创伤性颅脑损伤(traumatic brain injury, TBI)是发达国家40岁以下人群中死亡的主要因素。TBI发生后的继发性脑损伤是影响预后的重要因素，如何尽早发现和持续监测继发性脑损伤并及时采取治疗措施是临床重大的挑战^[1]。脑能量代谢障碍是TBI发生后重要的病理生理改变之一，并且是导致继发性脑损伤的重要原因^[2]。近年来，关于TBI患者中脑能量代谢发生的改变，以及对TBI患者进行脑能量代谢监测在诊断和治疗中的作用越来越受到重视。因此，本文对TBI患者脑能量代谢的改变及监测的研究进行总结和展望。

1 TBI后脑能量代谢的病理生理改变

脑作为一个能量高消耗器官，葡萄糖是脑能量代谢的主要能源物质。除葡萄糖外，大脑还能有效利用许多不同的物质作为能量来源，如乳酸、丙酮酸、谷氨酸、谷氨酰胺^[3-4]。神经元和星形胶质细胞在能量代谢方面存在着密切的合作关系。星形胶质细胞是脑摄取血液葡萄糖的最初部位。星形胶质细胞通过有氧糖酵解，利用葡萄糖生成乳酸并释放到细胞外。经神经元细胞的单羧酸转运体(monocarboxylate transporters, MCT)转运至神经元细胞内，为神经元的有氧氧化提供大量的底物。此即星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭^[5-6]。葡萄糖的摄取和利用障碍、星形胶质细胞和神经元细胞协作失调和线粒体功能障碍等因素均可导致脑能量代谢障碍。

TBI后脑能量代谢的病理生理改变尚未完全阐明。目前研究发现，TBI后脑能量代谢会发生以下几个方面的改变。①脑葡萄糖的摄取减少：TBI发生后，可出现脑血流量下降和葡萄糖转运体表达水平的下降，均可导致脑葡萄糖的摄取减少。②脑组织缺氧：全身乏氧或脑灌注不足可造成全脑或局部脑组织缺氧，有氧代谢受到抑制，通过无氧代谢生成大量的乳酸。③磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway, PPP)代谢途径增强：TBI后患者处于应激状态，神经元摄取的葡萄糖并不能优先进入糖酵解途径，而是优先进入了PPP。通过PPP代谢，神经元可以获得还原当量的NADPH，提高谷胱甘肽的储备，从而有利于神经元的抗氧化损伤能力。④葡萄糖高糖酵解：TBI发生后，神经元兴奋性神经递质谷氨酸被大量释放，胞外的谷氨酸浓度增加，星形胶质细胞通过Na⁺依赖的谷氨酸转运体将谷氨酸、Na⁺(以细胞内外Na⁺浓度差为动力)转运入细胞内。星形胶质细胞内Na⁺浓度的升高激活Na⁺/K⁺ ATPase，星形胶质细胞吸收葡萄糖增加，经糖酵解生成大量乳酸并释放到细胞外，神经元细胞膜上的MCT转运乳酸进入神经元内，乳酸在神经元内转化为丙酮酸进入三羧酸循环。⑤线粒体功能障碍：神经元兴奋性神经递质谷氨酸大量释放，神经元细胞突触后膜离子通道发生改变，K⁺外流，Ca²⁺内流，线粒体内Ca²⁺超载，线粒体有氧氧化功能障碍。以上这些因素之间可互相关联，共同影响神经元的能量代谢^{[1-3, 7]}。

2 TBI后脑能量代谢的监测方法 2.1 颈静脉球导管

颈静脉球导管技术是利用颈内静脉逆行置管至颈静脉球部，测定脑组织回流静脉血中氧饱和度、葡萄糖浓度的方法。利用动静脉血的氧饱和度差和葡萄糖浓度差，可以计算出脑氧代谢率(cerebral metabolic rate of oxygen, CMRO₂)和脑葡萄糖代谢率(cerebral metabolic rate of glucose, CMRglc)。颈静脉球导管技术反映了全脑氧和葡萄糖的利用，是评价全脑能量代谢的间接指标。

对TBI患者进行颈静脉球导管分析发现，TBI后葡萄糖的摄取和利用受到不同程度的抑制。GLENN等^[8]对49例TBI患者和31例正常志愿者进行研究发现，与正常志愿者相比较，TBI患者中CMRglc由(44.6± 11.6)mg/(kg·min)下降到(34.3±23.2)mg/(kg·min)，氧糖比(oxygen to glucose ratio, OGR)也从(5.83±1.41)下降到(4.11±2.11)。颈静脉球导管分析动静脉差是将全脑作为一个整体，不能反映正常脑组织和局部受损脑组织之间的差异，缺乏空间分辨性，而且颈静脉球穿刺置管创伤较大。因此，该项技术目前临床上较少应用^[9]。

2.2 脑微透析(cerebral microdialysis，CMD)

CMD技术是一种连续从活体脑细胞外液采样分析的技术，测量的是细胞水平的生化改变。CMD装置主要由微透析导管、微透析泵、透析液以及微透析分析仪组成。将微透析导管放置在“危险”组织(如脑内血肿、脑挫裂伤等)坏死核心区周围的区域。脑组织细胞外液通过微透析导管与微透析液进行物质交换，提取交换后的微透析液，利用微透析分析仪进行分析。目前CMD监测常用的指标有葡萄糖、乳酸、丙酮酸、甘油和谷氨酸^[10]。

CMD研究发现，中、重型TBI发生后，脑葡萄糖浓度大多呈快速大幅度下降的趋势，脑葡萄糖浓度低于0.2 mmol/L与不良预后密切相关^[11-12]。乳酸和丙酮酸为糖代谢的中间产物，其水平受到多种因素的影响，作为单一指标的诊断意义不大。临床上一般分析乳酸/丙酮酸比值(lactate pyruvated ratio, LPR)。LPR反映的是无氧糖代谢，LPR升高可由脑组织缺血缺氧引起，也可由非缺血因素(如线粒体功能障碍等)引起。LPR＞25提示存在脑能量代谢障碍，LPR＞40可诊断为脑代谢危象。兴奋性神经递质谷氨酸在严重TBI后出现不同程度的升高。甘油在TBI患者中也表现为不同程度的升高，甘油水平升高是脑细胞膜受损的重要标志之一。

2.3 正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography，PET)

PET常用的造影剂有¹⁸F标记的¹⁸F-FDG和¹⁵O标记的¹⁵O。FDG PET主要反映脑组织对葡萄糖的摄取和初步利用，利用FDG PET可以计算出全脑和感兴趣区的CMRglc。¹⁵O PET能够测量感兴趣区域脑组织的氧摄取分数(oxygen extraction fraction, OEF)、CMRO₂和OGR。对TBI患者进行PET检查发现：颅脑创伤的早期，受损脑组织葡萄糖的摄取增加，CMRglc增高，与早期能量需求代偿性增加有关。随后，机体很快进入代谢抑制期，葡萄糖代谢下降。CMRglc下降不仅仅局限在挫伤灶及周围区域，一些CT、MRI上并未发现异常的深部脑功能区(如丘脑、纹状体等部位)CMRglc也可明显下降^[13-14]。

2.4 磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy, MRS)

MRS是一种利用核磁共振现象和化学位移作用，测量脑内有关区域中各种元素和化合物分子的波谱，借此了解局部脑神经元的活动信息。MRS在分子水平上直接反映代谢变化，并用波谱和影像表达出来。¹H MRS是较理想的在活体组织中进行细胞水平代谢物检测的无创性方法。¹H MRS能够检测脑组织内基本代谢产物胆碱、N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、肌酸、乳酸和肌醇等物质的信号。NAA仅存在于神经元内，而不会出现于胶质细胞，是神经元密度和生存的标志，其含量多少反映神经元的功能状况，降低的程度反映了神经元细胞受损的轻重。Cho是细胞膜磷脂代谢的成分之一，参与细胞膜的合成和蜕变，从而反映细胞膜的转换。对TBI患者进行¹H MRS分析的研究表明，在CT和MRI显示的脑损伤区域，伤后数小时即可出现NAA峰降低、Cho峰升高和NAA/Cho比值下降。NAA的下降还可发生在MRI显示正常的区域。轻型TBI患者NAA的降低主要集中在扣带回，重型TBI患者NAA的降低除集中在扣带回外，胼胝体也非常明显^[15-16]。

3 脑能量代谢监测在TBI患者临床管理中的应用 3.1 脑能量代谢监测在判断TBI患者病情中的作用

脑能量代谢监测指标的异常能够反映TBI患者病情的严重程度。CHAMOUN等^[17]对165例TBI患者进行CMD，结果显示谷氨酸水平正常的患者比谷氨酸水平增高的患者能获得更好的预后，谷氨酸水平＞20 μmol/L的患者中，死亡率为30.3%，而谷氨酸水平≤20 μmol/L的患者中，死亡率仅为18.0%。STEIN等^[18]对89例TBI患者进行CMD分析发现，脑葡萄糖＜0.8 mmol/L并且LPR＞25的患者，不良预后的发生率增加2倍以上。HATTORI等^[19]对TBI患者进行PET显像发现，昏迷患者与非昏迷患者相比，丘脑、脑干、小脑葡萄糖代谢水平下降，且下降程度与昏迷评分呈正相关。

3.2 脑能量代谢监测在TBI患者中对继发性脑损伤的预警作用

在TBI患者中，脑能量代谢改变的出现往往早于颅内压力增高。在某些病例中，在颅内压(intracranial pressure, ICP)发生变化前，CMD就可以识别即将发生的或早期的继发性损害。CMD监测指标的早期变化可以对颅内高压的发生起到预警作用，早期干预处理可能防止颅内高压的发生。BELLI等^[20]对25例重型TBI患者同时进行CMD和ICP监测，分析脑代谢变化和ICP升高之间的关系，发现脑代谢的变化早于颅内高压的出现，其中LPR能够很好地预测颅内高压的发生，LPR>25的患者中，89%的患者在接下来的3 h内会出现颅内高压。

3.3 脑能量代谢监测对血糖控制的指导作用

血糖的管理在TBI患者的治疗中至关重要。一方面，脑组织的糖代谢依赖于全身血糖的供应，血糖浓度过低引起糖代谢底物不足，影响脑组织糖代谢，导致不良预后。另一方面，血糖水平过高引起的高糖血症又会造成多脏器的并发症。对于TBI患者，血糖控制在什么水平是最佳的，目前没有统一的意见。

对脑能量代谢进行动态的监测，观察血糖水平对脑代谢的影响，可对血糖的管理起到一定的指导作用。ODDO等^[21]开展了一项关于TBI患者血糖控制和脑糖代谢的研究，将20例重度TBI患者随机分为2组，严格血糖控制组控制随机血糖目标值为4.4~6.7 mmol/L，适度血糖控制组控制随机血糖目标值为6.8~10.0 mmol/L，每小时采集1次CMD样本检测脑葡萄糖、乳酸和丙酮酸含量。脑葡萄糖＜0.7 mmol/L，并且LPR＞40定义为脑代谢危象。结果发现，严格血糖控制组脑代谢危象发生率为25%，适度血糖控制组脑代谢危象发生率为17%，两者之间差异有统计学意义，并且严格血糖控制组的整体预后比适度血糖控制组差。VESPA等^[22]进行了一项前瞻性的单中心随机对照试验，13例重型颅脑创伤患者随机分为严格血糖控制组(80~110 mg/dL)和适度血糖控制组(120~150 mg/dL)，同时利用CMD和FDG PET监测患者的脑能量代谢。结果发现，严格血糖控制组与适度血糖控制组相比，CMD葡萄糖水平下降，LPR＞28持续的时间延长，FDG PET CMRglc升高。这表明严格的血糖控制和过度的胰岛素应用导致TBI患者脑代谢障碍的发生率更高。

3.4 脑能量代谢监测对神经修复功能的评估作用

TBI慢性恢复期，脑损伤病灶已发生陈旧性改变，患者能否苏醒、意识的恢复程度以及残留神经精神后遗症的严重程度，可能与脑能量代谢的恢复水平有关。NAKASHIMA等^[23]对弥漫性轴索损伤2年后的患者进行FDG PET研究，发现患者扣带回、楔叶葡萄糖代谢水平下降，这些部位功能下降可能是患者伤后遗留神经精神症状的原因。KATO等^[24]对超过6个月的弥漫性轴索损伤患者进行FDG PET研究，发现额叶、颞叶、丘脑、小脑葡萄糖代谢下降，且内侧额叶前部、扣带回前部代谢水平与认知功能相关。

4 展望

TBI后继发性脑损伤的防治是TBI患者临床救治的关键，脑能量代谢障碍在继发性脑损伤的发生、发展中发挥重要的作用。因此，进一步开展TBI的脑能量代谢研究对更加全面地认识TBI后的病理生理机制、完善TBI的监测手段、提高TBI的临床救治水平具有重大的意义。

4.1 深入阐明TBI患者脑能量代谢障碍的发生机制

TBI后脑能量代谢障碍存在着复杂的机制，涉及多个因素及多个环节。探讨这些环节之间的内在联系，寻找其中的始动环节或是关键环节，特别是在分子水平进行研究，发现相关的信号通路或者关键的分子标志物，对阐明脑能量代谢障碍的机制，为纠正脑能量代谢的治疗提供有的放矢的靶点，具有重要的意义。

4.2 开发脑能量代谢监测在TBI患者临床管理中的应用价值

目前脑能量代谢监测方法主要是CMD和影像学方法。国内只有少数几家单位在临床上开展CMD，在诊断脑能量代谢的阈值上缺乏统一的标准。CMD结果异常与病情严重程度的关系、在预警ICP升高和判断预后的应用价值上，均缺乏循证医学数据的支持。PET和MRS在TBI患者脑能量代谢监测中的临床研究，国内外均处于起步阶段。未来，我们应进一步开展TBI患者脑能量代谢监测的临床研究，通过设计合理的随机对照研究，明确CMD、PET和MRS诊断脑能量代谢障碍的阈值，并将CMD、PET和MRS三者结合起来，建立起一套预警和诊断脑能量代谢障碍的统一标准，充分发挥脑能量代谢监测在判断TBI患者病情、指导治疗和评估预后中的作用。

4.3 建立包括脑能量代谢监测的TBI患者多模态监测体系

脑能量代谢障碍是TBI发生后可能出现的重要病理生理改变，与缺血、缺氧，脑血流改变，神经兴奋性毒性和神经炎性反应等继发性损伤可同时出现，这些病理生理改变之间可相互影响。目前，大部分神经重症ICU已具有包括颅内压、脑灌注压、脑组织氧分压监测和脑血流监测的综合监测方法。未来，我们可将脑能量代谢监测和目前常用的监测方法相结合起来，建立包括脑能量代谢监测的TBI患者多模态监测体系，指导TBI患者的综合管理。脑能量代谢监测必将成为重症TBI患者多模态监护的一个关键组成部分，在指导TBI患者的精准化和个体化治疗中扮演重要的角色。