在重症加强护理病房中，超过25%的患者患有脓毒症，另外还有12%的患者会在此过程中发展为脓毒症[1]。脓毒症进一步恶化会导致脓毒性休克，而脓毒性休克会使肾及脑组织受到影响，进而引起一个或多个脏器衰竭，最后导致心排出量减少而出现典型的休克特征，其发病率和病死率都较高[1]。为了降低其发病率和病死率，临床采取了许多措施，如使用抗生素、增加灌注压和维持疗法等[2]。在经过积极的液体复苏及血管加压素治疗后，血压仍难以达到理想水平的患者将应用糖皮质激素进行治疗[3]。在早期，人们通过大剂量糖皮质激素来降低脓毒性休克导致的过度炎症反应，但其后大量的随机临床试验显示为阴性结果；在1990年以后，许多临床研究推荐使用低剂量糖皮质激素[4]。
糖皮质激素属类固醇激素，药理剂量的糖皮质激素主要具有抗炎、抗病毒、免疫抑制和抗休克等作用[5]。在脓毒性休克患者中使用糖皮质激素有利于抑制患者的过度炎症，纠正患者的血流动力学，降低机体脏器损伤[6]；糖皮质激素治疗脓毒性休克已被临床广泛采用。但到目前为止，在脓毒性休克患者中使用糖皮质激素的病理生理学机制仍存在质疑；同时，使用糖皮质激素对患者是否有益还不清楚[7]。为了准确评价糖皮质激素治疗脓毒性休克患者的效果及预后，本研究检索有关糖皮质激素治疗脓毒性休克患者的相关文献，对其疗效及预后进行Meta分析，以期为临床上使用糖皮质激素治疗脓毒性休克提供依据。
1 资料与方法 1.1 文献来源计算机检索Web of Science、PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方、维普和中国生物医学文献数据库，检索时限为建库至2017年8月12日，同时查阅检出文献的参考文献作为补充。英文检索词包括corticosteroid、glucocorticoid、hydrocortisone、septic shock。中文检索词包括皮质类固醇、糖皮质激素、氢化可的松、脓毒性休克。
1.2 纳入与排除标准纳入标准：①研究类型：病例对照试验；②研究对象：病理诊断为脓毒性休克，患者性别、年龄、种族、国籍不限；③干预措施：治疗组应用糖皮质激素，对照组为常规治疗；④结局指标：28 d病死率、高血糖并发症、出血并发症、二重感染并发症。排除标准：①综述类文章、会议摘要；②通过文献求助等途径无法获取全文的文章；③文献数据不全，不能提取需要的数据资料；④重复发表的文献。
1.3 资料提取与质量评价由2名研究者根据纳入标准和排除标准独立筛选文献，意见不一致时通过讨论解决。最终决定从每篇文献中提取以下信息：作者、发表年份、研究年限、研究地区、样本量、治疗方法等。采用Jadad量表对纳入研究的方法学、质量进行评估，具体内容包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出。分数范围0~7分，>3分提示文献质量较高。
1.4 统计学方法采用RevMan 5.3软件，合并效应量选用相对危险度(RR)及其95%CI。使用森林图和异质性检验，采用固定效应或随机效应模型进行Meta分析。若P>0.1或I2 < 50%，则视为研究间无明显异质性，采用固定效应模型；反之，说明研究间存在异质性，则采用随机效应模型，并找出异质性原因对其行亚组分析或敏感度分析处理。
2 结果 2.1 检索结果及纳入研究的特征初检共获得相关文献3 783篇，其中中文127篇，英文3 656篇。通过阅读题目及摘要排除明显不相关文献得到331篇。经阅读全文，最终纳入7个回顾性研究[8-14]，共1 220例患者，糖皮质激素治疗组613例，对照组607例。纳入文献情况见表 1。
| 纳入研究 | 国家 | 研究年限 | 例数(治疗组/对照组) | 治疗措施 | Jadad评分 |
| ANNANE等[8] | 法国 | 1995-1999 | 150/149 | 氢化可的松50 mg静注，5次/d；另口服氟氢可的松50 μg/d，共7 d | 7 |
| SPRUNG等[9] | 奥地利、比利时、法国、德国、以色列、意大利、荷兰、葡萄牙、英国 | 2002-2005 | 251/248 | 氢化可的松50 mg静注，5次/d，共5 d；后逐步减量维持6 d | 7 |
| VALOOR等[10] | 印度 | 2008-2009 | 19/19 | 氢化可的松5 mg/(kg·d)静注，休克逆转后2.5 mg/(kg·d)，分4次，共7 d | 5 |
| ARABI等[11] | 沙特阿拉伯 | 2004-2007 | 39/36 | 氢化可的松50 mg静注，5次/d，病情稳定后每2 d递减10 mg，共8 d | 7 |
| 吴军等[12] | 中国 | 2006-2010 | 102/100 | 氢化可的松100 mg静注，3次/d，共3~5 d；后逐步减量维持6 d，再停药 | 2 |
| 李刚等[13] | 中国 | 2014-2016 | 29/29 | 甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg静注，1次/d，共7 d | 2 |
| MENON等[14] | 加拿大 | 2014-2016 | 23/26 | 氢化可的松2 mg/kg静注，后每6小时静注1 mg/kg(>12 h)，直到病情稳定 | 7 |
2.2 Meta分析结果 2.2.1 28 d病死率
6篇文献[8-13]分析了两组28 d病死率。各研究之间无统计学异质性(I2= 31%，P=0.20)，采用固定效应模型。糖皮质激素治疗组与对照组28 d病死率差异无统计学意义(RR=1.09, 95%CI为0.85~1.39, P=0.51, 图 1)。
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| 图 1 糖皮质激素治疗组与对照组28 d病死率Meta分析 |
2.2.2 高血糖并发症
4篇文献[9, 11, 13, 14]分析了糖皮质激素治疗组与对照组高血糖发生情况。各研究之间无统计学异质性(I2=0%，P=0.56)，采用固定效应模型。糖皮质激素治疗组与对照组出现高血糖并发症例数差异有统计学意义(RR=0.59, 95%CI为0.41~0.83, P=0.003, 图 2)，说明静注糖皮质激素增加了高血糖并发症的发生率。
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| 图 2 糖皮质激素治疗组与对照组高血糖并发症比较的Meta分析 |
2.2.3 出血并发症
7篇文献[8-14]分析了糖皮质激素治疗组与对照组出血发生情况。各研究之间无统计学异质性(I2=0%，P=0.76)，采用固定效应模型。糖皮质激素治疗组与对照组发生出血例数差异有统计学意义(RR=0.64, 95%CI为0.44~0.95, P=0.03, 图 3)，说明静注糖皮质激素增加了出血并发症的发生率。
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| 图 3 糖皮质激素治疗组与对照组出血并发症比较的Meta分析 |
2.2.4 二重感染并发症
7篇文献[8-14]分析了糖皮质激素治疗组与对照组二重感染情况。各研究之间无统计学异质性(I2=0%，P=0.68)，采用固定效应模型。糖皮质激素治疗组与对照组二重感染例数差异无统计学意义(RR=0.88, 95%CI为0.67~1.15, P=0.29, 图 4)。
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| 图 4 糖皮质激素治疗组与对照组二重感染并发症比较的Meta分析 |
2.2.5 发表偏移评估
对糖皮质激素治疗脓毒性休克的28 d病死率进行发表偏倚评估，漏斗图结果显示，大部分点基本对称分布于合并SMD值两侧，呈倒置漏斗状(图 5)，提示偏倚控制较好。进一步说明发表偏倚对此次Meta分析影响较小，结论较为准确。
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| 图 5 糖皮质激素治疗组与对照组28 d病死率比较的漏斗图 |
3 讨论
脓毒性休克指由脓毒症引起的休克，其发生时一系列炎性细胞被相继激活，并释放出大量的促炎因子，产生过度炎性反应导致全身脏器衰竭[15]。其发病机制尚未完全阐明，目前是危急重症医学科主要的死亡原因之一，在世界范围内的病死率高达25%以上，近年来其发病率有上升趋势[16-17]。2017年发布的2016版脓毒症以及脓毒性休克国际处理指南中明确提出在患者经过充分的液体复苏以及血管活性药物治疗后，血流动力学仍不稳定的建议使用糖皮质激素[18]。然而小剂量糖皮质激素在降低患者28 d病死率上的表现并不突出，同时对危重病使用糖皮质激素具有不良反应，其急性并发症包括二重感染、高血糖、上消化道出血、高钠血症、心律失常、精神症、肌无力、伤口延迟愈合等[12, 19]。所以系统性的评价糖皮质激素在脓毒性休克患者中使用的利弊显得十分必要。
本研究结果显示，糖皮质激素治疗组与对照组28 d病死率差异无统计学意义(RR=1.12, 95%CI为0.88~ 1.42, P=0.36)，在理论上建议可使用或不使用糖皮质激素，但在2008版[3]、2012版[2]、2016版[18]脓毒性休克国际处理指南中都建议使用糖皮质激素。SPRUNG等[9]分析其可能的益处被后期二次感染、出血、高血糖并发症掩盖了。这与VAN DEN BERGHE等[20]报道是一致的。同时，本研究显示出血并发症、高血糖并发症在两组中差异有统计学意义，而患者血糖的大幅度波动是引发重症监护患者死亡的重要因素[21]。这与脓毒性休克国际处理指南中建议使用糖皮质激素相一致。
关于脓毒性休克中使用糖皮质激素的益处也体现在更快逆转患者休克时间上。SPRUNG等[9]研究显示，糖皮质激素治疗组休克逆转的时间为3.3 d，对照组休克逆转的时间为5.8 d；ARABI等[11]报道，糖皮质激素治疗组休克逆转人数百分比为61.5%，而对照组为38.9%。我们也曾检索Web of Science、PubMed、中国知网、万方等文献数据库，搜索糖皮质激素逆转脓毒性休克患者人数及时间的临床对照试验，通过初筛、阅读全文后仅获得上述2篇文献，因其支持使用糖皮质激素益处的论证强度不高，故未将此项纳入结果中。
VOLBEDA等[7]通过对35个临床研究涉及的4 682例脓毒症患者在糖皮质激素治疗后进行荟萃分析发现，糖皮质激素在降低患者的病死率上表现不明显。为了进一步明确糖皮质激素在脓毒症患者中的应用价值，需对研究进行细分。首先，常规的细分研究在糖皮质激素治疗脓毒性休克中无法体现，因脓毒性休克在新生儿、35岁以上患者、孕妇或由原发病所致的严重免疫受损者或医源性治疗并发症的患者中较为常见。在此前的相关报道中，糖皮质激素应着重用于肾上腺功能不足的脓毒性休克患者中，但在ANNANE等[22]报道中，糖皮质激素用于加快逆转脓毒性休克的作用与肾上腺功能不足无关。其次，在脓毒性休克国际处理指南中建议糖皮质激素使用年龄及疾病严重程度已达成基本共识，但在吴军等[12]报道中强调，在发生脓毒性休克时不得不使用血管活性药物的同时，应尽早使用糖皮质激素治疗，而不能等到血管活性药物治疗欠佳时才考虑糖皮质激素的使用。最后，陈志等[16]报道通过持续静脉微量泵入糖皮质激素，28 d病死率虽未见明显下降，但能明显稳定患者的血糖波动。由于此类报道较少，且纳入研究的样本量少，故未将此类研究纳入本研究中。但它为糖皮质激素应用于脓毒性休克的给药方式及剂量提供了新的思路。
综上所述，尽管使用糖皮质激素未能明显降低脓毒性休克患者28 d病死率，但在没有出现替代药物的情况下，医学界从未放弃探索糖皮质激素在脓毒症治疗中的价值[23-25]。要明确糖皮质激素在脓毒性休克患者中使用的效果及对预后的影响，还需要更多合理设计的大样本随机对照试验来提供高质量的证据，包括细分糖皮质激素的应用时机、剂量、方式，同时加强对糖皮质激素造成的血糖不稳定及出血并发症的及时治疗，以期为糖皮质激素应用于脓毒性休克提供更多依据。
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