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miR-19a对慢性压迫性损伤大鼠神经病理性疼痛的影响及其机制
梁冰1, 董铁立2     
1. 450099 郑州,河南中医药大学第一附属医院麻醉科;
2. 450014 郑州,郑州大学第二附属医院麻醉科
[摘要] 目的 观察miR-19a对慢性压迫性损伤(chronic constriction injury,CCI)大鼠神经病理性疼痛的作用,并探讨其潜在机制。方法 75只雄性SD大鼠按随机数字表法分为3组:假手术组,行假手术;CCI组,坐骨神经结扎法构建CCI大鼠模型;CCI+ inhibitor组,CCI大鼠鞘内注射miR-19a inhibitor。于术前当天(0 d)和术后3、7、14、21 d观察机械缩足反射阈值(mechanical withdrawal threshold,MWT)和热刺激反射潜伏期(thermal withdrawal latency,TWL)的变化。采用RT-qPCR检测腰椎脊髓中促炎因子IL-6、TNF-α、IL-1β mRNA及JAK2和STAT3表达的变化,Western blot检测SOCS3蛋白水平的表达,荧光素酶报告基因技术验证miR-19a的靶基因。结果 与假手术组比较,CCI组大鼠脊髓的miR-19a表达显著上升(P < 0.05),MWT显著降低,TWL显著缩短(P < 0.05)。与CCI组比较,CCI+inhibitor组MWT显著升高,TWL显著延长(P < 0.05)。RT-qPCR检测结果表明,CCI可显著促进促炎因子IL-6、TNF-α、IL-1β mRNA的表达;而与CCI组比较,CCI+inhibitor组IL-6、TNF-α、IL-1β mRNA表达水平均显著降低(P < 0.05)。另一方面,与假手术组比较,CCI组大鼠术后脊髓中JAK2和STAT3 mRNA水平明显增加;与CCI组比较,CCI+inhibitor组术后脊髓中JAK2和STAT3的表达显著降低(P < 0.01)。荧光素酶报告基因检测结果表明JAK2/STAT3上游的负调控因子SOCS3是miR-19a的靶基因。Western blot检测结果表明CCI组大鼠脊髓中SOCS3水平较假手术组升高,且SOCS3水平在CCI术后第7天达到最高,而后呈下降趋势;与CCI组比较,CCI+ inhibitor组SOCS3表达明显上升(P < 0.05)。结论 miR-19a inhibitor能缓解CCI大鼠机械性触诱发痛和热痛觉过敏,该作用与SOCS3介导的JAK2/STAT3通路有关。
[关键词] miR-19a     慢性压迫性损伤     SOCS3     机械性触诱发痛     热痛觉过敏     大鼠    
Effect of miR-19a on neuropathic pain in chronic constriction injury rats and its mechanism
LIANG Bing1 , DONG Tieli2     
1. Department of Anesthesiology, the First Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou, Henan Province, 450099;
2. Department of Anesthesiology, the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou, Henan Province, 450014, China
Corresponding author: DONG Tieli, E-mail: dongtieli_zz@qq.com
[Abstract] Objective To determine the effect of miR-19a on neuropathic pain in rats and investigate the potential mechanisms. Methods A rat model of chronic constriction injury (CCI) was established by sciatic nerve ligation. A total of 75 male SD rats were randomly divided into 3 groups, that is, sham group, CCI group, CCI+inhibitor group (intrathecal injection of miR-19a inhibitor). The mechanical withdrawal threshold (MWT) and thermal withdrawal latency (TWL) of each group were observed on the surgery day (regarded as 0 d) and 3, 7, 14 and 21 d post-operatively. Simultaneously, the mRNA expression levels of IL-6, TNF-α, IL-1β, JAK2 and STAT3 in the lumbar spinal cord were detected with RT-qPCR. Then, luciferase report gene assay was used to verify the target genes of miR-19a. Results Compared to the sham group, miR-19a was highly expressed in the spinal cord tissue of CCI group (P < 0.05), while MWT and TWL were significantly decreased (P < 0.05). However, MWT and TWL were markedly increased in the CCI+inhibitor group when compared with the CCI group (P < 0.05). What is more, RT-qPCR analysis showed that compared with the sham group, the pro-inflammatory factors, such as IL-6, TNF-α and IL-1β were highly increased in the CCI group, while they were decreased in the CCI+inhibitor group. Compared with the sham group, the mRNA expression levels of JAK2 and STAT3 were significantly enhanced in the spinal cord tissues of CCI rats, while inhibition of miR-19a reversed these effects (P < 0.05). Further luciferase assay identified that SOCS3, an upstream suppressor of JAK2/STAT3, was a target gene of miR-19a. Western blot assay showed the level of SOCS3 was highly expressed in the CCI group when compared with sham group, and it reached the highest at day 7 post-operatively. Compared with CCI group, the SOCS3 expression was markedly increased in CCI+inhibitor group (P < 0.05). Conclusion miR-19a inhibitor alleviates the mechanical withdrawal pain and thermal hyperalgesia, and this function is associated with SOCS3-mediated JAK2/STAT3 pathway.
[Key words] miR-19a     chronic constriction injury     SOCS3     mechanical touch-evoked pain     thermal hyperalgesia     rats    

神经病理性疼痛是一类复杂的慢性疼痛病症[1]。止痛剂(如阿片类等)在该类症状的治疗中效果不理想,且副作用较大。近年来,miRNA在神经性疼痛的产生和调节作用逐渐引起关注,其作为生物性止痛药有巨大的潜在开发价值[2-3]。miR-19a属于miR-17-92基因簇的一员,位于13号染色体上。VON SCHACK等[4]研究表明,miR-19a在脊神经结扎术后背根神经节组织中表达上调;LIU等[5]也表明在食管鳞状细胞癌细胞中,miR-19a可上调神经病理性疼痛相关细胞因子TNF-α的表达;但其是否参与神经病理性疼痛的进程还有待进一步研究。因此,本研究探讨miR-19a对慢性压迫性损伤(chronic constriction injury,CCI)模型大鼠行为学的影响,探讨其对神经病理性疼痛的作用,以期为神经病理性疼痛疾病的治疗提供新的思路。

1 材料与方法 1.1 动物及CCI模型构建

雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(75只),体质量约225 g,由河南中医药大学第一附属医院屏障动物实验室提供。参照BENNETT等[6]的方法建立大鼠CCI模型:3%戊巴比妥麻醉大鼠后,左大腿中部切开暴露坐骨神经,在坐骨神经干部位上用4-0丝线结扎4道结(间隔1 mm左右,松紧适中,不影响神经的血液循环),无菌生理盐水冲洗后逐层缝合切口。假手术组仅暴露坐骨神经,不作结扎。

1.2 动物分组及处理

75只雄性SD大鼠按随机数字表法分为3组,每组25只:假手术组,行假手术;CCI组,坐骨神经结扎构建CCI大鼠模型;CCI+ inhibitor组,大鼠腹腔内注射戊巴比妥钠麻醉大鼠并行鞘内置管,并于CCI术后鞘内注射10 μL miR-19a inhibitor(20 μmol/L,上海吉玛制药技术有限公司),1次/d,持续3 d。

1.3 行为学测定

采用Von Frey细丝测定大鼠的机械性缩足反射阈值(mechanical withdrawal threshold,MWT),热辐射法测定大鼠热缩足反潜伏期(thermal withdrawal latency,TWL),以评价大鼠机械性触诱发痛和热痛觉过敏。于术前当天(0 d)和术后3、7、14、21 d分别先测定MWT,再测定TWL。

1.4 实时荧光定量PCR(RT-qPCR)

检测行为学后,断颈处死大鼠,分离腰椎,获取脊髓。提取总RNA,反转录后检测术后7 d时炎症因子IL-6、TNF-α、IL-1β mRNA的表达及Janus激酶2(janus kinases 2, JAK2)、信号转导及转录激活因子3(signal transducers and activators of transcription, STAT3)、细胞因子信号转导抑制蛋白3(suppressor of cytokine signaling 3,SOCS3)mRNA的表达。反应体系为25 μL体系,包括2 μL cDNA模板、上下游定量引物各0.5 μL、12.5 μL反应缓冲液和9.5 μL超纯水。反应为:95 ℃预变性1 min,然后以94 ℃变性15 s、60 ℃退火延伸60 s的条件扩增35个循环,RT-qPCR仪(Bio-Rad)检测并分析。引物序列如下:GAPDH上游5′-ATCCCATCACCATCTTCCAG-3′,下游5′-CCTGCTTCACCACCTTCTTG-3′(产物长度579 bp);IL-6上游5′-CTGGTCTTCTGGAGTTCCGT-3′,下游5′-TGGTCCTTAGCCACT-CCTTCT-3′(产物长度219 bp);TNF-α上游5′-CGAG-ATGTGGAACTGGCAGA-3′,下游5′-CTACGG-GCTTGTCACTCGA-3′(产物长度256 bp);IL-1β上游5′-AGAGCTTCAGGAAGGCAG-3′,下游5′-TGTTGTTCAT-CTCGAAGCCT-3′(产物长度220 bp);STAT3上游5′-TACCACAAAAGTCAGGTTGCTG-3′,下游5′-AC-ATCCCCAGAGTCCTTATCAA-3′(产物长度90 bp);JAK2上游5′-GGTTCATTCAGCAGTTCAGTCA-3′,下游5′-GCAGGGTCTCCAGGTTTATG-3′(产物长度81 bp),SOCS3上游5′-CGCAAGCTGCAGGAGAGCGG-3′,下游5′-GGGGCGGCATGTAGTGGTGC-3′(产物长度277 bp)。

1.5 Western blot检测背侧脊髓中SOCS3蛋白的表达

获取脊髓,提取总蛋白。SDS-PAGE凝胶上每孔上样50 ng蛋白样品进行电泳;2.5 h后停止电泳,运用湿转法将蛋白转至PVDF膜上;室温下以5%脱脂奶粉缓冲液封闭PVDF膜1 h;分别加入兔抗小鼠SOCS3抗体(1:300)和兔抗小鼠β-actin抗体(1:1 000),4 ℃孵育过夜;清洗PVDF膜后,加HRP标记的山羊抗兔IgG(1:2 000),室温孵育2 h;缓冲液清洗后,用ECL发光液孵育PVDF膜,于凝胶成像系统中曝光显影,Quantity One软件进行条带分析,重复3次以上。

1.6 miR-19a靶基因的预测及荧光素酶报告基因技术验证

利用TargetScan(http://www.targetscan.org/)和PicTar (http://pictar.mdc-berlin.de/)在线分析软件预测miR-19a的靶基因。PCR扩增SOCS3 mRNA的3′非翻译区(3′untranslated region,3′UTR)全长,双酶切后连接在pGL3双荧光素酶报告基因载体上,构建野生型(WT)pGL3-3′UTR荧光素酶报告基因载体(即WT 3′UTR);运用PCR定点突变试剂盒扩增出突变的3′UTR,构建突变型(MUT)pGL3-3′UTR荧光素酶报告基因载体(即MUT 3′UTR);测序验证构建结果。将构建好的载体单独分别与miR-19a mimic或NC mimic共同转染于HEK293细胞中,72 h后按荧光素酶报告基因分析试剂盒中所述步骤进行荧光素酶活性检测。

1.7 统计学分析

结果以x±s表示,采用SPSS 22.0统计软件,多组间比较采用单因素方差分析,事后检验采用Bonferroni检验。时间依赖性变量间比较采用双因素方差分析。检验水准:α=0.05。

2 结果 2.1 miR-19a在CCI模型大鼠中的表达

CCI大鼠术后健康状况良好,但结扎侧患足足趾并拢背屈,行走时患足无力,有跛行行为。假手术组大鼠术后未出现足趾并拢背屈和跛行。RT-qPCR检测结果显示,与假手术组比较,miR-19a在CCI模型大鼠背侧脊髓中表达升高,第14天呈最高水平(P < 0.01,图 1)。

a:P < 0.05,b:P < 0.01,与假手术组比较 图 1 RT-qPCR检测假手术组及CCI组大鼠背侧脊髓中miR-19a的表达

2.2 miR-19a inhibitor增加CCI模型大鼠的MWT并延长TWL

假手术组小鼠的基础痛阈值各时间点差异无统计学意义(P>0.05)。与假手术组比较,从术后3 d开始,CCI组的MWT显著降低,TWL显著缩短(P < 0.05);与CCI组比较,CCI+inhibitor组MWT显著增高,TWL显著延长(P < 0.05)。这说明下调miR-19a水平可显著提高小鼠损伤侧的MWT,并对CCI引起的热痛觉过敏有显著镇痛作用(图 2)。

a:P < 0.05,与假手术组比较;b:P < 0.05,与CCI组比较 图 2 Von Frey纤维丝法测定3组大鼠MWT(A)和TWL(B)水平

2.3 miR-19a inhibitor抑制炎症因子的表达

RT-qPCR检测结果表明,CCI可显著促进促炎因子IL-6、TNF-α、IL-1β mRNA的表达(P < 0.05)。与CCI组相比,CCI+inhibitor组IL-6、TNF-α、IL-1β mRNA表达水平均显著降低(P < 0.05)。这表明miR-19a可抑制CCI诱导的神经炎症(图 3)。

a:P < 0.05,与假手术组比较;b:P < 0.05,与CCI组比较 图 3 RT-qPCR检测各组大鼠IL-6、TNF-α、IL-1β mRNA的表达

2.4 miR-19a inhibitor抑制CCI大鼠脊髓JAK2/STAT3通路的活性

RT-qPCR检测结果显示,CCI组脊髓中JAK2和STAT3 mRNA水平均较假手术组显著增加;与CCI组相比,CCI+inhibitor组JAK2和STAT3 mRNA表达水平显著降低(P < 0.01),且在CCI+inhibitor组中,JAK2和STAT3 mRNA水平在术后第7天降到最低(图 4)。

a:P < 0.01,与假手术组比较;b:P < 0.01,与CCI组比较 图 4 RT-qPCR检测各组大鼠脊髓中JAK2(A)和STAT3(B) mRNA的表达

2.5 miR-19a靶定结合并抑制SOCS3的表达

为研究miR-19a影响JAK2/STAT3通路的具体机制,采用TargetScan和PicTar在线分析软件预测miR-19a对JAK2/STAT3通路及其上游基因的靶定作用,发现JAK2/STAT3上游的抑制因子SOCS3是miR-19a的潜在靶基因。随后构建野生型和突变型荧光素酶报告基因载体(突变区域序列见图 5A),荧光强度分析结果显示,miR-19a可显著降低野生型荧光素酶报告基因的荧光强度(P < 0.01,图 5B)。各组大鼠脊髓SOCS3表达的检测结果亦显示CCI组脊髓中SOCS3 mRNA和蛋白水平均较假手术组升高,且在第7天达到最高水平,而后呈下降趋势,而miR-19a inhibitor注射则显著促进SOCS3的水平(P < 0.05,图 5CD)。

a: P < 0.01,与NC mimic比较;b: P < 0.01,与假手术组比较;c:P < 0.05,与CCI组比较
A:SOCS3 mRNA 3′UTR在4种常见哺乳动物中与miR-19a的序列比对结果框内字母为miR-19a种子序列及其靶定区域;B:荧光素酶报告基因分析方法验证miR-19a与SOCS3的靶定结合;C:Western blot检测各组CCI大鼠脊髓中SOCS3蛋白的表达;D:RT-PCR检测各组大鼠脊髓中SOCS3 mRNA的表达
图 5 miR-19a靶定结合并负向调控CCI大鼠脊髓中SOCS3的表达

3 讨论

慢性神经性疼痛,特别是伤害性慢性神经疼痛(也称炎症性慢性神经疼痛),是由多种炎症通路和生长因子共同调节的病理过程。研究表明,miRNA在慢性神经性疼痛中发挥着不可忽视的作用[3]。CHEN等[7]发现抑制miR-19a可减少炎症反应。本研究发现miR-19a在CCI模型大鼠背侧脊髓中高表达。对CCI模型大鼠鞘内注射miR-19a inhibitor可显著缓解CCI导致的机械性触诱发痛和热痛觉过敏,并可降低由CCI诱导的IL-6、TNF-α、IL-1β mRNA的表达。SAKAI等[8]也表明miR-19a可通过调节多个电压门控钾通道亚单位的功能,引起大鼠机械性异常疼痛,而阻断其表达可减轻大鼠机械性异常疼痛。上述结果均表明miR-19a在慢性神经性疼痛中的重要作用。

现有研究表明JAK2/STAT3信号的激活和转导与神经性疼痛的形成有密切关系[9-10]。抑制JAK2/STAT3通路减轻了由脊神经结扎损伤引起的疼痛状态[11]。在大鼠CCI模型中,L4~L5脊髓背根神经节和周围卫星胶质细胞中IL-6激活,并通过激活STAT3通路,导致神经病理性疼痛的发生[12]。JAK2/STAT3通路的拮抗剂或阻断药物已广泛应用于神经性疼痛的治疗中,如WP1066、姜黄素、普鲁卡因等[10, 13-15]。本研究中miR-19a inhibitor的注射显著抑制了CCI大鼠脊髓中JAK2/STAT3通路的活性,但miR-19a调节JAK2/STAT3通路的具体机制尚不清楚。

为研究miR-19a影响JAK2/STAT3通路的具体机制,本研究运用生物信息学工具预测发现JAK2/STAT3上游的抑制因子SOCS3是miR-19a的潜在靶基因。SOCS3属于SOCS家族,是一类可以对多种细胞因子和激素产生的信号传导过程进行负调节的蛋白。SOCS3可与TYK2、JAK1、JAK2特异性进化保守基序结合,从而非竞争性地抑制JAKs的活性[16]。在大鼠神经性疼痛模型中已发现SOCS3的过度表达阻断JAK/STAT3信号通路,因此减轻神经炎症和机械异常性疼痛[11]。同时,SOCS3可通过结合IL-6受体亚基gp130,抑制IL-6信号通路[17],而IL-6在CCI模型大鼠脊髓中上调[18]。因此,通过药物或生物学手段提高SOCS3的表达是抑制JAK2/STAT3激活、减轻神经性疼痛的重要手段[11]。本研究发现,CCI术后,SOCS3水平有一个短暂的上升,其可能由手术急性损伤导致[19],提示SOSC3通路参与了疼痛产生的早期过程。此时JAK2/STAT3水平受到抑制,进而减弱了脊髓神经炎症的发展。随后,SOCS3和JAK/STAT3水平分别在CCI组第7天和第14天达到高峰,而后呈下降趋势,提示JAK2/STAT3通路对SOCS3的负反馈调节作用,使蛋白的表达下降。另一方面,本研究结果表明CCI+inhibitor组SOCS3 mRNA和蛋白水平在第7天达到最高水平,而STAT3和JAK2 mRNA在7 d降到最低。这一结果与之前研究结果一致[20],且两者均提示SOCS3对JAK2/STAT3的负调节作用。SOCS3对神经元恢复的调节是一个复杂的过程,根据神经系统类型的不同其调节方式也不同。在卒中模型中,上调的SOCS3发挥神经保护作用[21];而在急性脊髓损伤模型中则是有害的[22]。本研究结果表明,SOCS3在慢性神经性疼痛模型中发挥保护作用。

miR-19a属于miR-17-92基因簇的一员,其他成员是否参与调控SOCS3的表达尚不清楚。因此,未来的研究方向将集中于miR-17-92基因簇其他成员对SOCS3的调节,其可能参与了神经病理性疼痛的进程。

综上所述,本研究发现miR-19a可靶向结合并抑制SOCS3表达,通过miR-19a inhibitor鞘内注射增加了SOCS3的表达水平,抑制了CCI大鼠脊髓中JAK2/STAT3通路的活性,从而减轻CCI导致的机械性触诱发痛和热痛觉过敏。本研究表明miR-19a表达下调在CCI模型大鼠神经病理性疼痛中有缓解作用,其机制与SOCS3介导的JAK2/STAT3通路失活相关,提示miR-19a可作为神经病理性疼痛的潜在治疗靶点。

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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201711033
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梁冰, 董铁立.
LIANG Bing, DONG Tieli.
miR-19a对慢性压迫性损伤大鼠神经病理性疼痛的影响及其机制
Effect of miR-19a on neuropathic pain in chronic constriction injury rats and its mechanism
第三军医大学学报, 2018, 40(7): 590-595
Journal of Third Military Medical University, 2018, 40(7): 590-595
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201711033

文章历史

收稿: 2017-11-06
修回: 2017-12-15

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