动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarach-noid hemorrhage，aSAH)是常见的脑血管疾病，具有高致死、高致残的特点[1]。脑动脉瘤开颅血肿清除及颈夹闭术是治疗aSAH的主要措施，但术后可能出现的脑血管痉挛(cerebral vasospasm，CVS)，已成为患者主要的致死和致残原因[2]。CVS发生率高达30%~40%[3]，临床防治尚未有成熟的方案可循，既往报道认为动脉瘤术后及时应用罂粟碱有助于降低CVS发生率[4]，但针对罂粟碱不同给药途径仍存在争议，目前多数人支持的有两种方案：脑底池连续泵注和鞘内注射给药，两种方案孰优孰劣尚无定论，而相关的临床研究较少。本研究对147例脑动脉瘤破裂出血患者术后分组，分别应用上述两种不同的给药途径治疗，并对疗效、不良反应及脑血流指标进行了跟踪观察，现报告如下。
1 对象与方法 1.1 研究对象选择2014年3月至2017年10月我院收治的147例aSAH患者，分为对照组(47例)、脑底池组(50例)和腰大池组(50例)。纳入标准：①临床表现突发剧烈头痛，喷射样呕吐，颈项强直等脑膜刺激征，或伴有意识障碍。②入院时所有患者即行影像学检查明确诊断aSAH，102例经颅脑CT血管造影三维血管重建(CT angiography，CTA)检查，35例经磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)检查，10例经数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)检查。③有明确的手术指征，年龄18~65岁，术前已经明确动脉瘤位置、体积、形状、指向及与载瘤动脉的关系；手术风险Hunt-Hess分级Ⅱ~Ⅳ级，术前格拉斯哥昏迷量表(glasgow coma scale，GCS)评分＜12分。④Ⅱ~Ⅲ级患者在72 h内成功完成了急诊开颅手术、血肿清除与脑动脉瘤颈夹闭术，Ⅳ级患者进行了延期手术。排除标准：①蛛网膜下腔出血后病情较轻者(Ⅰ级)，不易发生并发症，或病情较重者(Ⅴ级)，不宜手术。②脑室出血或脑室出血铸型；③有应用罂粟碱的禁忌证，如严重肝功能不全、震颤麻痹(帕金森病)、完全性房室传导阻滞等。④有腰大池置管术的禁忌证，如脊柱畸形、局部感染、严重骨质增生者。本研究已获得院伦理委员会批准(批准文件号20140216)。
1.2 治疗方法 1.2.1 基础治疗3组患者入院后均绝对卧床休息、镇痛、吸氧、通便，严格定时监测血压、中心静脉压，给予适当脱水降颅压，控制血压，抗纤溶药物防止再出血，防止应激性溃疡及防治感染。术后防治脑血管痉挛采取增加血容量、适当升高血压及稀释血液，静脉输入胶体液(白蛋白、血浆、低分子右旋糖酐等)，维持中心静脉压在8~12 cmH2O之间，维持水电解质平衡及营养支持等常规治疗。并给予尼莫地平10 mg，用0.9%氯化钠注射液稀释至100 ml注入静脉泵，1/12 h，24 h持续静脉泵入，14 d后改为口服尼莫地平，服用2周。
1.2.2 手术治疗目前Ⅱ~Ⅲ级患者建议在发病72 h内早期手术，Ⅳ患者建议在发病72 h后延期手术。两组患者均由同一主刀医师、同一治疗组和同一麻醉医师组成功施行开颅显微手术治疗，气管插管全麻，术中控制血压9.3~10.64 kPa，术式包括开颅血肿清除术、动脉瘤颈夹闭术、载瘤动脉塑形术、动脉瘤包裹术、孤立术及切除术等。根据不同的动脉瘤部位选择不同的手术入路，前循环动脉瘤、Willis环动脉瘤(前交通动脉、颈内动脉、基底动脉分叉部)及大脑中动脉动脉瘤采用翼点入路，大脑前动脉远端动脉瘤釆用半球间入路，后循环动脉瘤多采用扩大翼点入路，椎动脉-小脑后下动脉分叉部动脉瘤釆用枕旁入路。术后对手术区域用生理盐水彻底冲洗和止血，用罂粟碱注射液(30 mg/mL，成都倍特药业有限公司生产，国药准字H32021764)120 mg+生理盐水稀释至100 mL反复灌洗脑池及术野。
1.2.3 腰大池置管术均于术后第3天拔除硬膜下引流管后，进行腰椎穿刺，于腰大池置管行脑脊液置换术，随后间断或连续引流(间断或连续选择依据颅内压及流出液颜色)。具体操作如下：术前30 min先给甘露醇和/或速尿降低颅内压。常规腰穿，嘱患者取侧卧位，常规消毒铺巾、利多卡因局部麻醉，取L4~L5椎间隙为穿刺点，以硬脊膜外麻醉包内16号穿刺针行腰椎穿刺，腰穿针垂直于皮肤进入腰大池，当穿刺针尾端有脑脊液流出时向骶尾部置入一鞘内导管(成人用硬膜外麻醉导管)，置入深度5~6 cm，缓慢退出16号穿刺针，让硬膜外麻醉导管从纱布中穿出，沿脊柱方向用胶布固定牢固。
1.2.4 对照组采用腰大池置管+脑脊液置换+引流。腰穿成功后先测初压，随后缓慢放出脑脊液5~10 mL，并送检标本做常规+生化或细菌培养+药敏检查。再向椎管内缓慢注射无菌生理盐水5~10 mL，保留3~5 min后再放出脑脊液5~10 mL，如此间隔3~5 min重复上述操作。每次放液后调整每次注入液量力争使颅内压在30滴/min，若高于此数值，每次注入液量小于每次引流量；若低于此数值，调整每次注入液量等于或略大于每次引流量。一般情况下注入的冲洗液总量小于引流液总量。当置换总量达到20~30 mL时，若流出液暂时变清或变淡，即暂停注射。反之，可继续置换，但一次置换量最多不超过50~60 mL。每隔1~2天置换1次，一般置换5~7次。即注入总量较放出总量少5~10 mL。术中严密监测患者的意识、生命体征、瞳孔变化，一旦病情加重，立即停止放液。脑脊液置换术结束后，外接脑室引流瓶于床头，并使引流瓶高出穿刺点约15 cm，以保持鞘管内约150 mmH2O压力，避免脑脊液过快引流诱发脑疝。
1.2.5 脑底池组在对照组治疗的基础上，采用脑底池连续泵注罂粟碱。术后在被夹闭的动脉瘤旁脑底池放置一根连续硬膜外阻滞麻醉导管作为治疗导管，另外在稍浅部位再放置1根乳胶引流管，缝合硬脑膜，将2条管从切口旁引出并缝扎，并用宽胶布将导管与头皮牢靠固定，治疗导管外连接于自控镇痛泵(江苏镇江康利医疗器械厂生产)。将罂粟碱注射液120 mg+生理盐水稀释至100 mL注入自控镇痛泵，持续控制输出量2 mL/h，临床应用剂量为60~90 mg/d。严密观察鞍上池引流液滴速变化及颅内压变化，根据病情变化追加给药次数，直至引流出脑脊液转清亮为止。一般持续给药至术后8~10 d。在术后第3天拔除脑内乳胶外引流管后，经腰大池穿刺置管行脑脊液置换术，随后间断或连续引流脑脊液，直至罂粟碱输注治疗结束。
1.2.6 腰大池组在对照组治疗的基础上，采用腰大池经鞘内注射罂粟碱。术后在被夹闭的动脉瘤旁脑底池只放置1根乳胶引流管，不再放置连续硬膜外阻滞导管。缝合硬脑膜，将乳胶引流管从切口旁引出并缝扎牢靠固定，持续引流3 d。在术后第3天拔除脑内乳胶外引流管后，经腰大池穿刺置管行脑脊液置换术，随后间断或连续引流脑脊液，直至引流出脑脊液转清亮为止。在此期间，通过腰大池穿刺置放的引流管，每次鞘内注入0.3%罂粟碱溶液(罂粟碱注射液60 mg+生理盐水稀释至20 mL)5 mL，关闭1 h后放开，3次/d，临床使用剂量为60~90 mg/d。并根据临床需要追加给药次数，一般持续给药8~10 d，直至罂粟碱输注治疗结束。
1.3 观察指标 1.3.1 脑血流指标分别于术前及其术后1、7、14 d应用ORY9900经颅多普勒血流分析仪(北京欧瑞瑞鑫科技发展有限公司生产)进行床边检测，均以术侧大脑中动脉检测数值为标准。患者取平卧位，探头频率2 MHz，将探头置于动脉瘤侧颞窗耳前区，探测深度50~70 mm，记录术侧大脑中动脉收缩期血流峰速度(peak systolic velocity，Vs)、舒张期血流峰速度(peak diastolic velocity，Vd)、平均血流速度(mean velocity，Vm)、搏动指数(pulsatility index，PI)及阻力指数(resistance index，RI)。经颅多普勒诊断CVS的标准：术后7 d时除外再次颅内出血，且术侧大脑中动脉Vm＞120.0 cm/s[4]。
1.4 诊断标准 1.4.1 CVS诊断标准[5]① aSAH经治疗好转后又出现新的症状或进行性加重。②出现剧烈头痛、喷射样呕吐、颈抵抗等高颅压症状。③意识障碍由清醒至嗜睡或昏迷，呈进行性加重或波动性变化。④神经功能出现局灶性定位体征，如偏瘫、偏身感觉障碍、失认、失语和癫痫等。⑤DSA、CTA和MRA其中之一检查提示CVS，或经颅多普勒(transcranial doppler，TCD)显示大脑前动脉和大脑中动脉血流速度≥120 cm/s，大脑后动脉血流速度≥90 cm/s。同时排除颅内血肿、再出血、脑积水、颈动脉狭窄、电解质紊乱等，且症状发生在出血后2~21 d内，可诊断为CVS。
1.4.2 脑积水诊断标准[6]① 双侧侧脑室额角尖端距离＞45 mm；②双侧尾状核内缘距离＞25 mm；③第三脑室宽度＞6 mm；④第四脑室宽度20 mm，符合上述4项中的任一标准，同时排除原发性脑萎缩即可诊断为脑积水。
1.4.3 颅内感染诊断标准[7]① 临床表现高热、头痛、呕吐、颈项强直等；②脑脊液白细胞＞0.01× 109/L；③脑脊液糖含量＜2.5 mmol/L，蛋白含量＞0.45 g /L；④脑脊液、脑组织、硬脑膜或颅内引流管头细菌培养阳性。其中满足第4条，可诊断颅内感染，培养阴性则需同时满足前3条。
1.4.4 格拉斯哥预后评分(glasgow outcome scale，GOS)标准[8]恢复良好(5分)：恢复正常生活，尽管有轻度缺陷；轻度残疾(4分)：残疾但可独立生活；能在保护下工作；重度残疾(3分)：清醒、残疾，日常生活需要照料；植物生存(2分)：仅有最小反应(如随着睡眠/清醒周期，眼睛能睁开)；死亡(1分)。
1.5 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。计量资料以x±s表示，两组之间的比较采用独立样本均数t检验，两组间在不同时间点重复测量数据的比较采用重复测量方差分析；计数资料以率表示，两组之间率的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，两组之间疗效的比较采用等级资料的秩和检验。检验水准：α=0.05。
2 结果 2.1 基线资料3组患者的基线资料和手术治疗情况比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表 1。
| 组别 | n | 男/女 | 平均年龄/岁 | 高血压 | 吸烟 | 动脉瘤位置 | 动脉瘤最大径/mm | 形态囊状/梭形 | 个体数目单发/多发 | 术前GCS评分/分 | 发病至手术时间/h | Hunt-Hess分级 | 手术方式 | |||||||||
| 后交通动脉 | 前交通动脉 | 大脑中动脉 | 基底动脉 | Ⅱ级 | Ⅲ级 | Ⅳ级 | 颈夹闭术 | 颈夹闭+载瘤动脉塑形术 | 孤立术 | 包裹术 | ||||||||||||
| 对照组 | 47 | 18/29 | 47.8± 10.2 | 17 | 13 | 16 | 14 | 14 | 3 | 15.7±5.3 | 43/4 | 44/3 | 9.6±1.5 | 54.5±11.6 | 27 | 15 | 5 | 42 | 2 | 2 | 1 | |
| 腰大池组 | 50 | 17/33 | 47.6± 11.1 | 18 | 16 | 18 | 15 | 15 | 2 | 16.1±5.0 | 47/3 | 46/4 | 9.9±2.1 | 55.2±12.2 | 28 | 17 | 5 | 43 | 3 | 1 | 3 | |
| 脑底池组 | 50 | 20/30 | 48.4 ± 9.1 | 22 | 14 | 16 | 18 | 12 | 4 | 15.4±5.6 | 44/6 | 44/6 | 9.4±1.4 | 54.3±11.2 | 26 | 18 | 6 | 40 | 5 | 4 | 1 | |
| 多发动脉瘤：指一个患者同时有2枚或2枚以上的动脉瘤 | ||||||||||||||||||||||
2.2 血流指标
3组患者术前术侧大脑中动脉血流指标(Vs、Vd、Vm、PI、RI)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。3组患者于术前及术后各时间点重复测量数据的比较，脑底池组术侧大脑中动脉血流指标(Vs、Vd、Vm、PI、RI)均明显低于腰大池组及对照组(P＜0.01)；腰大池组和对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05，表 2)。
| 组别 | Vs/cm·s-1 | Vd/cm·s-1 | Vm/cm·s-1 | PI | RI | |
| 对照组(n=47) | 术前 | 82.2±8.7 | 35.8±7.5 | 53.0±7.8 | 0.90±0.23 | 0.60±0.08 |
| 术后1 d | 129.4±13.2 | 52.0±11.6 | 82.7±14.3 | 1.15±0.21 | 0.63±0.10 | |
| 术后7 d | 183.2±21.3 | 62.0±13.2 | 113.9±18.4 | 1.30±0.23 | 0.62±0.11 | |
| 术后14 d | 177.7±17.1 | 60.2±12.2 | 114.7±16.1 | 1.34±0.27 | 0.65±0.12 | |
| 腰大池组(n=50) | 术前 | 82.8±10.7 | 35.4±7.6 | 51.7±8.0 | 0.93±0.22 | 0.58±0.08 |
| 术后1 d | 129.2±11.6 | 50.0±11.1 | 79.8±15.0 | 1.13±0.22 | 0.63±0.11 | |
| 术后7 d | 179.1±18.8 | 60.6±10.7 | 111.8±15.3 | 1.29±0.25 | 0.65±0.15 | |
| 术后14 d | 173.1±21.4 | 59.3±12.2 | 111.7±18.8 | 1.33±0.27 | 0.63±0.12 | |
| 脑底池组(n=50) | 术前 | 84.8±8.9 | 37.0±7.3 | 54.2±8.2 | 0.91±0.20 | 0.59±0.09 |
| 术后1 d | 123.5±16.9a | 43.6±8.0a | 75.2±12.6a | 1.05±0.20a | 0.58±0.08a | |
| 术后7 d | 167.5±16.3a | 51.2±9.7a | 106.8±18.0a | 1.18±0.21a | 0.60±0.12a | |
| 术后14 d | 162.2±16.0a | 48.4±8.4a | 90.0±15.4a | 1.07±0.22a | 0.59±0.11a | |
| a: P＜0.05，与腰大池组比较 | ||||||
2.3 术后并发症
术后14 d随访，脑底池组患者CVS及其脑积水的发生率低于腰大池组及对照组，差异有统计学意义(P＜0.05，P＜0.01)；腰大池组与对照组比较，CVS与脑积水的发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。3组患者切口脑脊液漏及颅内感染的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05，表 3)。
| 组别 | n | CVS | 脑积水 | 切口脑脊液漏 | 颅内感染 |
| 对照组 | 47 | 16(34.0) | 9(19.1) | 0(0.0) | 0(0.0) |
| 腰大池组 | 50 | 15(30.0) | 9(18.0) | 1(2.0) | 0(0.0) |
| 脑底池组 | 50 | 3(6.0)a | 2(4.0)a | 0(0.0) | 1(2.0) |
| a: P＜0.05，与腰大池组比较 | |||||
2.4 临床预后
术后30 d随访，脑底池组患者临床预后显著优于腰大池组及对照组(P＜0.05)；腰大池组与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05，表 4)。
| 组别 | n | 恢复良好 | 轻度残疾 | 重度残疾 | 植物生存 | 死亡 |
| 对照组 | 47 | 14(29.8) | 21(44.7) | 9(19.1) | 2(4.3) | 1(2.1) |
| 腰大池组 | 50 | 16(32.0) | 23(46.0) | 9(18.0) | 1(2.0) | 1(2.0) |
| 脑底池组 | 50 | 25(50.0) | 20(40.0) | 5(10.0) | 0 | 0 |
3 讨论
CVS的确切发病机制尚未明了，其致病因素涉及多个方面，手术中机械拉伸、炎症、钙失调、内皮素、收缩蛋白、脑代谢产物和皮质扩展去极化参与了CVS病理生理学[2]。其中aSAH的红细胞分解产生的多种血管活性物质，包括血红蛋白、氧合血红蛋白、花生酸类等是诱发CVS的重要因子，如氧合血红蛋白可诱导产生自由基，自由基可诱发磷脂酶的活化及脂质过氧化，引起血管平滑肌细胞外Ca2+通过非电压依赖性钙通道内流和细胞肌浆网释放Ca2+，造成细胞内游离钙升高；可干扰细胞膜泵功能，引起细胞内Ca2+泵出障碍，进而导致细胞质内的游离Ca2+超载，平滑肌收缩；可通过诱导ET基因大量表达，刺激ET的产生和释放，导致血管痉挛[9]；可与NO结合，导致内皮细胞内NO减少，NO介导的血管舒张作用减弱，从而促使CVS[10]。其严重程度取决于脑缺血累及的范围，如不及时纠正可造成不可逆性的全脑缺血性损伤，严重者致残、昏迷甚至死亡[11]。患者一旦并发CVS，其临床预后难以逆转[12]，因此，目前对其治疗关键是早期预防CVS的发生。
罂粟碱属阿片类生物碱，能通过抑制平滑肌细胞环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的磷酸二酯酶活性，增加环磷酸腺苷、环磷酸鸟苷含量；还能抑制腺苷的摄取，阻滞血管平滑肌细胞膜的Ca2+内流，从而非选择性地扩张脑血管、冠脉血管和外周血管[13]。但罂粟碱的作用效果与给药途径有关。如何在破裂动脉瘤区域脑池中维持一定的有效药物浓度和作用时间，是我们探索的目标。既往临床曾应用的给药途径有：①静脉内给药，优点是简单易操作，缺点罂粟碱静脉给药的疗效较差，临床效果不明显或不稳定，且必须用超大剂量罂粟碱才能使痉挛动脉充分松弛，易引起罂粟碱的不良反应，严重者会引起脑水肿升高颅内压，导致不可逆转的脑损伤。因此，静脉内给药已不被采用。②超选择性动脉内灌注：在介入术中一旦发现CVS迹象，早期及时行罂粟碱多次动脉内灌注，优点是CVS早期对动脉内灌注罂粟碱敏感，CVS会迅速逆转，可能效果更佳[14]。如果失去这一良机，而当脑血管平滑肌细胞空泡形成、肌坏死、内皮下增生及血管壁变得僵硬后再给药，CVS对罂粟碱的敏感性会大幅度降低甚至无反应，罂粟碱可能会丧失治疗作用。缺点是要求有特殊的介入术器械设备，需要全脑血管造影，操作复杂，技术要求较高，不适宜在基层医院推广；其次，罂粟碱半衰期较短，维持作用时间短，需要反复给药，加上血管内给药剂量不易控制，一旦注射过量或速度过快容易引起全身性低血压、心律失常、心肌抑制、心律失常、脑灌注压下降、脑血流减少等严重不良反应，并发症较多[15]。因此，探索新的给药途径势在必行。
TCD是评价aSAH后血管痉挛的首选无创诊断方法，可监测脑内血流动力学状态，可预防迟发性脑缺血[16]。脑血流量与脑血流速度和脑血管直径呈正比，脑血流量一定时血流速度与管腔呈反比，这样我们可以通过血流速度的变化评估管腔狭窄的程度，血管痉挛程度越重，TCD检测的血流速度就越高[17]。本研究结果显示：3组患者于术后各时间点重复测量数据的比较，脑底池组术侧大脑中动脉血流指标(Vs、Vd、Vm、PI、RI)均明显低于腰大池组及对照组，说明脑底池组脑血管痉挛程度轻于腰大池组及对照组。术后14 d随访，脑底池组患者CVS及脑积水的发生率均低于腰大池组及对照组；术后30 d随访，临床预后优于腰大池组及对照组。而腰大池组和对照组之间上述疗效指标无显著差异。本研究中脑底池组应用了脑底池连续泵注罂粟碱，术后在被夹闭的动脉瘤旁脑底池放置1根连续硬膜外阻滞麻醉导管作为治疗导管，治疗导管外连接于自控镇痛泵连续泵注，其优点显而易见，首先是属于血管外局部给药，保证了靶血管周围始终保持一定有效浓度的罂粟碱[18]，避免药物全身弥散造成不良反应，这才是解决CVS的关键。文献[19]报道：当罂粟碱的血药浓度达到10-4 mmol/L时就可拮抗因aSAH引起的人类CVS，并产生最大的扩张作用。本研究脑底池组中的患者通过简单计算，罂粟碱在脑池的浓度已远大于10-4 mmol/L，因此，此给药剂量抗CVS疗效安全、可靠。其次，治疗导管直通脑底池，药物经过的途径短，便于药物直达靶血管，同时更利于脑脊液引流及置换。本研究脑底池组属于血管外局部给药，剂量为60~90 mg/d，本研究尚未观察到明显的不良反应，此剂量相比罂粟碱静脉给药剂量(90 mg/d)来判定应该是可行的。因此，作为术后防治CVS的新举措，脑底池连续泵注有潜在的临床应用价值。而腰大池组应用腰椎穿刺鞘内给药，相比脑池内灌注给药简捷方便，从解剖结构方面分析经鞘内给药是可以达到颅内蛛网膜下腔，但对于aSAH术后的患者，蛛网膜下腔含有较多的血凝块碎屑甚至含脓性物，脑脊液蛋白含量也很高，阻碍了药物到达痉挛血管，再加上腰穿置管较细，容易导致引流管堵塞，或药物注入鞘内不畅，而且每次释放脑脊液量有限，均难以保持蛛网膜下腔持续性的药物浓度。其次，患者也难以接受频繁穿刺所带来的痛苦。
综上所述，aSAH术后易并发CVS，脑底池连续泵注罂粟碱可有效防治aSAH术后发生CVS，疗效优于腰椎穿刺鞘内给药，且不良反应少，在一定程度上降低了CVS的致残率及致死率，值得临床推广应用。
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