2. 400038 重庆,陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院:超声科
2. Department of Ultrasonography, First Affiliated Hospital, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400038, China
冠状动脉狭窄临界病变是指冠状动脉造影(coronary angiography,CAG)提示狭窄程度介于50%~70%的病变,此类病变常规治疗方案倾向于不行介入治疗[1]。然而6%的临界病变会在1年内发展为急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)并需要接受介入治疗,其中87%为先前造影狭窄程度<60%的临界病变[2]。因此,如何有效评价冠脉病变的狭窄程度与心肌缺血的关系,进而合理制定治疗策略,在冠心病防治中具有重要意义。血流储备分数(fractional flow reserve,FFR)作为当前评价功能性冠脉狭窄的金标准,可以将临界病变中需要行介入治疗的病变筛选出来,其应用价值已得到公认。但由于其价格昂贵,且为有创操作,限制了该技术广泛的临床应用。冠脉狭窄引起的心肌缺血可表现为远端心肌的室壁运动及灌注异常,而心肌声学造影(myocardial contrast echocardiography,MCE)可清晰显示心内膜结构,并对室壁运动及灌注进行评估,具有定性和半定量分析心肌室壁运动和血流灌注的优越能力。作为一项无创、安全、价格相对低廉且易于重复的检查手段,MCE能否在冠脉狭窄临界病变功能性评价中发挥更广泛的作用?本研究旨在通过对比分析同一冠脉狭窄临界病变的FFR值与MCE结果,探讨MCE对冠脉狭窄临界病变功能性评价的有效性及可靠性。
1 资料与方法 1.1 一般资料 1.1.1 病例来源前瞻性纳入2017年6-10月于我院心内科行冠状动脉造影的患者70例(临床试验注册号:CHiCTR1800014481),年龄(60.53±10.77)岁,其中男性51例,女性19例,有冠心病家族史12例,吸烟37例,伴高血压44例,伴高脂血症36例,伴糖尿病25例,既往有经皮冠状动脉腔内血管成形术或经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)史10例,靶血管狭窄程度(63.07±6.46)%,左室射血分数(62.10±7.23)%,估算肾小球滤过率(87.48±15.15)mL/(min·1.73 m2),所有入组患者行FFR及MCE检查,并检测其血脂、肾功、糖化血红蛋等生化指标进行对比分析。金标准FFR为定量结果,MCE为定性结果,两指标间行自身对照比较。本研究已通过医院伦理委员会审批(2017年科研第43号)。
1.1.2 纳入标准左前降支(left anterior descending,LAD)、左回旋支(left circumflex coronary artery,LCX)、右冠脉(right coronary artery,RCA)及上述血管任一直径≥2.25 mm的分支血管狭窄程度介于50%~ 70%。
1.1.3 排除标准病变远端有明显侧支循环供血、左主干病变、紫绀、重度肺动脉高压(肺动脉收缩压>90 mmHg)、急性心肌梗死病史、血栓栓塞病史、右向左分流性心脏病、严重心功能不全(NYHA分级≥3级或KILLIP分级≥2级)、严重肝肾功能不全、妊娠和哺乳期妇女、对六氟化硫过敏。
1.2 检测方法 1.2.1 CAG冠状动脉造影仪器采用西门子AXIOM Artis DTA,造影剂为碘克沙醇。于右侧桡动脉穿刺后分别行选择性左、右冠状动脉血管造影术。对冠状动脉狭窄的判断采用国际通用的直径法[血管狭窄程度=(D1-D2)/D1×100%],其中D1指狭窄病变近端正常血管直径(实验选择D1≥2.25 mm的冠脉血管),D2指狭窄处血管直径。
1.2.2 FFR对冠脉临界病变患者行FFR测定,FFR测定前首先校零,均衡主动脉压和压力导丝压力,常规冠状动脉内推注硝酸甘油,接着将压力感受器送至跨过病变远端至少3 cm,待基准压力读数稳定后记录静息状态FFR测定值,然后通过肘正中静脉以18 G针头经高流速静脉输液泵持续恒速给予三磷酸腺苷,剂量为140~180 μg/(kg·min),按“REC”键,待达到微循环最大充血状态(压力下降10%~15%,Pd曲线“心室化”并下降,压差增大),记录负荷状态FFR测定值[3]。
1.2.3 MCE患者取左侧卧位,超声检查仪器为iE33(philips medical systema,Andover,MA),探头为X5-1全容积三维探头。连接心电图,超声造影剂选用SonoVue,先用生理盐水5 mL稀释,得到白色乳状微泡悬液,由肘静脉以微量泵注射入六氟化硫微泡造影剂(0.9 mL/min),左心腔完全浊化后观察,左室收缩功能精确测定(Simpons),记录左室射血分数、17节段心内膜显示情况及室壁运动情况,继续采集2个心动周期、随后触发的高机械指数“闪烁”图像(MI=0.9)及随后的15个心动周期的超低机械指数再灌注图像,完整心动周期包括心尖四腔心切面、心尖三腔心切面及心尖两腔心切面图像[4]。
图像采集完成后运用QLab工作站进行分析并记录,图像分析依照美国心脏病协会(AHA)的左室17节段法,见图 1[5]。LAD供应1、2、7、8、13、14节段;LCX供应5、6、11、12、16节段;RCA供应3、4、9、10、15节段(因第17节段心尖部由LAD、LCX及RCA供血,不利于分析统计,故不列入对冠状动脉的评估)。评价标准:采用半定量方法分析局部室壁节段运动,记为正常(-)、运动减低(+)、运动消失(+ +)、反向运动(+ + +);(-)记为节段阴性,(+)~(+ + +)记为节段阳性。采用定性方法分析节段灌注情况,记为正常、延迟及缺损,正常为节段阴性,延迟及缺损记为节段阳性。
1.3 统计学分析
采用SPSS 19.0统计软件处理数据,正态分布的计量资料比较采用t检验,非正态分布的计量资料比较采用非参数检验,均以x±s表示,计数资料比较采用χ2检验。以FFR结果为金标准,计算MCE的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比、阴性似然比。
2 结果 2.1 一般情况70例患者中单支病变60例(85.7%),双支病变8例(11.4%),三支病变2例(2.9%),共78支血管经CAG证实为冠脉狭窄临界病变,其中LAD病变53(67.9%)处,LCX病变13(16.7%)处,RCA病变12(15.4%)处。冠脉内压力导丝检测FFR阴性(FFR值>0.8)的53处(67.9%);FFR阳性(FFR值≤0.8)的25处(32.1%)。MCE清晰显示1 190个心肌节段,排除每例患者心尖部节段干扰,对1 120个心肌节段进行分析,共检出节段性室壁运动异常49例,其中同时有心肌灌注异常19例(5例有小室壁瘤形成)。MCE提示LAD病变56处,LCX病变12处,RCA病变18处。图 2所示为负荷FFR≤0.8的冠脉临界病变患者冠脉造影、FFR及对应MCE结果:患者冠状动脉造影示前降支近段狭窄60%(图 2A),检测负荷FFR值为0.79(图 2B);MCE二腔切面示心室收缩期心尖帽及前壁心尖室壁运动异常及灌注异常,提示前降支病变(图 2C);患者冠状动脉造影示右冠状动脉中远段狭窄70%(图 2D),检测负荷FFR值0.75(图 2E),MCE四腔切面示心室收缩期后间隔基底段室壁运动异常及灌注异常,室壁瘤形成,提示右冠状动脉病变(图 2F)。
2.2 MCE与FFR检查结果比较
78处冠脉狭窄临界病变中,FFR>0.8组静息FFR值(0.95±0.02),负荷FFR值(0.87±0.05)。FFR≤0.8组静息FFR值(0.88±0.13),负荷FFR值(0.77±0.05)。与金标准FFR比较,FFR≤0.8的25处病变中,MCE全部为阳性,FFR>0.8的53处病变中,MCE阳性24处,MCE阴性29处。MCE用于冠脉狭窄临界病变功能性诊断的敏感性为100%,特异性为55%,阳性预测值为49%,阴性预测值为100%,阳性似然比为2.2,阴性似然比为0。
2.3 FFR>0.8病变中MCE阳性组与MCE阴性组相关资料比较据上述检测结果,将FFR>0.8病变患者(n=53)分为MCE阳性组(n=24)与MCE阴性组(n=29)。MCE阳性组的静息FFR值及负荷FFR值均明显低于MCE阴性组[分别为(0.94±0.02)vs(0.96±0.02),P < 0.05];[(0.84±0.04)vs(0.88±0.04),P < 0.05]。两组间年龄、性别、左室舒张末期内径、室间隔厚度、左室射血分数、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、糖化血红蛋白、肌酐、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)差异均无统计学意义(P>0.05,表 1)。
组别 | n | 年龄(岁) | 左室舒张末期内径(mm) | 室间隔厚度(mm) | 左室射血分数(%) | 总胆固醇(mmol/L) | 甘油三酯(mmol/L) | 高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L) | 低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L) | 糖化血红蛋白(%) | 肌酐(μmol/L) | eGFR[mL/(min·1.73m2)] |
MCE阴性 | 29 | 60.31±9.44 | 47.50±5.20 | 10.05±2.12 | 64.63±6.41 | 4.06±1.03 | 1.66±0.82 | 1.03±0.26 | 2.51±0.64 | 6.65±1.44 | 78.07±11.75 | 87.79±13.81 |
MCE阳性 | 24 | 61.46±12.30 | 50.87±5.22 | 10.31±1.37 | 60.47±7.90 | 4.00±1.03 | 1.79±1.07 | 1.00±0.20 | 2.50±0.71 | 6.25±1.10 | 71.42±20.16 | 87.14±17.10 |
统计值 | -0.30 | -1.80 | -0.41 | 1.23 | 0.15 | -0.39 | 0.36 | 0.04 | 0.85 | 1.10 | 0.12 | |
P值 | >0.05 | >0.05 | >0.05 | >0.05 | >0.05 | >0.05 | >0.05 | >0.05 | >0.05 | >0.05 | >0.05 |
3 讨论
我国心血管病的患病率及病死率一直处于上升阶段,心血管病负担日渐加重,已成为重大的公共卫生问题。根据国家卫生计生委经皮冠状动脉介入治疗网络申报数据结果,2009年至今,我国经皮冠状动脉介入治疗的例数逐年增加,2016年总病例数达666 495例,较2015年增长17.42%。冠心病患者的预后主要取决于是否存在心肌缺血,对没有功能意义狭窄的病变进行介入干预并不能使患者获益。冠状动脉造影及血管内超声只能对病变狭窄程度进行影像学评价,而狭窄本身是否可直接导致远端心肌缺血(功能性评价)却不得而知。能解决这一问题的方法是FFR检查,它是指存在狭窄病变的情况下,该冠状动脉所供血的心肌区域能获得的最大血流与同一区域理论上正常情况下所能获得的最大血流之比,是心外膜血管狭窄的特异性指数,并且不受心率、血压及末梢微循环等因素影响,理论上其正常值均为1。经过长期基础和临床研究,FFR已经成为冠脉狭窄功能性评价的公认指标,是有创评价冠脉狭窄部位血流动力学改变的金标准[6-7]。FFR测定在我国大型心脏中心均有开展,但由于其操作的有创性、测量的复杂性以及压力导丝成本昂贵等问题,限制了该技术的广泛应用。故急需寻求FFR替代技术。目前较为热门的技术手段包括通过CT血管成像计算FFR(FFR-CT)、基于冠脉造影影像计算FFR的定量血流分数(quantitative flow ratio,QFR)。前者同样存在价格昂贵的问题,而后者仍处于临床研究阶段[8-9]。
在常规超声心动图的基础上,MCE通过肺循环的左心系统超声造影剂(ultrasound contrast agents,UCA),可以清楚显示心室腔和心内膜缘,进而更准确的评价心功能、心室室壁厚度、形态及室壁运动情况。此外,MCE通过发射超声脉冲破坏观测心肌区域内所有的超声微泡,然后观察微泡再灌注来间接反映心肌的血流灌注状态。研究表明,MCE相比于核素单光子发射计算机断层显像(single-photon emission computed tomography,SPECT),在诊断冠心病方面的敏感性和特异性相似[10]。临床工作中将MCE用于冠脉狭窄功能性评估有其特有优势,一是操作简便,可床旁进行,且为无创操作;二是相较于FFR、FFR-CT、SPECT、心脏磁共振成像(cardiovascular magnetic resonance,CMR)等检查手段价格低廉,便于重复检查及广泛应用。本研究中冠脉狭窄临界病变采用金标准FFR进行评估,检查结果为阳性的病变,MCE全部为阳性,显示出了MCE用于冠心病心肌缺血诊断有极高的敏感性。MCE检查结果阴性的患者,FFR结果也全部为阴性,显示出MCE有极好的阴性预测价值。2种检查结果间有明显差异的部分在于,FFR检查结果为阴性的病变,MCE结果有阴性也有阳性。MCE结果与FFR检查结果不相符有3种可能:一是MCE假阳性,与检查技术本身和检测技巧有关;二是FFR假阴性,除了与检查本身有关外,还可能与病变远端有丰富的侧支循环或有严重的冠脉微血管疾病(coronary microvascular disease,CMVD)有关[11-13];第3种可能是FFR并非假阴性,而狭窄远端心肌存在CMVD。冠状动脉可分为3个节段:心外膜下冠状动脉,血管内径0.5~5 mm;前小动脉,血管内径0.1~0.5 mm;小动脉,血管内径 < 0.1 mm。心外膜下冠状动脉主要负责血流传导,前小动脉和小动脉合称冠状动脉微血管,构成冠脉微循环[14]。心外膜下冠状动脉严重狭窄和冠脉微血管病变都可以导致心肌缺血,而FFR只能评估心外膜下冠状动脉狭窄是否会导致远端心肌缺血[15-17]。因此,FFR>0.8同时MCE阳性的病变,很有可能意味着该处心外膜下冠脉狭窄不足以引起远端心肌缺血进而不需要介入干预,但狭窄病变远端已存在冠脉微血管病变。MCE虽然可以显示直径小于10 μm的微血管[18],半定量或定性反映心肌血流灌注,但目前诊断冠脉微血管病变的无创金标准是CMR,有创检测方法中最受关注的是冠状动脉微血管阻力指数(index of microvascular resistance,IMR)[19]。本研究因技术手段所限,未对这部分病变行IMR及CMR检测以进一步确定远端是否存在微血管病变,但对比分析了FFR阴性时MCE阴性及阳性两组患者的相关指标,结果显示两组静息及负荷FFR值差异有统计学意义,MCE阳性组较低,提示MCE阳性时该处病变对血流动力学影响更大。年龄、心脏超声结构指标以及血脂、肾功、糖化血红蛋白指标等两组间未显示明显差异。既往研究认为微血管病变可能与糖尿病、肥胖、吸烟等经典血管内皮损伤性机制有关,而新近也有研究显示高龄、糖尿病、高血压、高脂血症、胰岛素抵抗等因素也可通过非内皮细胞途径对冠脉微循环舒张功能造成损伤[20]。本研究虽未从这些指标对比中发现相关证据,但值得扩大样本量进行深入研究。
综上所述,冠脉狭窄临界病变的功能性评价至关重要,FFR虽然是当前阶段的金标准,但也存在其局限性,不能直接反映病变远端微循环病变情况,尤其是有创操作、价格昂贵等特点限制其广泛应用。MCE可以清晰显示心室壁形态及运动情况,并在一定程度上反映心肌灌注情况,对于冠心病诊断及临界病变的功能性评价具有较高的学术价值。同时,MCE无创、省时、可床旁操作、价格低廉、便于重复等优势也使其具备更高的临床应用价值。本研究结果证实了MCE评价冠脉狭窄临界病变时极高的敏感性和阴性预测价值。换言之,MCE阴性时可以免除其他繁复检查,MCE阳性时则需要配合FFR、IMR等有创指标制定最佳的干预策略。
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