食管癌是临床较为常见的起源于食管黏膜上皮的恶性肿瘤，世界范围内发病率和病死率分别居恶性肿瘤第8位和第6位[1-2]，食管癌的远期预后及生存质量较差，超过70%的患者确诊食管癌时已进展为中晚期，因此，要降低食管癌的发病率及病死率就应针对有癌变倾向的食管早癌和癌前病变进行有效的识别，尽早进行有效的阻断及治疗[3-4]。
食管早癌(early esophageal cancer, EEC)是指病变局限于黏膜层和黏膜下层，不伴有淋巴结转移的食管癌。而食管上皮内瘤变由于存在恶变的可能，称为食管癌前病变。内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)作为诊断及治疗EEC及癌前病变的主要方法[5-6]，近年来发展迅速，其显著的治疗效果和应用价值已逐渐被临床证实，然而，对于ESD治疗的整体疗效及评估，国内外报道不一，缺乏大宗病例的数据结果。本研究以第三军医大学第二附属医院消化内镜中心接受ESD治疗的384例EEC及癌前病变患者为研究对象，回顾性综合评价其临床治疗效果，旨在为ESD在食管早癌及癌前病变治疗中的应用提供循证医学证据。
1 资料与方法 1.1 研究对象收集2011年8月至2016年12月在本院消化内镜中心确诊的EEC及癌前病变的患者。纳入标准：按照《中国早期食管癌及癌前病变筛查与内镜诊治共识》[4]相关标准确诊为EEC及癌前病变的患者。排除标准：①未在我院行下一步治疗的患者；②未接受ESD治疗的患者；③随访指标不完善的患者。最终纳入完成食管ESD手术的384例患者，包括食管癌前病变245例，食管早癌139例。其中男性260例，女性124例，年龄39~83(61.98±7.95)岁。具体筛选过程见图 1。
|
| 图 1 研究对象纳入流程 |
1.2 指标及其收集
在ESD术后第1、3、6、12个月，通过电话随访和门诊复查内镜收集相关指标，主要包括：患者一般情况、创面愈合情况、有无瘢痕形成、病灶有无复发、是否出现食管狭窄、是否接受进一步治疗、是否淋巴结及远处转移、是否生存、死亡原因等。
1.3 相关指标及定义[4-7]① 整块切除(en bloc resection)：病灶在内镜下被整块切除并获得单块标本。②完全切除(complete resection/R0 resection)：切除标本的水平和垂直切缘均为阴性称为完全切除。③治愈性切除(curative resection)：切除标本的水平和垂直切缘均为阴性且无淋巴结转移风险。④局部复发(local recurrence)：指术后6个月以上原切除部位以及周围1 cm内发现肿瘤病灶。⑤出血：术中出血是指术中手术创面渗血或喷射性出血持续时间大于1 min；延迟出血是指术后24 h至30 d内出现呕血或黑便等症状和(或)血红蛋白下降＞20 g/L。⑥肿瘤浸润深度分型标准，参照消化道肿瘤(食管早癌)巴黎分型标准：M1期癌(EP)指病变局限于黏膜上皮表层；M2期癌(LPM)指浸润至黏膜固有层；M3期癌(MM)指浸润至黏膜肌层但未突破黏膜肌层；肿瘤浸润至黏膜下层的上、中、下1/3者分别称为SM1期癌、SM2期癌及SM3期癌，其中将病变浸润至黏膜下层但距黏膜肌层200 μm以内者称为SM1期；其中，M1、M2、M3统称黏膜内癌(M期癌)，SM1、SM2、SM3统称为黏膜下层癌(SM期癌)。
1.4 统计学分析采用SPSS 19.0统计软件，其中年龄、病变大小、切除病变面积等连续性变量如呈正态分布以x±s表示，否则以中位数(P25~P75)表示；分类变量采用例数和百分比表示。组间连续性变量的比较采用独立样本t检验(或Mann-Whitney检验)，组间分类变量的比较采用χ2检验或Fisher精确检验法。检验水准：α=0.05。
2 结果 2.1 病例基本临床特征共384例病例符合纳入排除标准，其中食管早癌139例(黏膜内癌和黏膜下癌分别为103、36例)，癌前病变245例(高级别和低级别上皮内瘤变分别为178、67例)；病变位置位于食管上段43例(11.20%)、食管中段258例(67.19%)、食管下段83例(21.61%)；病变浸润深度为M1、M2、M3、SM1、SM2的病例分别为257(66.93%)、58(15.10%)、33(8.59%)、33(8.59%)和3(0.78%)例；平均切除病变最大直径为(4.46± 1.76)cm，平均切除病变面积为12.0(7.4~20.0)cm2，平均手术时间40.0(30.0~63.8)min，其余特征具体见表 1。
| 指标 | 合计(n=384) | 狭窄(n=53) | 未发生狭窄(n=331) | t/z/χ2值 | P值 |
| 年龄/岁 | 61.98±7.95 | 60.30±8.85 | 62.24±7.78 | 1.655 | 0.099 |
| 性别 | 0.448 | 0.503 | |||
| 男性 | 260(67.71%) | 38 | 222 | ||
| 女性 | 124(32.29%) | 15 | 109 | ||
| 病变位置 | 3.051 | 0.218 | |||
| 食管上段 | 43(11.20%) | 9 | 34 | ||
| 食管中段 | 258(67.19%) | 36 | 222 | ||
| 食管下段 | 83(21.61%) | 8 | 75 | ||
| 内镜下分型 | 16.466 | ＜0.001 | |||
| 0~Ⅱa | 56(14.58%) | 17 | 39 | ||
| 0~Ⅱb | 300(78.13%) | 32 | 268 | ||
| 0~Ⅱc | 20(5.21%) | 2 | 18 | ||
| 混合型 | 8(2.08%) | 2 | 6 | ||
| 浸润深度 | 39.030 | ＜0.001 | |||
| M1 | 257(66.93%) | 19 | 238 | ||
| M2 | 58(15.10%) | 9 | 49 | ||
| M3 | 33(8.59%) | 9 | 24 | ||
| SM1 | 33(8.59%) | 16 | 17 | ||
| SM2 | 3(0.78%) | 0 | 3 | ||
| 病变环周比例 | 257.228 | ＜0.001 | |||
| ＜1/2 | 222(57.81%) | 1 | 221 | ||
| ≥1/2, ＜2/3 | 96(25.00%) | 2 | 94 | ||
| ≥2/3 | 66(17.19%) | 50 | 16 | ||
| 病变大小 | 11.340 | ＜0.001 | |||
| 切除病变最大直径/cm | 4.46±1.76 | 6.66±1.75 | 4.11±1.48 | ||
| 切除病变面积/cm2 | 12.0(7.4~20.0) | 28.0(23.6~45.3) | 10.5(6.6~16.0) | 9.290 | ＜0.001 |
| 平均手术时间/min | 40.0(30.0~63.8) | 90.0(69.0~131.5) | 36.0(28.0~55.0) | 9.072 | ＜0.001 |
2.2 临床疗效及预后情况
食管ESD整块切除率、完全切除率、治愈性切除率分别为98.96%(380/384)、96.35%(370/384)和92.45%(355/384)。非治愈性切除率6.77%(26/384)，其中8例追加外科手术，7例行术后放疗，其余11例仅进行跟踪随访。
出血、穿孔和狭窄发生率分别为1.56%(6/384)、0.26%(1/384)和13.80%(53/384)；6例出血均为术后迟发性出血，4例经内镜下成功止血，另2例患者经药物保守治疗后好转；1例穿孔为术中穿孔，及时给予钛夹闭合创面后好转；狭窄患者根据个体情况差异分别行不同次数球囊扩张术后症状好转。
死亡患者9例，死亡原因为肺癌、心脑血管疾病、精神因素等，均与食管ESD治疗及食管癌相关疾病无关。3年整体生存率、肿瘤特异性生存率分别为96.30%、100%，病变复发率2.86%(11/384)。
2.3 ESD术后食管狭窄相关因素分析本组研究对象ESD术后食管狭窄发生率为13.80% (53/384)，表 1中单因素分析结果显示，病变环周比例、切除病变最大直径、切除病变面积、内镜下分型、病变浸润深度和手术时间与ESD术后狭窄发生相关(P＜0.05)。为进一步控制混杂因素的影响，以是否发生术后狭窄为因变量，性别、年龄、病变位置、切除病变面积、病变环周比例、浸润深度、手术时间为自变量，进行二元Logistic回归分析，结果显示，病变环周比例≥2/3[OR=63.370(14.579~275.448)，P＜0.01]是ESD术后食管狭窄发生的独立危险因素。
3 讨论本研究以本院消化内镜中心2011年8月至2016年12月接受食管ESD治疗的384例患者为研究对象，回顾性综合评价了食管ESD的临床治疗效果，并对ESD术后食管狭窄的相关因素进行了分析，较全面地收集了相关临床信息和较好地控制了相关混杂因素的影响，该研究结果为ESD在食管早癌及癌前病变治疗中的应用提供了一定的循证医学证据。
整块切除率、完全切除率、治愈性切除率是评估ESD治疗效果的主要指标[4]。本研究中，食管ESD的整块切除率、完全切除率、治愈性切除率分别为：98.96% (380/384)、96.35%(370/384)、92.45%(355/384)，与国内金海林等[8]进行的单中心研究结果相似，其报道ESD的整块切除率及治愈性切除率分别为96.4%，92.7%。国外KIM等[9]进行的Meta分析中对776例接受ESD的患者资料总结后发现，食管ESD的整块切除率和完全切除率分别为95.1%、89.4%；日本1项多中心荟萃分析[10]结果显示，食管ESD的整块切除率、完全切除率、治愈性切除率分别为96.7%、84.5%、76.2%。以上结果显示，国内外食管ESD治愈性切除率存在一定差异，可能与研究对象基线临床特征、样本量以及不同国家对于治愈性切除的相关标准差异等因素有关。
本研究中，ESD术后患者3年整体生存率为96.30%，结合病变浸润深度的分析结果显示，M1、M2、M3、SM1的3年整体生存率分别为98.59%、94.12%、91.67%、75%，表明随病变浸润深度的增加，整体生存率呈现下降趋势，与相关研究报道结果类似[11-13]。本研究随访期内病变复发率为2.86%(11/384)，其中M1、M2、M3、SM1的复发率分别为1.17%(3/257)、3.45%(2/58)、6.06%(2/33)、12.12%(4/33)，SM2患者3例，1例失访，2例追加外科手术及放化疗，目前生存状况良好，显示随病变浸润深度的增加，复发率呈升高趋势，国内外系列报道[14-17]中食管ESD术后复发率为0.0%~4.5%(表 2)，也呈现类似趋势。
| 第一作者及发表时间 | 国家 | 病例来源 | 病例资料起止时间 | 中位随访时间 | 病例数 | 整块切除率(%) | 完全切除率(%) | 治愈性切除率(%) | 穿孔率(%) | 出血率(%) | 狭窄率(%) | 复发率(%) |
| TSUJII[2015][10] | 日本 | 多中心 | 2005-05-2012-12 | 35个月 | 312 | 96.7 | 84.5 | 76.2 | 5.2 | 0.0 | 7.1 | 3.6 |
| FUJISHIRO[2009][12] | 日本 | 单中心 | 2002-01-2008-07 | 21个月 | 84 | 100.0 | 88.0 | - | 4.0 | 0.0 | 18.0 | 0.9 |
| PARK[2016][14] | 韩国 | 单中心 | 2005-08-2014-06 | 35个月 | 225 | 93.9 | 89.7 | 77.0 | 4.6 | 1.5 | 6.5 | 0.0 |
| JOO[2014][18] | 韩国 | 单中心 | 2005-01-2012-08 | 23个月 | 27 | 93.0 | 83.0 | - | 7.0 | 0 | 7.0 | 7.0 |
| 徐芳媛[2013][16] | 中国 | 单中心 | 2009-02-2012-07 | 14个月 | 176 | - | 94.9 | - | 2.8 | 1.1 | 8.5 | 1.7 |
| 朱顺其[2016][17] | 中国 | 单中心 | 2008-01-2013-06 | 39个月 | 177 | - | - | 82.3 | 1.7 | 0.6 | 6.2 | 3.2 |
| 孙会潇[2017][15] | 中国 | 单中心 | 2010-10-2014-06 | 39个月 | 186 | - | - | 81.6 | 2.2 | 0.5 | 7.0 | 4.5 |
| 金海林[2016][8] | 中国 | 单中心 | 2007-07-2014-02 | - | 110 | 96.4 | - | 92.7 | 2.7 | 2.7 | 8.2 | 3.6 |
| 何伟[2015][19] | 中国 | 单中心 | 2013-01-2014-05 | - | 100 | - | - | - | 3.0 | 1.0 | 8.0 | 2.0 |
除此之外，对于ESD治疗并发症的评估也是明确其治疗效果必不可少的一部分。食管ESD治疗的近期并发症主要有穿孔和出血，本研究中穿孔、出血的发生率分别为0.26%(1/384)、1.56%(6/384)，发生率较低。国内外类似研究[16-19]结果(表 2)显示，食管ESD术后出血的发生率为0.0%~2.7%，穿孔的发生率为1.7%~7.0%，本研究中出血和穿孔发生率与国内外报道接近。
本研究中，ESD术后食管狭窄发生率为13.8%(53/384)，与国内外类似研究报道食管狭窄的发生率接近(6.2%~18.0%，表 2)，显示食管狭窄是食管ESD术后较为常见的并发症。我们对食管狭窄单因素分析结果显示，病变环周比例、切除病变最大直径、切除病灶面积、内镜下分型、病变浸润深度、手术时间均与ESD术后狭窄发生相关(P＜0.05)；二元Logistic回归分析结果显示，病变环周比例≥2/3为发生食管狭窄的独立危险因素，与相关研究[20-23]结论类似；文献[12]报道浸润深度也与食管ESD术后狭窄相关，其中，病变累及3/4周径和浸润深度达黏膜固有层M2是ESD术后食管狭窄的独立高危因素，结果差异可能与各研究纳入研究对象病变特征及其组成差异有关。
随着消化内镜技术的不断发展，以ESD为代表的内镜下微创治疗已逐渐成为消化道早癌及癌前病变治疗方式，相较于传统的外科手术，ESD操作具有相对简便、创伤性小，操作时间短，不改变正常的消化道结构，并发症少，患者耐受性好，住院时间短，同时治疗效果与外科手术相近[24-26]，在严格规范把握手术适应证的前提下，可作为食管早癌及癌前病变的首选治疗方案。但本研究为单中心回顾性研究，其结论有待进一步采用多中心大样本量的随机对照试验等论证强度较高的研究方案予以证实。
| [1] | SIEGEL R L, MILLER K D, JEMAL A. Cancer statistics, 2017[J]. CA Cancer J Clin, 2017, 67(1): 7–30. DOI:10.3322/caac.21387 |
| [2] | ZENG H, ZHENG R, ZHANG S, et al. Esophageal cancer statistics in China, 2011: Estimates based on 177 cancer registries[J]. Thorac Cancer, 2016, 7(2): 232–237. DOI:10.1111/1759-7714.12322 |
| [3] | AJANI J A, D'AMICO T A, ALMHANNA K, et al. Esophageal and esophagogastric junction cancers, version 1.2015[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2015, 13(2): 194–227. DOI:10.6004/jnccn.2015.0028 |
| [4] |
中华医学会消化内镜学分会消化系早癌内镜诊断与治疗协作组, 中华医学会消化病学分会消化道肿瘤协作组, 中华医学会消化病学分会消化病理学组. 中国早期食管鳞状细胞癌及癌前病变筛查与诊治共识(2015年, 北京)[J].
中华消化内镜杂志, 2016, 33(1): 3–18.
The cooperation group of the digestive endoscopy department of the Chinese Medical Association, Digestive tract cancer cooperation group of the Chinese Medical Association of Gastroenterology, The digestive pathology group of the Chinese Medical Association of Gastroenterology. Consensus of screening and diagnosis of early esophageal squamous cell carcinoma and precancerous lesion in China(Beijing, 2015)[J]. Chin J Dig Endos, 2016, 33(1): 3–18. DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-5232.2016.01.002 |
| [5] | KUWANO H, NISHIMURA Y, OYAMA T, et al. Guidelines for diagnosis and treatment of carcinoma of the esophagus april 2012 edited by the japan esophageal society[J]. Esophagus, 2015, 12: 1–30. DOI:10.1007/s10388-014-0465-1 |
| [6] | PIMENTEL-NUNES P, DINIS-RIBEIRO M, PONCHON T, et al. Endoscopic submucosal dissection: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline[J]. Endoscopy, 2015, 47(9): 829–854. DOI:10.1055/s-0034-1392882 |
| [7] | WORKSHOP P I. The Paris endoscopic classification of superficial neoplastic lesions: esophagus, stomach, and colon: November 30 to December 1, 2002[J]. Gastrointest Endosc, 2003, 58(6 Suppl): S3–43. |
| [8] |
金海林, 韩树堂, 肖君, 等. 内镜黏膜下剥离术治疗食管早癌110例[J].
交通医学, 2016, 30(6): 598–600, 603.
JIN H L, HAN S T, XIAO J, et al. Endoscopic submucosal dissection for early esophageal cancer 110 cases[J]. Med J Commun, 2016, 30(6): 598–600, 603. |
| [9] | KIM J S, KIM B W, SHIN I S. Efficacy and safety of endoscopic submucosal dissection for superficial squamous esophageal neoplasia: a meta-analysis[J]. Dig Dis Sci, 2014, 59(8): 1862–1869. DOI:10.1007/s10620-014-3098-2 |
| [10] | TSUJII Y, NISHIDA T, NISHIYAMA O, et al. Clinical outcomes of endoscopic submucosal dissection for superficial esophageal neoplasms: a multicenter retrospective cohort study[J]. Endoscopy, 2015, 47(9): 775–783. DOI:10.1055/s-0034-1391844 |
| [11] | TOYONAGA T, MAN-I M, EAST J E, et al. 1 635 Endoscopic submucosal dissection cases in the esophagus, stomach, and colorectum: complication rates and long-term outcomes[J]. Surg Endosc, 2013, 27(3): 1000–1008. DOI:10.1007/s00464-012-2555-2 |
| [12] | FUJISHIRO M, KODASHIMA S, GOTO O, et al. Endoscopic submucosal dissection for esophageal squamous cell neoplasms[J]. Gastrointest Endosc, 2009, 70(5): 860–866. DOI:10.1016/j.gie.2009.04.044 |
| [13] | YAMASHINA T, ISHIHARA R, NAGAI K, et al. Long-term outcome and metastatic risk after endoscopic resection of superficial esophageal squamous cell carcinoma[J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108(4): 544–551. DOI:10.1038/ajg.2013.8 |
| [14] | PARK H C, KIM D H, GONG E J, et al. Ten-year experience of esophageal endoscopic submucosal dissection of superficial esophageal neoplasms in a single center[J]. Korean J Intern Med, 2016, 31(6): 1064–1072. DOI:10.3904/kjim.2015.210 |
| [15] |
孙会潇, 陈宏超, 王晓霞, 等. 食管早癌及癌前病变的内镜黏膜下剥离术临床疗效及预后随访研究[J].
中国医药导刊, 2017, 19(1): 21–22.
SUN H X, CHEN H C, WANG X X, et al. Clinical efficacy and prognosis follow-up study of endoscopic submucosal dissection for early esophageal cancer and precancerous lesions[J]. Chin J Med Guide, 2017, 19(1): 21–22. DOI:10.3969/j.issn.1009-0959.2017.01.011 |
| [16] |
徐芳媛, 尹成龙, 袁志萍, 等. 内镜黏膜下剥离术治疗早期食管癌及癌前病变的临床评价[J].
中华消化病与影像杂志(电子版), 2013, 3(5): 9–14.
XU F Y, YIN C L, YUAN Z P, et al. Clinical evaluation of endoscopic submucosal dissection for patients with early esophageal cancer and precancerous lesion[J]. Chin J Digest Med Imageol(Electron Ed), 2013, 3(5): 9–14. DOI:10.3877/cma.j.issn.2095-2015.2013.05.003 |
| [17] |
朱顺其, 梁浩, 卢忠生, 等. 内镜黏膜下剥离术治疗食管早癌及癌前病变的预后及随访[J].
胃肠病学和肝病学杂志, 2016, 25(3): 273–275.
ZHU S Q, LIANG H, LU Z S, et al. The prognosis and follow-up of endoscopic submucosal dissection for early esophageal cancer and precancerous lesions[J]. Chin J Gastroenter Hepatol, 2016, 25(3): 273–275. DOI:10.3969/j.issn.1006-5709.2016.03.009 |
| [18] | JOO D C, KIM G H, PARK D Y, et al. Long-term outcome after endoscopic submucosal dissection in patients with superficial esophageal squamous cell carcinoma: a single-center study[J]. Gut Liver, 2014, 8(6): 612–618. DOI:10.5009/gnl13130 |
| [19] |
何伟, 张莉娜. 内镜下黏膜剥离术治疗早期食管癌及癌前病变的近期疗效和安全性[J].
中国医学前沿杂志(电子版), 2015, 7(10): 52–55.
HE W, ZHANG L N. Short-term efifcacy and safety of endoscopic submucosal dissection in the treatment of early esophageal cancer and precancerous lesion[J]. Chin J Front Med Sci(Electron Vers), 2015, 7(10): 52–55. DOI:10.3969/j.issn.1674-7372.2015.10.017 |
| [20] | YU J P, LIU Y J, TAO Y L, et al. Prevention of esophageal stricture after endoscopic submucosal dissection: a systematic review[J]. World J Surg, 2015, 39(12): 2955–2964. DOI:10.1007/s00268-015-3193-3 |
| [21] | SHI Q, JU H, YAO L Q, et al. Risk factors for postoperative stricture after endoscopic submucosal dissection for superficial esophageal carcinoma[J]. Endoscopy, 2014, 46(8): 640–644. DOI:10.1055/s-0034-1365648 |
| [22] | FUNAKAWA K, UTO H, SASAKI F, et al. Effect of endoscopic submucosal dissection for superficial esophageal neoplasms and risk factors for postoperative stricture[J]. Medicine (Baltimore), 2015, 94(1): e373. DOI:10.1097/MD.0000000000000373 |
| [23] | SATO H, INOUE H, KOBAYASHI Y, et al. Control of severe strictures after circumferential endoscopic submucosal dissection for esophageal carcinoma: oral steroid therapy with balloon dilation or balloon dilation alone[J]. Gastrointest Endosc, 2013, 78(2): 250–257. DOI:10.1016/j.gie.2013.01.008 |
| [24] |
朱道龙, 刘锦源, 周悦, 等. T1期食管癌内镜下黏膜剥离术治疗与外科手术治疗效果比较[J].
中国临床研究, 2017, 30(6): 801–803.
ZHU D L, LIU J Y, ZHOU Y, et al. Effectiveness comparison between endoscopic submucosal dissection and surgery for esophageal carcinoma T1[J]. Chin J Clin Res, 2017, 30(6): 801–803. DOI:10.13429/j.cnki.cjcr.2017.06.023 |
| [25] |
张明星. 内镜黏膜下剥离术与开胸食管癌根治术治疗早期食管鳞癌对比研究[J].
中国现代药物应用, 2016, 10(10): 76–77.
ZHANG M X. Comparison research between endoscopic submucosal dissection and surgery for early esophageal carcinoma[J]. Chin J Mod Drug Appl, 2016, 10(10): 76–77. DOI:10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.10.054 |
| [26] |
武育卫, 彭贵勇, 龙庆林, 等. 早期食管癌内镜治疗与外科手术疗效对比研究[J].
中国肿瘤, 2009, 18(9): 756–758.
WU Y W, PENG G Y, LONG Q L, et al. A comparison between endoscopic therapy and open surgical resection for early esophageal cancer[J]. China Cancer, 2009, 18(9): 756–758. |