浆母细胞淋巴瘤(plasmablastic lymphoma，PBL)是一种罕见的B细胞来源的侵袭性淋巴瘤。形态上表现为类似B免疫母细胞淋巴瘤的大细胞弥漫性增生，同时具有浆细胞的免疫表型。2008年WHO首次将其划归为弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)的一种亚型^[1]。PBL主要见于艾滋病患者，但也可见于处于免疫抑制状态或正常免疫功能状态的人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)阴性患者。该病临床表现多样，进展迅速，一线治疗方案效果不佳，病死率极高，总体预后差，因此寻找新的治疗方案尤其是靶向药物极为重要。本研究报告了3例应用硼替佐米治疗的HIV阴性PBL患者的临床诊治经过，并结合文献复习，以期提高对该疾病的认识并增加临床诊治经验。

1 资料与方法 1.1 临床资料与病理特征

收集2015-2016年吉林大学第一医院肿瘤中心血液科住院的3例PBL患者，均为男性，年龄分别为42、43、35岁，平均40岁，入院诊断均为“淋巴结肿大，原因待查”，经淋巴结切除、肿物粗针穿刺活检明确病理诊断，均为HIV阴性，无造血干细胞或器官移植病史、长期甾体类激素使用史、自身免疫性疾病及恶性肿瘤病史。本研究获得吉林大学第一医院伦理委员会批准(审批号：临审第2015-249号)。

3例患者中，1例于左侧颈部淋巴结起病，2例于胃肠道起病。根据淋巴瘤Ann Arbor分期标准进行临床分期分别为ⅠA、ⅢA、ⅣB期各1例；其中1例患者伴随B症状(发热 > 38 ℃，盗汗，近6个月不明原因体质量减轻 > 10%)。根据国际预后指数(Internation Prognostic Index, IPI)进行预后危险度分层：低危2例，中高危1例。其中1例乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)升高；1例尿免疫固定电泳阳性。3例免疫球蛋白定量均正常。

本组3例患者均符合PBL的形态学特征和免疫表型特点。形态学表现为类似B免疫母细胞的大细胞弥漫性增生，免疫组化提示B细胞标志CD20、PAX-5、CD3不表达或低表达，而主要表达浆细胞标志CD38、CD138、MUM-1。1例患者Lambda(+), Kappa(-)，1例患者Lambda(弥漫+)，Kappa(部分+)。Ki-67指数分别为80%、70%、40%。

1.2 治疗及其效果

随访至2016年12月31日。3例患者在明确病理诊断后均先接受化疗，采用以硼替佐米为基础，联合地塞米松、表柔比星的二联或三联治疗方案。具体治疗方案见表 1。疗效评价：2例部分缓解(partly remission, PR)，1例完全缓解(clinical complete response，CR)。无进展生存期(progression-free survival, PFS)分别为1、6、10个月；总生存期(overallsurvival, OS)分别为5个月、7个月、未获得。其中1例Ki-67指数为40%的患者，采用含有硼替佐米的方案治疗4个疗程后达不确定完全缓解(CRu)，先后给予[HD-CTX]、[ICE]及单药重组粒细胞因子行自体造血干细胞动员，均失败而未能进行干细胞采集，疾病在停止治疗1个月后出现复发，无进展生存期(progression-free survival, PFS)10个月，随访时仍存活(22个月)。患者临床、病理特征、相关治疗及疗效见表 1。

2 讨论 2.1 发病人群

大多数PBL患者存在HIV感染，占所有艾滋病相关淋巴瘤的2%~3%^[1-3]。PBL也可发生于非艾滋病患者，HIV阴性患者约占28%^[4]，他们大多处于免疫抑制状态，如化疗后、器官移植、长期应用免疫抑制剂等^[5-6]，但免疫健全的PBL也有报道。PBL多见于男性(75%)，HIV阴性患者中女性比例略高但依然以男性为主，HIV阳性患者中平均发病年龄为42岁，阴性者平均发病年龄为55岁^[4]。在我国PBL病例报道中，大部分患者具有正常免疫功能且老年多见^[7-9]。目前国内外尚无该病发病率的资料。本组3例患者均为中青年男性，平均发病年龄40岁，均具有正常免疫功能，与既往报道有差异，可能与PBL发病的地区差异性相关。

2.2 发病部位

PBL最常发生在HIV感染患者的口腔，其次是胃肠道、淋巴结和皮肤。HIV阴性PBL患者与此相似，多表现为口腔和胃肠道受累，但HIV阴性患者结外受累的部位更为多样，包括硬膜外、子宫、胸膜、鼻咽部等，且骨髓受累、B症状相对少见，分期较早^{[4, 13]}。本组的3例患者中，有2例以胃肠道受累起病，1例以淋巴结受累起病，与文献[4, 13]报道相符。此外，无论HIV阳性还是阴性患者，50%~60%的患者表现为进展性临床分期^{[1, 3]}。本组患者中有2例以多器官受累起病，Ann Arbor分期为Ⅲ~Ⅳ期，临床过程呈高度侵袭性，对化疗反应差，病情进展迅速，生存期很短，与文献[1, 3]报道相符。

2.3 组织病理学

PBL组织病理学表现为中等到大的肿瘤细胞弥漫性浸润，细胞呈圆或卵圆形、胞质丰富、核偏位、核仁单个或多个，可看到“星空现象”^[1]。PBL免疫表型与浆细胞肿瘤相似，常表达CD38、CD138、IRF/MUM1等浆细胞标志物，一般不表达或弱表达CD20、PAX5、CD3、CD45等成熟B细胞的标志物，25%的病例可表达CD56，Ki-67常高于80%~90%^[14]。本组3例患者均弥漫表达CD38和CD138，B细胞标志(PAX-5、CD3、CD20)均为阴性，与文献[14]报道相符。其中有2例患者Ki-67指数较高(70%~80%)，疾病恶性程度高，患者均在诊断后1年内死亡，与既往研究结果相符。1例患者Ki-67指数较低(40%)，经反复核对病理，并于多家病理中心会诊，均确诊为浆母细胞淋巴瘤，其PFS、OS均较其他2例生存时间显著延长，提示Ki-67可能为独立预后因素。

2.4 治疗

PBL的治疗极具挑战性，治疗过程以高复发率和高病死率为特点，自然病程短，总体预后较差。目前化疗仍然是PBL的一线治疗方案，但标准的方案尚未确定。CHOP方案仍是主要的选择，但其强度不够^[4]。NCCN推荐使用更高强度的化疗方案，如CODOX-M/IVAC、EPOCH或Hyper CVAD^[15]。但有研究(表 2)表明，常规CHOP方案与高强度方案对比，两者生存率差异无统计学意义，但对于有不良预后因素的患者高强度化疗方案还是必要的^[16]。

自体造血干细胞移植(auto-HSCT)被认为是一个很好的治疗选择，无论是作为一线治疗还是挽救治疗，均可改善PBL患者的预后，HIV阳性和HIV阴性的患者均可从中受益^{[10, 12, 17-18]}。CATTANEO等^[19]报道了24例接受造血干细胞移植的PBL患者，其中50%患者在首次CR时行移植治疗，移植后2年复发率为30%，2年OS率为53%，在CR时行auto-HSCT的患者的复发率、死亡率明显下降，中位随访30个月，11例患者至随访结束时仍无病存活。LIU等^[20]报道了4例在首次CR时行auto-HSCT的HIV阴性PBL患者，中位随访时间23.9个月，2例患者在随访结束时仍无病存活。在本组研究中，1例Ann Arbor分期Ⅰ期患者在获得CRu的情况下拟行auto-HSCT，但使用多种方案行造血干细胞动员均失败，最终疾病复发。

由于PBL具有浆细胞分化特征，目前已有硼替佐米单药或联合化疗治疗PBL有效的文献，但多为个案报道^[21-26]。硼替佐米可通过阻断NF-κB途径，增加非生发中心来源的淋巴瘤细胞对细胞毒药物的敏感性，从而克服瘤细胞的耐药性^[20]。但文献[11, 21-26]报道使用硼替佐米治疗获得长期生存的PBL患者均接受≥6个疗程的化疗。本组3例患者均采用了以硼替佐米为基础的联合地塞米松、表柔比星的2联或3联的方案进行化疗，但2例仅应用硼替佐米治疗1疗程，OS分别为5、7个月, 另外1例应用硼替佐米治疗4疗程，随访时仍存活(22个月)，3例患者均从中获益。但是本组3例患者化疗总疗程数均≤4，考虑增加硼替佐米或化疗疗程数可进一步改善患者预后。

来那度胺单药治疗复发PBL可获得缓解但是疗效短暂^[26-27], 当与CHOP等化疗方案联合使用时可使患者获得快速缓解^{[26, 28]}。文献[29]报道抗CD30抗体Brentuximab vedotin治疗复发难治PBL可获得快速缓解。YAN等^[30]报道了1例使用[R-CHOP]方案联合硼替佐米治疗的CD20⁺ HIV阴性PBL患者，该患者OS＞31个月，是目前报道存活时间最长的患者，提示利妥昔单抗在CD20阳性的PBL患者中效果显著，但多数PBL患者CD20阴性，CD20阳性的HIV阴性PBL患者尚少见报道，因此利妥昔单抗在PBL中的应用有待进一步探讨。

2.5 预后

PBL的临床病程极具侵袭性，中位生存期为8个月左右^[3]。此外，PBL的预后不良因素包括晚期、经化疗未取得CR、年龄＞60岁、骨髓受侵、Ki-67指数大于80%和发生Myc基因重排等^[3]。本组3例患者在获得CR/PR后，短期内疾病进展/复发，截止到末次随访时间，仅1例复发存活，其余均在诊断后1年内死亡。此外，根据IPI评分划分危险分层，本组患者中仅有1例为中高危组，其余2例均是低危组，但整体预后均不佳，所以考虑IPI评分对该病预后分层意义有限，更佳的预后评分系统有待于进一步探索。

本研究为回顾性研究，3例患者使用硼替佐米的疗程较短，且患者平均年龄较既往研究报道的小，可能会在一定程度上影响对硼替佐米疗效的评估。

综上所述，PBL的临床特征并不明确，诊断主要依靠组织病理学基础上的免疫表型和分子生物学特征。生物学行为呈高度侵袭性，对普通化疗反应差。应用含有硼替佐米方案化疗，可明显改善患者生存率，但足够的疗程数是硼替佐米改善预后的基础，有关硼替佐米在PBL中的治疗效果仍需要多中心的大型临床研究证实。