近。其中早期癫痫24例(7.7%)、晚期癫痫20例(6.4%)。CHOI等[4]对547例aSAH后癫痫及癫痫发作的发病率和危险因素进行了相关探讨,结果发现早期癫痫发生率为10.4%,晚期癫痫发生率为5.1%,也与本研究发现相近。蛛网膜下腔出血后早期引起癫痫发作的机制可能为:①蛛网膜下腔内的出血、脑组织水肿和运动皮层或脑岛的损伤;②血管痉挛引起局部缺血;③血液产生大量谷氨酸和氧自由基等刺激导致大脑高度同步化异常放电,引起癫痫发作[10]。而蛛网膜下腔出血后期则可能因为逐渐发生的神经细胞变性和异常星形胶质细胞增生,打破正常神经元兴奋性和抑制性网络的平衡,过度兴奋或抑制减弱也会导致大脑神经元的高度同步化放电,从而引起癫痫发作。
进一步比较312例aSAH发作组与非发作组患者的脑电图类型,其两组患者在年龄、性别差异无统计学意义,具有可比性(P < 0.01)。发作组脑电图类型以Ⅲ型和Ⅳ型为主(84.1%),非发作组以Ⅱ型为主(79.5%)。发作组中Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型的比例(95.5%)显著高于非发作组(19.0%)。早期癫痫组和晚期癫痫组患者在年龄、性别差异无统计学意义,也具有可比性,两组患者的脑电图类型构成比差异也存在统计学意义(P < 0.01),早期癫痫组以Ⅲ型最多(70.8%),晚期癫痫组以Ⅳ型最多(80.0%)。
本研究中早晚期癫痫患者可有多种脑电图形式,其中早期癫痫患者脑电图以Ⅲ型最多。文献[11-12]报道当大脑皮层受到急性病理损害时,可导致神经元缺血、缺氧、钠泵衰竭、电解质及酸碱平衡紊乱,使神经元细胞膜稳定性发生改变,出现过度去极化,从而使皮层神经元产生异常电活动。而这些电活动不仅可以向邻近组织传播,也可以通过刺激丘脑非特异性核团引起神经元爆发性点燃,产生短暂的兴奋性突触后电位。兴奋性突触后电位可以通过神经元局部轴突侧枝激活邻近或远隔的神经元群,募集大量神经元同步兴奋,引起整个神经元网络的同步爆发。这种通过皮质-丘脑环路反复振荡可能是爆发性慢活动产生的神经电生理基础。这与本研究在aSAH后早期癫痫组观察到Ⅲ型为主的结果一致。
晚期癫痫患者的脑电图以Ⅳ型最多。BECKER[13]在小鼠创伤模型的研究中表明,颅脑创伤(包括蛛网膜下腔出血)可以导致局灶性或弥漫性脑损伤,这些受损的结构可产生异常电活动。BECKER[13]从分子结构和细胞水平上观察到这些异常电活动可在相关皮质、边缘系统和丘脑中传播,会产生持续数周甚至更长时间的癫痫样电活动,这些癫痫样放电不会导致行为性癫痫活动。然而随着损伤的演变逐渐形成星形胶质细胞、脑软化灶等,它们反复刺激皮层细胞产生异常电活动,使兴奋性和抑制性神经网络失衡,导致癫痫发作的敏感性逐渐增加,最终导致行为性癫痫发作并由此引起慢性癫痫症状。另有MCCORMICK等[12]报道,当兴奋性和抑制性神经网络失衡时,可引起神经细胞膜上的Na+、K+和Ca+通道发生改变,引起神经元阵发性去极化漂移(paroxysmal depolarizing shift, PDS),从而产生高频振荡,而神经元的PDS在EEG上表现为棘波。因而在本研究中晚期癫痫患者的脑电图可见反复出现棘尖波(Ⅳ型)。本研究随访的部分病例中,头颅CT或MRI可见脑软化灶或星形胶质细胞增生,这与文献[10]报道相符。
本研究随访的病例中,有5例患者脑电图表现为高危类型(Ⅲ型和Ⅳ型),患者因数月无癫痫发作擅自停药后再次出现癫痫发作。根据DUDEK等[14]关于继发性癫痫发生的时间过程和环路机制的研究,他们将癫痫发生描述为持续性进行性的过程,在第1次自发性发作后不会停止甚至不会减少。同时根据NARAYANAN等[6]关于癫痫患者脑电图第1个棘波出现的潜伏期研究表明有癫痫发作或脑电图呈现广泛性棘波放电的患者,癫痫1年复发率为15%,5年复发率为58%。因此aSAH继发癫痫患者的减停药需要在脑电的指导下进行。
本研究表明,268例非发作组患者中有51例(16.3%)脑电图表现为Ⅲ型和Ⅳ型,这些患者目前未出现癫痫发作,是否与癫痫发作的潜伏期有关尚需进一步随访。STALEY等[15]在小鼠癫痫模型中研究发现,出现棘波至首次自发性癫痫发作的潜伏期为7~10 d。而ANNEGERS等[16]认为人类癫痫发生的潜伏期可能持续数月至数十年。本研究中非发作组部分患者脑电图呈Ⅲ型和Ⅳ型,而无癫痫发作,可能与潜伏期有关。而根据STALEY等[17]关于间期棘波与癫痫发生的研究表明,一旦有规律的发作间期棘波被启动,那么癫痫灶中神经元的同步电活动可以引导轴突生长,而癫痫发生期间的轴突生长的特征在于谷氨酸能神经纤维过度返回其起源网络,加强兴奋性冲动传递的正反馈调节,从而容易引起癫痫发作。所以这类患者目前虽无癫痫发作,但仍应密切随访脑电图。
综上所述,动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的头皮脑电图可有多种表现形式,其中Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型与癫痫发作密切相关,可认为是aSAH患者发生癫痫的高危波型,对癫痫发生或许有一定的预测价值;其中Ⅲ型在早期癫痫中出现率最高,Ⅳ型在晚期癫痫中出现率最高,可能分别与早、晚期癫痫有关。
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