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急性肾功能损伤在急性高原病发病过程中的差异研究
杨卫波1, 李素芝2, 高钰琪1, 黄学文2, 王宇亮2, 杨帆2, 黄河1, 石泉贵3, 牟庆梅3, 陈雪梅3     
1. 400038,重庆,陆军军医大学(第三军医大学)高原军事医学系;
2. 850007 拉萨,西藏军区总医院:全军高山病防治中心;
3. 850007 拉萨,西藏军区总医院:检验科
[摘要] 目的 探讨不同类型的急性高原病(acute high-altitude disease, AHAD)与肾功能损伤的关系。方法 将2016-2017年间西藏军区总医院(海拔3 680m)高山科或ICU住院的249例AHAD患者设为病例组,具体分为:急性轻型高原病(acute mountain sickness, AMS)组(44例)、高原肺水肿(high-altitude pulmonary edema, HAPE)组(121例)、高原脑水肿(high-altitude cerebral edema, HACE)组(84例),此外,将急性暴露于海拔3 680 m的健康人群设为对照组(60例)。病例组及对照组均在给予治疗前抽取静脉血,检测肾功能指标:血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、胱抑素C(CysC)、尿酸(UA)、内生肌酐清除率(Ccr)和二氧化碳结合力(CO2CP);采集尿液,检测尿红细胞、尿白细胞、尿蛋白;记录尿量、血氧饱和度(SpO2)及预后情况。结果 与AMS组和对照组相比,HAPE组和HACE组BUN、Scr、CysC、UA水平显著增高(P < 0.05);但是AMS组与对照组之间BUN、Scr、CysC和UA水平差异无统计学意义(P>0.05);与HAPE组相比,HACE组BUN和Scr水平显著增高(P < 0.05)。病例组和对照组人群均出现不同程度尿红细胞、尿白细胞,但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 肾功能损伤的严重程度与急性高原病的类型密切相关,肾功能损伤常见于重症急性高原病患者,高原脑水肿组患者的肾功能损伤显著高于高原肺水肿组,损伤多处于肾功能代偿期。
[关键词] 急性轻型高原病     高原肺水肿     高原脑水肿     急性肾损伤     血尿素氮     血肌酐     尿酸    
Phenotypes of acute renal function injuries in different acute high-altitude diseases
YANG Weibo1 , LI Suzhi2 , GAO Yuqi1 , HUANG Xuewen2 , WANG Yuliang2 , YANG Fan2 , HUANG He1 , SHI Quangui3 , MOU Qingmei3 , CHEN Xuemei3     
1. College of High Altitude Military Medicine, Army Medical University (Third Military Medical University), Chongqing, 400038;
2. Center of High Altitude Medicine of PLA, Lhasa, Tibet Autonomous Region, 850007, China;
3. Department of Clinical Laboratory, General Hospital of Tibet Military Command, Lhasa, Tibet Autonomous Region, 850007, China
Supported by the Major Project of the "Twelfth Five-Year Plan" of Logistic Scientific Research of PLA (AWS14L005)
Corresponding author: LI Suzhi, E-mail:suzhilixizang@163.com
[Abstract] Objective To investigate the phenotypes of acute renal injuries in different types of acute high-altitude disease (AHAD). Methods This study was conducted among a total of 249 patients with AHAD admitted in the General Hospital of Tibetan Military Command, Lhasa (altitude of 3 680 m) in the years from 2016 to 2017 (case group), and 60 healthy volunteers with acute exposure to an altitude of 3 680 m served as the control group. In the case group, diagnoses of acute mountain sickness (AMS) were established in 44 patients, high altitude pulmonary edema (HAPE) in 121 patients and high altitude cerebral edema (HACE) in 84 patients. For all the participants, venous blood samples were drawn before treatment to test the renal function indexes including blood urea nitrogen (BUN), serum creatinine (Scr), cystatin C (CysC), uric acid (UA), creatinine clearance rate (Ccr) and carbon dioxide combining power (CO2CP). Urine red blood cell and white blood cell counts and urinary protein levels were tested by urine analysis, and the urine volume and pulse oxygen saturation (SpO2) were also recorded. Results The patients with HAPE and HACE had significantly higher levels of BUN, Scr, CysC and UA than those with AMS and the control subjects (P < 0.05), and these parameters did not differ significantly between the latter 2 groups (P>0.05). Compared with the patients with HAPE, the patients with HACE had significantly increased levels of BUN and Scr (P < 0.05). Low counts of urine red blood cells and white blood cells were detected in both the case group and the control group, without significant differences between them (P>0.05). Conclusion The severity of renal function injury varies among different types of AHAD. Renal function injury is common in patients with severe ADAH, and the functional impairment is often severer in HACE than in HAPE and is in the compensatory stage in most of the cases.
[Key words] acute high-altitude disease     high-altitude pulmonary edema     high-altitude cerebral edema     acute kidney injury     urea nitrogen     creatinine     uric acid    

既往临床回顾性研究及大量动物实验均证实了高原低氧暴露会造成不同程度的肾功能损伤。目前国内外关于高原低氧对肾功能损伤的研究局限于慢性高原低氧暴露对肾功能的影响[1];重症高原病不同治疗方法对肾功能的影响[2];健康人群[3]或实验动物[4]在不同海拔高度肾功能变化的差异。目前尚缺乏急性高原病(acute high-altitude disease, AHAD)与肾功能损伤关系的研究。因此,本试验拟通过对比不同疾病严重程度的AHAD患者肾功能损伤情况,为进一步研究肾功能损伤在AHAD发生、发展中的作用奠定基础。

1 资料与方法 1.1 受试者及分组

1.1.1 病例组纳入标准

选取2016年3月至2017年7月西藏军区总医院高山科或ICU收治的249例AHAD住院患者,男性或女性,年龄13岁以上,70岁以下,并根据所患AHAD疾病类型分为急性轻型高原病(acute mountain sickness, AMS)组44例,男性30例,女性14例,年龄16~64(32.59±11.35)岁、高原肺水肿(high-altitude pulmonary edema, HAPE)组121例,男性108例,女性13例,年龄13~68(32.93±12.30)岁、高原脑水肿(high-altitude cerebral edema, HACE)组84例,男性77例,女性7例,年龄15~65(39.26±11.06)岁。

1.1.2 对照组纳入标准

选取2016年3月至2017年7月,年龄13岁以上,70岁以下的男性或女性,进藏2 d内依据路易斯湖评分(lake louis score, LLS)[5]评分症状小于3分且无头痛,精神饮食可,愿意签署知情同意书入组者为对照组60例,男性52例,女性8例,年龄21~69(31.08±11.68)岁。

1.1.3 病例组及对照组排除标准

既往有高血压、糖尿病、尿路结石、尿路感染、前列腺疾病及急慢性肾脏疾病的患者;拒绝签署知情同意书者。本研究2014年经西藏军区总医院伦理委员会批准,所有志愿者在入组前签署了知情同意书。

1.2 急性高原病和急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)的定义

急性高原病分为:急性轻型高原病、高原肺水肿、高原脑水肿。

1.2.1 急性轻型高原病诊断标准

进驻高原(海拔2 500 m以上)后出现头晕、头痛、心慌、气促、恶心、呕吐、难以入睡等症状,依据LLS评分3分及以上且有头痛症状出现,肺部X线片无异常。

1.2.2 高原肺水肿诊断标准

进驻高原(海拔2 500 m以上)后可先有头痛、心悸、失眠、恶心等先兆症状,后出现咳嗽、咳痰(咳白色或粉红色泡沫痰)、呼吸困难等症状,肺部可闻及大、中、小水泡音,X线胸部检查一侧或双侧肺野出现点片状或云絮状阴影。

1.2.3 高原脑水肿诊断标准

进驻高原(海拔2 500 m以上)后先出现AMS症状,后出现精神状态改变及共济失调[6],头颅CT或MRI检查显示:脑室、脑沟变窄,胼胝体为中心呈对称性分布的低密度影。其中HAPE及HACE又称为重症AHAD[7]

1.2.4 急性肾损伤的定义

肾功能在较短时间内突然下降,常表现为血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)等不同程度的升高,尿中可出现蛋白及红细胞,较重者可出现少尿或无尿。改善全球肾病预后组织(KDIGO)2012年将AKI定义为48 h内血清肌酐升高幅度≥0.3 mg/dL(≥26.4 μmol/L);或已知或推测,过去的7 d内,血清Scr升高幅度≥1.5倍基线值;或尿量<0.5 mL/(kg·h),持续6 h以上[8]

1.3 方法

1.3.1 仪器及试剂

生化检测仪为日本日立公司产品,型号:7180-ISE;BUN、Scr、胱抑素C(CysC)、尿酸(UA)、内生肌酐清除率(Ccr)、二氧化碳结合力(CO2CP)试剂盒为四川迈克生物科技有限公司产品;尿液分析检测仪品牌为Sysmex,型号:UF-1000i,尿液分析试剂盒为德国科宝公司产品;血氧饱和仪为美国通用公司产品,型号:6051-0000-159。

1.3.2 研究方法

病例组及对照组在未吸氧及给予任何药物治疗前抽取静脉血送检验科检测肾功能,具体包括BUN、Scr、CysC、UA、Ccr、CO2CP;同时留取尿液送检验科尿液分析检测尿红细胞、尿白细胞、尿蛋白;记录尿量、血氧饱和度(SpO2)和预后情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0统计软件,计量资料以x±s表示,并采用单因素方差分析,检验水准:α=0.05。尿红细胞、尿白细胞、尿蛋白以正常、异常计数,计数资料采用χ2检验。

2 结果 2.1 各组研究对象肾功能指标比较

BUN、Scr、CysC:HAPE组和HACE组显著高于AMS组和对照组(P < 0.05);HACE组显著高于HAPE组(P < 0.05);AMS组与对照组之间差异无统计学意义(P>0.05)。UA:HAPE组和HACE组显著高于对照组(P < 0.05);Ccr: HAPE组和HACE组显著低于对照组(P < 0.05);AMS组与对照组之间差异无统计学意义(P>0.05)。CO2CP:4组之间相互比较差异无统计学意义(P>0.05,表 1)。

表 1 各组研究对象肾功能指标的比较
组别 n BUN/mmol·L-1 Scr/μmol·L-1 CysC/mg·L-1 UA/μmol·L-1 Ccr/mL·min-1 CO2CP/mmol·L-1
对照组 60 4.88±0.86ab 70.49±9.89ab 0.74±0.10ab 369.23±89.72ab 107.39±14.51ab 28.19±3.23
AMS组 44 5.01±1.30ab 74.13±16.80ab 0.78±0.15ab 395.39±94.27ab 103.27±20.73 27.24±4.51
HAPE组 121 6.46±2.27bcd 84.55±1.39bcd 0.87±0.21cd 463.86±119.4cd 96.89±33.55d 27.37±4.68
HACE组 84 8.94±3.44acd 95.56±42.15acd 0.88±0.27cd 471.99±155.1cd 95.85±23.17d 27.96±4.66
a:P < 0.05,与HAPE组比较;b:P < 0.05,与HACE组比较;c:P < 0.05,与AMS组比较;d:P < 0.05,与对照组比较

2.2 各组研究对象尿液相关指标比较

尿红细胞≥11.5/μL,尿白细胞≥10.1/μL,尿蛋白≥0.15 g记为异常。4组人群均出现不同程度的尿红细胞、尿白细胞;对照组未出现尿蛋白,其余3组出现尿蛋白。4组间相互比较差异无统计学意义(P>0.05,表 2)。

表 2 各组研究对象尿红细胞、尿白细胞、尿蛋白结果比较
组别 n 尿红细胞 尿白细胞 尿蛋白
异常 正常 异常率(%) 异常 正常 异常率(%) 异常 正常 异常率(%)
对照组 60 6 54 10.0 4 56 6.67 0 60 0
AMS组 44 6 38 13.64 4 40 10.0 3 41 6.82
HAPE组 121 18 103 14.88 9 112 7.44 9 112 7.44
HACE组 84 14 70 16.67 10 74 11.9 6 78 7.14
a:P < 0.05, 与HAPE组比较;b:P < 0.05, 与HACE组比较;c:P < 0.05, 与AMS组比较;d:P < 0.05, 与对照组比较

2.3 各组研究对象SpO2的比较

HAPE组和HACE组显著低于AMS组、对照组(P < 0.05);HACE组显著低于HAPE组(P < 0.05);AMS组显著低于对照组(P < 0.05,表 3)。

表 3 各组研究对象SpO2、AKI、少尿、预后结果
组别 n SpO2 AKI 少尿 预后
阳性 阴性 阳性率(%) 阳性 阴性 阳性率(%) 死亡 治愈 病死率(%)
对照组 60 87.27±3.55abc 0 60 0 0 60 0 0 60 0
AMS组 44 82.53±3.70abd 0 44 0 0 44 0 0 44 0
HAPE组 121 76.82±5.95bcd 3 118 2.48 0 121 0 0 121 0
HACE组 84 70.26±9.47acd 8 76 9.52 2 82 2.38 1 83 1.19
a:P < 0.05,与HAPE组比较;b:P < 0.05,与HACE组比较;c:P < 0.05,与AMS组比较;d:P < 0.05,与对照组比较

2.4 各组研究对象AKI的纳入范围及结果

依据AKI的定义(主要依据48 h内Scr升高值≥26.4 μmol/L, 并将Scr≥120.0 μmol/L的人群纳入AKI的范围,则HAPE、HACE组出现AKI(表 3)。

2.5 各组研究对象少尿、预后情况

仅HACE组出现少尿和死亡情况(表 3)。

3 讨论

肾脏是机体排泄代谢产物、维持内环境稳态的重要器官[9],其血流量占心输出量的25%[10],高灌注的肾脏极易受缺血缺氧的影响,动物实验发现肾缺血缺氧10~15min即可造成损伤[11],既往急慢性高原病研究也表明,高原低氧对肾功能会产生明显影响[12-13]。急性高原低氧暴露会引起不同程度的AHAD,包括AMS、HAPE和HACE,后两者又称为重症AHAD。既往关于重症AHAD的回照顾性研究表明,该病可并发肾功能损伤[14]

在本研究中,我们发现HAPE和HACE组的BUN、Scr、CysC和UA较AMS组显著升高,HACE组的BUN、Scr又较HAPE组显著升高,AMS组与对照组无显著区别。BUN是蛋白质代谢的终产物,主要通过肾脏进行排泄,当肾血流量减少时,会导致其排泄量减少[15];Scr是一种主要由肌肉产生的小分子物质,大部分经肾小球滤过排出,肾小管基本不重吸收,当肾功能发生损伤时,血液中水平会显著升高[16]。CysC是一种小分子量、碱性非糖基化蛋白质,几乎全部经肾小球滤过而被清除,是反映肾小球滤过率较为理想的标志物[17]。本研究发现:上述肾功能标志物均随着机体缺氧程度、病情的加重呈现阶梯式升高。AMS组机体缺氧程度轻,患者中仅少数人BUN等出现升高,无AKI发生;而HAPE和HACE组不仅出现BUN、Scr、CysC和UA升高,少数患者甚至出现AKI。出现这一现象的机制可能是高原低氧应激性引起交感神经-肾上腺髓质系统活性增强,导致血管紧张素释放增加、肾小动脉收缩、肾血流灌注不足[9],从而引起上述指标的升高,并且由于机体缺氧程度的不同,肾小动脉缺血程度也不相同,最终出现了Scr、BUN等物质在4组人群中的差异。

本研究还发现,急进高原的人无论患病与否均出现不同程度的尿红细胞,可能是高原低氧都造成了肾血管痉挛、肾小球毛细血管通透性改变。该结论与既往研究相似[18-19]。本研究进一步发现,AHAD3组人群均出现不同程度的尿蛋白,而对照组无尿蛋白出现,与既往研究[20]急性高原低氧暴露正常组出现尿蛋白存在差异,可能与本研究对照组所处海拔相对较低,低氧暴露时间较短,所引起的肾组织细胞器的急性变性、肾小管上皮细胞损伤较小有关。关于本研究各组间尿红细胞、尿蛋白无统计学差异的原因有待我们进一步研究。

在少数机体严重缺氧患者中,AKI会发展为急性肾功能衰竭(acute renal failure,ARF),李素芝等[21]发现少数HACE患者并发ARF。根据发病原因,ARF通常分为肾前性、肾性、肾后性3类。肾前性ARF由肾灌注不足引起;肾性ARF由肾脏本身病变引起;而肾后性ARF多由尿路梗阻引起。我们推测,肾前性ARF可能是高原低氧导致肾功能损伤的重要因素之一。一方面机体缺氧导致肾血流量减少,另一方面发生肾功能损伤的重症患者往往不能正常饮食,常有不同程度的脱水、肾灌注不足,再者,利尿、脱水等药物的使用,也加重了患者肾灌注不足。因此,高原低氧引起的AKI为肾前性可能性较大。肾性AKI主要是治疗过程中甘露醇等药物引起。因此对重症AHAD的治疗,既要纠正肾前性的AKI,又要避免治疗过程中药物引起的肾性AKI。

少尿往往提示AHAD程度较重,我们发现,AMS组患者未出现AKI,且无少尿发生;HAPE组中,极少数患者出现AKI,但无少尿发生;HACE组中,少数患者出现AKI,且发生少尿或无尿。本研究同时提示:HAPE组和HACE组中,出现AKI的患者为入院时症状较重的患者,HACE组出现AKI且少尿患者为入院时昏迷、合并肺水肿且预后较差的重症患者。这说明AKI发生于重度HAPE和重度HACE,也进一步说明随着病情和机体缺氧程度的加重,肾损伤的程度也加重,最终出现AKI。对本研究发生AKI患者的肾功能指标分析发现,发生AKI的患者肾功能大多处于肾功能代偿期,仅HACE组中3人处于肾功能失代偿期,其中1人最终发展至肾功能衰竭期并死亡。说明急性高原低氧所造成的AKI相对较轻。其原因可能是急性高原低氧所引起的肾缺血缺氧程度相对较轻、时间较短,对肾小球及肾小管所造成的损伤较轻。这是对既往研究的进一步补充。

综上所述,我们发现重症AHAD患者常伴随不同程度的肾功能损伤,而且肾功能损伤的严重程度与AHAD的类型密切相关,严重的AHAD常伴随着较重的AKI。据此,我们推测,AHAD与肾功能损伤可能互为因果,相互促进,共同发展,一方面,机体缺氧毒性代谢变化可能引起肾功能损伤,另一方面,肾功能损伤可能导致水钠潴留,加重肺水肿和脑水肿,造成恶性循环。因此,部分肾功能指标可能成为预警AHAD恶化的分子生物学标志物,及时纠正肾功能损伤可能有助于AHAD的治疗。

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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201710226
中国人民解放军总政治部、国家科技部及国家新闻出版署批准,
由第三军医大学主管、主办

文章信息

杨卫波, 李素芝, 高钰琪, 黄学文, 王宇亮, 杨帆, 黄河, 石泉贵, 牟庆梅, 陈雪梅.
YANG Weibo, LI Suzhi, GAO Yuqi, HUANG Xuewen, WANG Yuliang, YANG Fan, HUANG He, SHI Quangui, MOU Qingmei, CHEN Xuemei.
急性肾功能损伤在急性高原病发病过程中的差异研究
Phenotypes of acute renal function injuries in different acute high-altitude diseases
第三军医大学学报, 2018, 40(12): 1109-1114
Journal of Third Military Medical University, 2018, 40(12): 1109-1114
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201710226

文章历史

收稿: 2017-10-31
修回: 2017-12-01

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