巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)属疱疹病毒属,为双链DNA病毒,直径为150~200 nm,是疱疹病毒属中最大的病毒。CMV一旦侵入体内,将长期或终身存在于机体内,在机体免疫力正常时,常呈潜伏感染状态,但在免疫系统不成熟或免疫抑制个体中,可能出现明显症状[1]。早产儿因其免疫系统发育不成熟,经母乳感染CMV后可能出现一系列临床表现,需要高度关注甚至干预。
避免母乳的摄入固然可以预防CMV的感染,但母乳是早产儿最理想的天然食品,其营养价值和生物学功能是最适合早产儿的,且母乳中含有的特殊成分,如各种酶、生长因子、促进发育的激素、免疫活性物质可促进早产儿肠道发育。母乳喂养对促进早产儿的中枢神经系统和视网膜的发育也有着积极的意义[2-4];对于减少后期糖尿病、超重/肥胖、高脂血症等疾病也是有利的[5]。目前尚没有对于母乳CMV感染早产儿的喂养指南。本研究针对母乳存在明确的CMV感染证据时,如何选择喂养方式进行探讨。
1 资料与方法 1.1 研究对象对2015年9月至2016年12月在我院新生儿科住院的早产儿进行回顾性随访观察。入选标准:①出生后72 h内转入,②出生胎龄<37周,③在本院行母乳CMV DNA聚合酶链反应法(polymerase chain reaction,PCR)检测阳性,④母乳喂养时间大于3个月,⑤母乳喂养1~2周后完善尿CMV DNA PCR,且于随访过程中每1~3个月复查1次。排除标准:①患儿先天性CMV感染,②住院期间考虑先天性遗传代谢性疾病、染色体疾病、神经系统疾病,存在畸形者及住院及随访过程中非CMV疾病相关原因死亡者。患儿尿CMV DNA PCR阳性为感染组,共37例,尿CMV DNA PCR阴性者为对照组,共76例。
1.2 研究方法 1.2.1 诊断标准排除患儿先天性CMV感染:入院时查静脉血CMV IgM阴性,且于出生后2周内无明确CMV感染。母乳CMV DNA阳性:采用PCR检测早产儿母亲乳汁中的CMV DNA PCR,检测结果>400拷贝/mL。CMV感染:采用PCR检测患儿尿中的CMV DNA PCR,>400拷贝/mL为阳性。至少1次阳性则判定为巨细胞病毒感染,符合中华医学会儿科分会感染消化学组制定的《巨细胞病毒感染诊断标准》[6]。
1.2.2 随访时间及内容截至2017年6月,两组早产儿随访至出生后6个月。随访期间记录两组早产儿生长发育情况及相关临床表现发生情况。参考2005年中国九市七岁以下儿童体格发育调查结果,早产儿按纠正月龄计算,生长迟缓是指身长低于同月龄、同性别正常婴儿的2个标准差[7]。神经发育评估采用新生儿行为神经测定方法(NBNA,≥35分为正常)、首都儿科研究所和中国科学院心理研究所制定的“0~4岁小儿精神发育检查表”(DQ,≥85分为正常)、丹佛发育筛查(DDST)、Gesell发育诊断量表、头颅影像学(包括头颅B超、头颅CT、头颅MRI)。听力检查:新生儿初筛时间一般为出生后3 d,采用瞬态诱发耳声发射(transient evoked otoacoustic mission,TEOAE),初筛时间根据患儿病情严重程度,于住院期间完成。出生后42 d左右进行TEOAE复筛。复筛仍未通过者于生后3个月内进行听性脑干反应(auditory brainstem response,ABR)检查。
1.3 统计学方法应用SPSS 22.0统计软件。符合正态分布的计量资料采用两样本t检验,以x±s表示,不符合正态分布的计量资料采用秩和检验,以M(min-max)表示。计数资料采用χ2检验,用例数和百分率表示。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料共有115例早产儿符合纳入标准,排除2例非CMV疾病相关原因死亡者,共113例进入后续观察。其中32.7%(37/113)发生经母乳获得性CMV感染,51.4%(19/37)为症状性感染。均未使用抗病毒治疗。
感染组和对照组患儿的性别、胎龄、小于胎龄儿、分娩方式、胎膜早破、多胎、母孕期情况(妊娠高血压、妊娠糖尿病),以及出生时体质量及头围、身长比较,差异均无统计学意义(P>0.05,表 1);有症状感染组患儿胎龄小于无症状感染组[31.3(25.6~35.7)周vs 33.4(31.1~36.3)周,P < 0.05]。
一般资料 | 感染组(n=37) | 对照组(n=76) |
胎龄(周) | 32.3±2.3 | 32.1±2.7 |
男/女(例) | 25/12 | 40/36 |
剖宫产[(例)%] | 25(67.6) | 44(57.9) |
出生体质量(kg) | 1.7±0.5 | 1.7±0.5 |
小于胎龄儿[(例)%] | 7(18.9) | 11(14.5) |
出生头围(cm) | 29.1±2.9 | 28.9±2.4 |
出生身长(cm) | 41.7±4.5 | 41.5±4.2 |
胎膜早破[(例)%] | 18(48.6) | 37(48.7) |
妊娠高血压[(例)%] | 9(24.3) | 14(18.4) |
妊娠糖尿病[(例)%] | 7(18.9) | 11(14.5) |
多胎[(例)%] | 13(35.1) | 19(25.0) |
2.2 相关临床表现发生率的比较
感染组血小板减少症、转氨酶升高、肝脾肿大及新生儿坏死性小肠结肠炎(neonatal necrotizing enterocolitis,NEC)的发生率高于对照组(P < 0.05),两组其余可能相关临床表现发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05,表 2)。
临床表现 | 感染组(n=37) | 对照组(n=76) |
血小板减少症 | 7(18.9)a | 1(1.3) |
败血症 | 14(37.8) | 32(42.1) |
中性粒细胞减少症 | 5(13.5) | 4(5.3) |
转氨酶升高 | 11(29.7)b | 10(13.2) |
肝脾肿大 | 4(10.8) | 0 |
黄疸 | 30(81.1) | 62(81.6) |
肺炎 | 36(97.3) | 71(93.4) |
贫血 | 26(70.3) | 53(67.1) |
新生儿坏死性小肠结肠炎 | 10(27.0)b | 7(9.2) |
支气管肺发育不良 | 7(18.9) | 12(15.8) |
早产儿视网膜病变 | 6(16.2) | 7(9.2) |
呼吸机辅助通气 | 12(32.4) | 23(30.3) |
持续正压通气 | 15(40.5) | 29(38.2) |
a: P < 0.01,b: P < 0.05,与对照组比较 |
感染组血小板减少7例(18.9%),最低血小板计数波动在3×109/L~89×109/L,5例未特殊处理逐渐恢复正常,2例通过血小板输注恢复正常。对照组血小板减少仅1例。感染组中转氨酶升高11例,最高谷丙转氨酶(ALT)448.5 U/L,最高谷草转氨酶(AST)448 U/L,包括6例合并胆汁淤积症,其中1例疑有胆道畸形,但家长拒绝行磁共振胰胆管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP),未能明确或排除,均未使用更昔洛韦,仅经保肝利胆治疗后,病情全部缓解,缓解率100%,转氨酶正常时间为1~7个月。感染组中2例肝功能损害合并肝脾肿大,1例肝功能损害合并肝脏肿大、无脾脏肿大,1例仅脾脏肿大;对症治疗后肝脾逐渐缩小至正常范围。感染组NEC 10例(27.0%),病情不重,均未达到外科治疗指针,给予禁食、抗感染(未予抗CMV治疗)等对症治疗,全部临床缓解;对照组NEC 7例(9.2%)。
感染组37例中共有19例为症状性感染,主要表现为血小板减少症、转氨酶升高、肝脾肿大及NEC。其他相关并发症中,有症状患儿败血症样综合征、黄疸、贫血、持续正压通气的发生率高于无症状患儿(P < 0.05,P < 0.01,表 3)。
败血症 | 11(57.9)a | 3(16.7) |
中性粒细胞减少症 | 3(15.8) | 2(11.1) |
黄疸 | 18(94.7)a | 12(66.7) |
肺炎 | 18(94.7) | 18(100.0) |
贫血 | 17(89.5)a | 9(50.0) |
支气管肺发育不良 | 6(31.6) | 1(5.6) |
早产儿视网膜病变 | 5(26.3) | 1(5.6) |
呼吸机辅助通气 | 9(47.4) | 3(16.7) |
持续正压通气 | 12(63.2)b | 3(16.7) |
a: P < 0.05,b: P < 0.01,与无症状组比较 |
2.3 体格发育的比较
出生后6个月左右获得体格随访数据的患儿,感染组36例,对照组68例。感染组体质量[(6.9±1.1)kg vs (7.1±1.0)kg]、头围[(40.9±1.7)cm vs (41.0±1.5)cm]、身长[(62.4±3.2)cm vs (62.5±3.1 cm)]均低于对照组,差异无统计学意义(P>0.05)。感染组出生后6个月体质量(13.9% vs 4.4%)、头围(8.3% vs 5.9%)、身长(13.9% vs 11.8%)生长迟缓率均高于对照组,差异均无统计学意义(P>0.05)。
感染组有症状患儿的出生体质量及头围、身长均小于无症状感染组(P < 0.05,表 4)。于6月龄随访时,获得体格数据的患儿,有症状患儿18例,无症状患儿18例,有症状患儿的体质量、身长、头围均值小于无症状患儿,仅身长差异有统计学意义(P < 0.05);有症状患儿出生后6个月体质量生长迟缓率、身长生长迟缓率均高于无症状患儿(P < 0.05)。有症状患儿的体质量、身长、头围在6个月的增长值均高于无症状患儿,身长和头围增长值差异有统计学意义(P < 0.05,P < 0.01)。
指标 | 有症状 | 无症状 |
出生体质量(kg) | 1.5±0.5a | 1.9±0.3 |
6月龄体质量(kg) | 7.0(4.2~9.1) | 7.3(6.0~8.3) |
6月龄体质量生长迟缓[例(%)] | 5(27.8) | 0(0.0) |
6月龄体质量增长值(kg) | 5.7±1.2 | 5.3±0.7 |
出生身长(cm) | 39.7±4.5 a | 44.1±3.0 |
6月龄身长(cm) | 60.8(55.0~66.0)a | 63.9(60.5~67.0) |
6月龄身长生长迟缓[例(%)] | 5(27.8) | 0(0.0) |
6月龄身长增长值(cm) | 21.9±3.2 b | 19.8±2.3 |
出生头围(cm) | 27.5±2.7 a | 30.8±2.0 |
6月龄头围(cm) | 40.3±2.0 | 41.4±1.5 |
6月龄头围生长迟缓[例(%)] | 2(11.1) | 1(5.6) |
6月龄头围增长值(cm) | 13.0±1.6a | 11.2±1.2 |
a: P < 0.01,b: P < 0.05,与无症状组比较 |
2.4 神经发育评估的比较
纠正胎龄42周行NBNA评分,感染组异常率46.4%(13/28),对照组异常率39.6%(19/48),差异无统计学意义(P>0.05)。感染组中有症状组异常率69.2%(9/13),无症状组异常率26.7%(4/15),差异无统计学意义(P>0.05)。
出生后3个月行DQ评分,感染组异常率36.8%(7/19),对照组异常率11.5%(3/26),差异无统计学意义(P>0.05)。感染组中有症状组异常率70%(7/10),无症状组均正常。
出生后6个月完善神经发育评估,评估方式包括DQ评分、DDST、Gesell发育诊断量表。感染组异常率16.7%(3/18),对照组异常率20.0%(8/40),差异无统计学意义(P>0.05)。感染组中有症状组异常率27.3%(3/11),无症状组均正常。
感染组出生后3个月DQ异常的7例患儿中5例康复训练后,6个月DQ评分均有上升,2例恢复正常;其余2例6个月时未评估。对照组出生后3个月DQ异常患儿,加强训练后神经发育评估均正常。
2.5 头颅影像学检查的比较患儿的影像学检查方法包括头颅彩超、头颅CT及头颅MRI。感染组35例,异常21例(60%,有症状组12例,无症状组9例)。对照组75例,异常35例(46.7%)。两组患儿头颅影像学的异常率差异无统计学意义(P>0.05)。
2.6 听力损害情况的比较患儿均在新生儿期完成TEOAE,感染组听力筛查未通过7例(19.4%),有症状患儿3例,无症状患儿4例;对照组听力筛查未通过18例(25.4%)。感染组与对照组听力筛查未通过率差异无统计学意义(P>0.05)。随访6个月,感染组23例、对照组40例患儿复查听力,行TEOAE或ABR。感染组22例通过(包括5例听力初筛异常患儿),1例听力初筛未通过患儿ABR提示轻度听力损害,另1例听力初筛未通过患儿没有复查;对照组40例通过(包括15例新生儿听力初筛未通过患儿),其余3例听力初筛未通过患儿未复查。
2.7 早产儿生后感染CMV的可能危险因素分析胎龄(<34周)、体质量(<1 500 g)、小于胎龄儿、开始母乳喂养日龄、母乳CMV载量、输血史是否为早产儿出生后感染CMV的可能危险因素,发现感染组胎龄 < 34周及小于胎龄儿的概率均高于对照组,感染组母乳CMV平均载量高于对照组,但差异均无统计学意义(P>0.05,表 5)。
危险因素 | 感染组(n=37) | 对照组(n=76) |
胎龄<34周[例(%)] | 28(75.7) | 51(67.1) |
体质量<1 500 g [例(%)] | 10(27.0) | 31(40.8) |
小于胎龄儿[例(%)] | 7(18.9) | 11(14.5) |
开始母乳喂养日龄(d) | 14.9±19.7 | 12.3±12.4 |
母乳CMV载量(拷贝/mL) | 7.2×104(5.2×102~7.4×105) | 2.8×104(4.1×102~4.8×105) |
输血史[例(%)] | 17(45.9) | 36(47.4) |
3 讨论
母乳喂养和输血是生后巨细胞病毒感染的两种主要途径,大众对由输血引起CMV感染的问题已经非常重视,一些发达国家已经有CMV筛查措施[8],由于血液制品的加强管理及输血指征的严格把控,现在由输血引起CMV感染的概率大幅度下降,但经母乳喂养CMV感染的问题越加突出。
国内孕妇CMV-IgG抗体阳性率为90%~96.3%,母乳CMV的排出率为13%~27%[1],经母乳获得性CMV感染已成为一个不可忽视的问题。目前早产儿经母乳获得性CMV感染的发病机制并不明确,可能与CMV血清学阳性孕妇分娩后CMV再活化以及免疫因素相关。本研究结果显示,经母乳获得性CMV感染率为32.7%,其中51.4%为症状性感染。母乳喂养所致早产儿CMV的感染率,不同国家不同地区有差异。奥地利学者报道的感染率波动在5.7%~58.6%,症状性感染率波动在0~34.5%[9];德国图宾根大学报道的感染率为37%,大多为无症状感染[10];德国洪堡大学报道的感染率为37%,10%为症状性感染[11];我国台湾地区学者报道的感染率为25.5%[12]。多个研究报道的CMV感染率波动较大,可能与其研究对象的地区、种族不同以及母乳是否经过处理有关。
本研究结果提示血小板减少症、转氨酶升高、肝脾肿大、NEC与婴儿出生后CMV感染有关。感染组血小板减少症患儿大多程度较轻,为一短暂过程。这与MEHLER等[13]和BUXMANN等[14]的研究结果相符。本研究中出现2例血小板极度低下早产儿,但均诊断败血症及新生儿呼吸窘迫综合征,其血小板极度减少可能是感染、缺氧等多种原因综合所致。且本研究中感染组早产儿肝损害程度较轻,肝脾肿大无进行性加重,均未行抗CMV治疗,其中8例仅给予保肝、利胆、退黄等对症治疗后病情缓解;3例转氨酶轻度升高患儿未予药物保肝治疗,随访至6月龄时均恢复正常或仅轻度异常,与KURATH等[9]和ALARCÓN等[15]的观点相符。美国学者曾报道1例极低出生体质量儿,生后经母乳感染CMV后出现NEC表现,经过更昔洛韦抗病毒、外科干预及支持治疗后恢复[16],但在本研究中感染组10例NEC患儿,均未达到外科治疗指征,给予禁食、抗感染(未予抗CMV治疗)等对症治疗,全部临床缓解。本研究中早产儿感染CMV后,主要累及血液系统、肝脏、消化系统,且临床症状较轻,可能与纳入研究的患儿都进行了严密的随访、检测,发现问题后及时对症处理有关。而且我们发现症状性感染的患儿均未使用抗CMV治疗,并没有出现严重感染症状,针对此类患儿我们需严密随访,谨慎选用更昔洛韦等抗CMV药物。
感染组中有症状组败血症样综合征、黄疸、贫血、持续正压通气的发生率均高于无症状组,提示症状性感染者可能会出现更多的并发症,但症状性感染病例较少,仅19例,恐不足以说明两者之间的相关性,未来需进一步扩大样本量,探讨其相关性。
本研究未发现出生后经母乳获得性CMV感染与听力损害的相关性,与其他研究[9, 12, 17-18]结果相符。感染组中虽有1例患儿随访至6月龄时仍有轻微听力损害,但该患儿为28周的极低出生体质量儿。有研究显示胎龄(<32周)和出生体质量(<1 500 g)也是听力损害的危险因素[19-20],对有CMV感染的极低体质量儿,胎龄小早产儿需特别注意听力的随访。
在为期6个月的短期随访过程中感染组和对照组患儿体格发育及神经功能评估差异无统计学意义,与JIM等[12]和YOO等[17]的研究结果相符。同时本研究显示,有症状感染组患儿胎龄较小、出生体质量较轻,6月龄时体格发育水平低于无症状感染患儿,提示“胎龄小、体质量轻”早产儿可能是CMV感染出现相关临床表现的高危人群,但有症状感染组患儿出生后生长呈追赶趋势。
关于早产儿喂养方式的选择,欧洲儿科消化道、肝病与营养协会(The Committee on Nutrition of the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hematology, and Nutrition)和美国儿科学会(American Academy of Pediatrics,AAP)均在早产儿营养指南中指出新鲜母乳是早产儿的第一选择。但对于母乳CMV感染的早产儿的喂养并无相关指南。大量研究显示冰冻母乳并不能消除CMV感染风险[21-23],而巴氏消毒母乳又会改变母乳的免疫特性,目前仍鼓励新鲜母乳喂养。本研究中虽然早产儿经母乳获得性CMV感染率达32.7%,一半患儿出现症状性感染,但未见严重感染病例,近期体格发育及神经发育随访未见不利影响。因此,即使母乳CMV DNA阳性,仍然推荐新鲜母乳喂养。
本研究存在一定的局限性。①本院就诊新生儿大部分来自于经济文化较落后的西部地区,家长对CMV病毒感染重视程度不够,依从性不高;②我院为儿童专科医院,不能进行产妇CMV感染的相关分析;③本研究的随访时间尚短,其远期体格发育及神经系统发育情况有待进一步观察;④本研究的样本数据较少,下一步应扩大样本量,深入探究。
综上所述,本研究结果显示早产儿经母乳获得性CMV感染率较高,达32.7%,早产儿出生后经母乳获得性CMV感染更易出现血小板减少、转氨酶升高、肝脾肿大、NEC等临床表现,且胎龄越小、出生体质量越低,越容易出现临床表现。但CMV感染患儿随访至6月龄,整体预后较好,血小板减少、转氨酶升高、肝脾肿大全部恢复正常或缓解至轻度异常,NEC均临床治愈,未发现其对体格生长、神经发育及听力有显著影响。考虑到母乳的好处大于CMV获得性感染的风险,我们仍建议首选新鲜母乳喂养,并长期评估血常规、肝功能、听力检查及体格、神经功能发育。
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