2. 850007 拉萨,西藏军区总医院:全军高山病防治中心;
3. 850007 拉萨,西藏军区总医院:检验科
2. Center of High Altitude Medicine of PLA, Lhasa, Tibet Autonomous Region, 850007, China;
3. Department of Clinical Laboratory, General Hospital of Tibet Military Command, Lhasa, Tibet Autonomous Region, 850007, China
既往临床回顾性研究及大量动物实验均证实了高原低氧暴露会造成不同程度的肾功能损伤。目前国内外关于高原低氧对肾功能损伤的研究局限于慢性高原低氧暴露对肾功能的影响[1];重症高原病不同治疗方法对肾功能的影响[2];健康人群[3]或实验动物[4]在不同海拔高度肾功能变化的差异。目前尚缺乏急性高原病(acute high-altitude disease, AHAD)与肾功能损伤关系的研究。因此,本试验拟通过对比不同疾病严重程度的AHAD患者肾功能损伤情况,为进一步研究肾功能损伤在AHAD发生、发展中的作用奠定基础。
1 资料与方法 1.1 受试者及分组 1.1.1 病例组纳入标准选取2016年3月至2017年7月西藏军区总医院高山科或ICU收治的249例AHAD住院患者,男性或女性,年龄13岁以上,70岁以下,并根据所患AHAD疾病类型分为急性轻型高原病(acute mountain sickness, AMS)组44例,男性30例,女性14例,年龄16~64(32.59±11.35)岁、高原肺水肿(high-altitude pulmonary edema, HAPE)组121例,男性108例,女性13例,年龄13~68(32.93±12.30)岁、高原脑水肿(high-altitude cerebral edema, HACE)组84例,男性77例,女性7例,年龄15~65(39.26±11.06)岁。
1.1.2 对照组纳入标准选取2016年3月至2017年7月,年龄13岁以上,70岁以下的男性或女性,进藏2 d内依据路易斯湖评分(lake louis score, LLS)[5]评分症状小于3分且无头痛,精神饮食可,愿意签署知情同意书入组者为对照组60例,男性52例,女性8例,年龄21~69(31.08±11.68)岁。
1.1.3 病例组及对照组排除标准既往有高血压、糖尿病、尿路结石、尿路感染、前列腺疾病及急慢性肾脏疾病的患者;拒绝签署知情同意书者。本研究2014年经西藏军区总医院伦理委员会批准,所有志愿者在入组前签署了知情同意书。
1.2 急性高原病和急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)的定义急性高原病分为:急性轻型高原病、高原肺水肿、高原脑水肿。
1.2.1 急性轻型高原病诊断标准进驻高原(海拔2 500 m以上)后出现头晕、头痛、心慌、气促、恶心、呕吐、难以入睡等症状,依据LLS评分3分及以上且有头痛症状出现,肺部X线片无异常。
1.2.2 高原肺水肿诊断标准进驻高原(海拔2 500 m以上)后可先有头痛、心悸、失眠、恶心等先兆症状,后出现咳嗽、咳痰(咳白色或粉红色泡沫痰)、呼吸困难等症状,肺部可闻及大、中、小水泡音,X线胸部检查一侧或双侧肺野出现点片状或云絮状阴影。
1.2.3 高原脑水肿诊断标准进驻高原(海拔2 500 m以上)后先出现AMS症状,后出现精神状态改变及共济失调[6],头颅CT或MRI检查显示:脑室、脑沟变窄,胼胝体为中心呈对称性分布的低密度影。其中HAPE及HACE又称为重症AHAD[7]。
1.2.4 急性肾损伤的定义肾功能在较短时间内突然下降,常表现为血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)等不同程度的升高,尿中可出现蛋白及红细胞,较重者可出现少尿或无尿。改善全球肾病预后组织(KDIGO)2012年将AKI定义为48 h内血清肌酐升高幅度≥0.3 mg/dL(≥26.4 μmol/L);或已知或推测,过去的7 d内,血清Scr升高幅度≥1.5倍基线值;或尿量<0.5 mL/(kg·h),持续6 h以上[8]。
1.3 方法 1.3.1 仪器及试剂生化检测仪为日本日立公司产品,型号:7180-ISE;BUN、Scr、胱抑素C(CysC)、尿酸(UA)、内生肌酐清除率(Ccr)、二氧化碳结合力(CO2CP)试剂盒为四川迈克生物科技有限公司产品;尿液分析检测仪品牌为Sysmex,型号:UF-1000i,尿液分析试剂盒为德国科宝公司产品;血氧饱和仪为美国通用公司产品,型号:6051-0000-159。
1.3.2 研究方法病例组及对照组在未吸氧及给予任何药物治疗前抽取静脉血送检验科检测肾功能,具体包括BUN、Scr、CysC、UA、Ccr、CO2CP;同时留取尿液送检验科尿液分析检测尿红细胞、尿白细胞、尿蛋白;记录尿量、血氧饱和度(SpO2)和预后情况。
1.4 统计学方法采用SPSS 24.0统计软件,计量资料以x±s表示,并采用单因素方差分析,检验水准:α=0.05。尿红细胞、尿白细胞、尿蛋白以正常、异常计数,计数资料采用χ2检验。
2 结果 2.1 各组研究对象肾功能指标比较BUN、Scr、CysC:HAPE组和HACE组显著高于AMS组和对照组(P < 0.05);HACE组显著高于HAPE组(P < 0.05);AMS组与对照组之间差异无统计学意义(P>0.05)。UA:HAPE组和HACE组显著高于对照组(P < 0.05);Ccr: HAPE组和HACE组显著低于对照组(P < 0.05);AMS组与对照组之间差异无统计学意义(P>0.05)。CO2CP:4组之间相互比较差异无统计学意义(P>0.05,表 1)。
组别 | n | BUN/mmol·L-1 | Scr/μmol·L-1 | CysC/mg·L-1 | UA/μmol·L-1 | Ccr/mL·min-1 | CO2CP/mmol·L-1 |
对照组 | 60 | 4.88±0.86ab | 70.49±9.89ab | 0.74±0.10ab | 369.23±89.72ab | 107.39±14.51ab | 28.19±3.23 |
AMS组 | 44 | 5.01±1.30ab | 74.13±16.80ab | 0.78±0.15ab | 395.39±94.27ab | 103.27±20.73 | 27.24±4.51 |
HAPE组 | 121 | 6.46±2.27bcd | 84.55±1.39bcd | 0.87±0.21cd | 463.86±119.4cd | 96.89±33.55d | 27.37±4.68 |
HACE组 | 84 | 8.94±3.44acd | 95.56±42.15acd | 0.88±0.27cd | 471.99±155.1cd | 95.85±23.17d | 27.96±4.66 |
a:P < 0.05,与HAPE组比较;b:P < 0.05,与HACE组比较;c:P < 0.05,与AMS组比较;d:P < 0.05,与对照组比较 |
2.2 各组研究对象尿液相关指标比较
尿红细胞≥11.5/μL,尿白细胞≥10.1/μL,尿蛋白≥0.15 g记为异常。4组人群均出现不同程度的尿红细胞、尿白细胞;对照组未出现尿蛋白,其余3组出现尿蛋白。4组间相互比较差异无统计学意义(P>0.05,表 2)。
组别 | n | 尿红细胞 | 尿白细胞 | 尿蛋白 | ||||||||
异常 | 正常 | 异常率(%) | 异常 | 正常 | 异常率(%) | 异常 | 正常 | 异常率(%) | ||||
对照组 | 60 | 6 | 54 | 10.0 | 4 | 56 | 6.67 | 0 | 60 | 0 | ||
AMS组 | 44 | 6 | 38 | 13.64 | 4 | 40 | 10.0 | 3 | 41 | 6.82 | ||
HAPE组 | 121 | 18 | 103 | 14.88 | 9 | 112 | 7.44 | 9 | 112 | 7.44 | ||
HACE组 | 84 | 14 | 70 | 16.67 | 10 | 74 | 11.9 | 6 | 78 | 7.14 | ||
a:P < 0.05, 与HAPE组比较;b:P < 0.05, 与HACE组比较;c:P < 0.05, 与AMS组比较;d:P < 0.05, 与对照组比较 |
2.3 各组研究对象SpO2的比较
HAPE组和HACE组显著低于AMS组、对照组(P < 0.05);HACE组显著低于HAPE组(P < 0.05);AMS组显著低于对照组(P < 0.05,表 3)。
组别 | n | SpO2 | AKI | 少尿 | 预后 | ||||||||
阳性 | 阴性 | 阳性率(%) | 阳性 | 阴性 | 阳性率(%) | 死亡 | 治愈 | 病死率(%) | |||||
对照组 | 60 | 87.27±3.55abc | 0 | 60 | 0 | 0 | 60 | 0 | 0 | 60 | 0 | ||
AMS组 | 44 | 82.53±3.70abd | 0 | 44 | 0 | 0 | 44 | 0 | 0 | 44 | 0 | ||
HAPE组 | 121 | 76.82±5.95bcd | 3 | 118 | 2.48 | 0 | 121 | 0 | 0 | 121 | 0 | ||
HACE组 | 84 | 70.26±9.47acd | 8 | 76 | 9.52 | 2 | 82 | 2.38 | 1 | 83 | 1.19 | ||
a:P < 0.05,与HAPE组比较;b:P < 0.05,与HACE组比较;c:P < 0.05,与AMS组比较;d:P < 0.05,与对照组比较 |
2.4 各组研究对象AKI的纳入范围及结果
依据AKI的定义(主要依据48 h内Scr升高值≥26.4 μmol/L, 并将Scr≥120.0 μmol/L的人群纳入AKI的范围,则HAPE、HACE组出现AKI(表 3)。
2.5 各组研究对象少尿、预后情况仅HACE组出现少尿和死亡情况(表 3)。
3 讨论肾脏是机体排泄代谢产物、维持内环境稳态的重要器官[9],其血流量占心输出量的25%[10],高灌注的肾脏极易受缺血缺氧的影响,动物实验发现肾缺血缺氧10~15min即可造成损伤[11],既往急慢性高原病研究也表明,高原低氧对肾功能会产生明显影响[12-13]。急性高原低氧暴露会引起不同程度的AHAD,包括AMS、HAPE和HACE,后两者又称为重症AHAD。既往关于重症AHAD的回照顾性研究表明,该病可并发肾功能损伤[14]。
在本研究中,我们发现HAPE和HACE组的BUN、Scr、CysC和UA较AMS组显著升高,HACE组的BUN、Scr又较HAPE组显著升高,AMS组与对照组无显著区别。BUN是蛋白质代谢的终产物,主要通过肾脏进行排泄,当肾血流量减少时,会导致其排泄量减少[15];Scr是一种主要由肌肉产生的小分子物质,大部分经肾小球滤过排出,肾小管基本不重吸收,当肾功能发生损伤时,血液中水平会显著升高[16]。CysC是一种小分子量、碱性非糖基化蛋白质,几乎全部经肾小球滤过而被清除,是反映肾小球滤过率较为理想的标志物[17]。本研究发现:上述肾功能标志物均随着机体缺氧程度、病情的加重呈现阶梯式升高。AMS组机体缺氧程度轻,患者中仅少数人BUN等出现升高,无AKI发生;而HAPE和HACE组不仅出现BUN、Scr、CysC和UA升高,少数患者甚至出现AKI。出现这一现象的机制可能是高原低氧应激性引起交感神经-肾上腺髓质系统活性增强,导致血管紧张素释放增加、肾小动脉收缩、肾血流灌注不足[9],从而引起上述指标的升高,并且由于机体缺氧程度的不同,肾小动脉缺血程度也不相同,最终出现了Scr、BUN等物质在4组人群中的差异。
本研究还发现,急进高原的人无论患病与否均出现不同程度的尿红细胞,可能是高原低氧都造成了肾血管痉挛、肾小球毛细血管通透性改变。该结论与既往研究相似[18-19]。本研究进一步发现,AHAD3组人群均出现不同程度的尿蛋白,而对照组无尿蛋白出现,与既往研究[20]急性高原低氧暴露正常组出现尿蛋白存在差异,可能与本研究对照组所处海拔相对较低,低氧暴露时间较短,所引起的肾组织细胞器的急性变性、肾小管上皮细胞损伤较小有关。关于本研究各组间尿红细胞、尿蛋白无统计学差异的原因有待我们进一步研究。
在少数机体严重缺氧患者中,AKI会发展为急性肾功能衰竭(acute renal failure,ARF),李素芝等[21]发现少数HACE患者并发ARF。根据发病原因,ARF通常分为肾前性、肾性、肾后性3类。肾前性ARF由肾灌注不足引起;肾性ARF由肾脏本身病变引起;而肾后性ARF多由尿路梗阻引起。我们推测,肾前性ARF可能是高原低氧导致肾功能损伤的重要因素之一。一方面机体缺氧导致肾血流量减少,另一方面发生肾功能损伤的重症患者往往不能正常饮食,常有不同程度的脱水、肾灌注不足,再者,利尿、脱水等药物的使用,也加重了患者肾灌注不足。因此,高原低氧引起的AKI为肾前性可能性较大。肾性AKI主要是治疗过程中甘露醇等药物引起。因此对重症AHAD的治疗,既要纠正肾前性的AKI,又要避免治疗过程中药物引起的肾性AKI。
少尿往往提示AHAD程度较重,我们发现,AMS组患者未出现AKI,且无少尿发生;HAPE组中,极少数患者出现AKI,但无少尿发生;HACE组中,少数患者出现AKI,且发生少尿或无尿。本研究同时提示:HAPE组和HACE组中,出现AKI的患者为入院时症状较重的患者,HACE组出现AKI且少尿患者为入院时昏迷、合并肺水肿且预后较差的重症患者。这说明AKI发生于重度HAPE和重度HACE,也进一步说明随着病情和机体缺氧程度的加重,肾损伤的程度也加重,最终出现AKI。对本研究发生AKI患者的肾功能指标分析发现,发生AKI的患者肾功能大多处于肾功能代偿期,仅HACE组中3人处于肾功能失代偿期,其中1人最终发展至肾功能衰竭期并死亡。说明急性高原低氧所造成的AKI相对较轻。其原因可能是急性高原低氧所引起的肾缺血缺氧程度相对较轻、时间较短,对肾小球及肾小管所造成的损伤较轻。这是对既往研究的进一步补充。
综上所述,我们发现重症AHAD患者常伴随不同程度的肾功能损伤,而且肾功能损伤的严重程度与AHAD的类型密切相关,严重的AHAD常伴随着较重的AKI。据此,我们推测,AHAD与肾功能损伤可能互为因果,相互促进,共同发展,一方面,机体缺氧毒性代谢变化可能引起肾功能损伤,另一方面,肾功能损伤可能导致水钠潴留,加重肺水肿和脑水肿,造成恶性循环。因此,部分肾功能指标可能成为预警AHAD恶化的分子生物学标志物,及时纠正肾功能损伤可能有助于AHAD的治疗。
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