血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)是一种少见的可导致多系统功能障碍的疾病，常危及生命。其临床表现有五大特点：血小板减少症、微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia, MAHA)、发烧、神经功能缺陷和肾功能障碍[1]。在狼疮性肾炎(lupus nephritis, LN)的各种血管改变中狼疮肾血管改变、TMA表现出更严重的临床症状和较高的死亡率[2]。其病理生理及临床特点多样化，主要包括血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)和溶血性尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome, HUS)[3]。TTP和HUS的临床特征有很多共同之处，但其发病诱因有所不同。TTP中抗ADAMTS13自身抗体的生成或ADAMTS13基因的突变，将增加vWF因子水平，从而导致血小板凝集，使大脑和肾脏微血管血栓形成[4-5]；志贺产毒大肠杆菌O157:H7被发现与HUS密切相关[6]。TMA是一组急性临床综合征，包括抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome, APS)、硬皮病、恶性高血压、药物(钙调磷酸酶抑制剂)相关性和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)等。COHEN等[7]研究发现补体激活经典路径是TMA在LN中发展的一个至关重要的因素；并且TMA被认为是LN病情活跃及预后不佳的独立危险因素。然而临床中LN合并TMA容易被忽视[8]。本研究对55例LN伴TMA进行回顾性分析，明确临床危险因素，以期对提高临床治疗效果提供依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象回顾性分析2008年8月至2016年7月本院收治的LN伴TMA患者55例临床资料。LN纳入标准：符合1997年美国风湿病学院修改后的SLE的诊断标准(ACR)[9]，病理诊断为狼疮性肾炎病Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型LN(ISN/RPS 2003分型标准)伴TMA；SLE疾病活动指数2000(SLEDAI-2000)[10]评分不小于10分；有完整的临床病理资料及实验室检查记录。排除标准：由继发因素如恶性高血压、钙调神经酶抑制剂中毒、系统性硬化症、肿瘤、子痫、产后肾功能衰竭等导致TMA。纳入病例住院期间死亡或病重放弃治疗者定义为死亡组(21例)，病情好转或稳定出院者定义为存活组(34例)。本研究经本院伦理委员会审批(2017)。
1.2 方法收集患者临床资料，包括患者性别、发病年龄、病程、SLEDAI-2000评分等基本资料；患者有无发热、神经系统表现、血小板减少、急诊血液透析、急性心力衰竭等临床并发症；患者白细胞、血红蛋白、网织红细胞计数、CRP、24 h尿蛋白定量、血肌酐、白蛋白、补体C3及C4等实验室指标；比较两组相关指标差异与患者死亡的相关性。
1.3 统计学处理采用Prism 5.0和SPSS 22.0统计软件进行数据分析及制图，符合正态分布的计量资料数据用x±s表示，进行t检验，计数资料采用Fisher精确检验及χ2检验。探讨患者死亡危险因素采用Logistic回归分析。检验水准α=0.05。
2 结果 2.1 2组患者临床特征、病理特征比较两组性别比例、肾活检时年龄、肾活检时LN病程差异无统计学意义(P>0.05)；两组SLEDAI-2000评分比较，死亡组明显高于存活组，差异有统计学意义(P＜0.05)。按ISN/RPS 2003标准分型：存活组Ⅲ型2例，Ⅳ型20例，Ⅲ+Ⅴ型1例，Ⅳ+Ⅴ型7例，Ⅴ型4例；死亡组Ⅲ型1例，Ⅳ型9例，Ⅲ+Ⅴ1例，Ⅳ+Ⅴ型8例，Ⅴ型2例。2组病理类型差异无统计学意义(P>0.05)，但可以看出LN伴TMA仍然以增殖型LN(Ⅳ、Ⅳ+Ⅴ型)为主(表 1)。
| 组别 | n | 性别 (男/女) |
年龄 (x±s，岁) |
发病年龄 (x±s，岁) |
感染 [例(%)] |
狼疮性肾炎病程(x±s，月) | SLEDAI-2000评分(x±s) | 按ISN/RPS 2003标准分型 | ||||
| Ⅲ型 | Ⅳ型 | Ⅲ+Ⅴ型 | Ⅳ+Ⅴ型 | Ⅴ型 | ||||||||
| 存活组 | 34 | 2/32 | 37.4±2.1 | 34.6±1.9 | 14(41.18) | 33.94±6.04 | 12.15±0.43 | 2 | 20 | 1 | 7 | 4 |
| 死亡组 | 21 | 1/20 | 32.7±2.6 | 30.6±2.5 | 20(95.24)a | 20.24±3.15 | 14.00±0.69b | 1 | 9 | 1 | 8 | 2 |
| a:P＜0.01, b:P＜0.05, 与存活组比较 | ||||||||||||
2.2 实验室检查指标比较
存活组与死亡组比较，死亡组补体C3更低，CRP、24 h尿蛋白定量、血肌酐更高，两组间差异有统计学意义(P＜0.05)。死亡组感染发生率、SLEDAI-2000评分、PLT＜50×109/L时，死亡风险明显增加(P＜0.01)；但C4、白细胞、血红蛋白、网织红细胞、ALB两组差异无统计学意义(P>0.05，表 2)。
| 组别 | n | C3(mg/dL) | C4(mg/dL) | 血小板(×109/L) | 血小板＜50×109/La | 白细胞(×109/L) | 血红蛋白(g/L) | 网织红细胞计数(%) | CRP(g/L) | 尿蛋白定量(g/24 h) | 血肌酐(μmol/L) | 白蛋白(g/L) | SLEDAI-2000 |
| 存活组 | 34 | 43.31±5.24 | 14.94±0.02 | 74.41±5.90 | 9(26.47) | 5.43±0.60 | 93.38±4.61 | 1.98±0.27 | 17.66±3.42 | 2.17±0.29 | 126.9±21.28 | 25.44±1.33 | 12.15±0.43 |
| 死亡组 | 21 | 27.80±4.33 | 9.80±1.36 | 57.71±9.87 | 15(71.43) | 6.50±0.87 | 86.87±6.19 | 2.84±0.34 | 35.42±9.69 | 3.59±0.59 | 245.3±63.34 | 23.95±1.75 | 14.00±0.69 |
| P值 | 0.04 | 0.09 | 0.13 | ＜0.01 | 0.30 | 0.40 | 0.05 | 0.047 | 0.02 | 0.04 | 0.50 | 0.02 | |
| a:数据以例数(%)表示 | |||||||||||||
2.3 两组治疗结果比较
目前血浆置换是LN治疗的有效手段，但是对于LN伴TMA患者，糖皮质激素、细胞毒药物、血浆置换治疗比例，两组差异无统计学意义(P>0.05，表 3)。
| 组别 | n | 治疗 | 并发症 | |||||||||
| 甲强龙冲击 | 血浆置换+环磷酰胺 | 血浆置换+糖皮质激素 | 血浆置换+糖皮质激素+环磷酰胺 | 血浆置换+糖皮质激素+环磷酰胺+免疫抑制剂 | 发热 (无感染) |
神经系统表现 | 血小板减少 | 急性心力衰竭 | 急诊透析 | |||
| 存活组 | 34 | 28(82.35) | 11(32.35) | 6(17.65) | 9(26.47) | 8(23.52) | 11(32.35) | 1(2.94) | 25(73.53) | 1(2.94) | 10(29.41) | |
| 死亡组 | 21 | 18(85.71) | 3(14.29) | 3(14.29) | 3(14.29) | 2(9.52) | 12(57.14) | 7(33.33)a | 18(85.71) | 2(9.52) | 17(80.95)a | |
| a:P＜0.01, 与存活组比较 | ||||||||||||
2.4 临床死亡发生的危险因素Logistic回归分析
将存活组和死亡组之间差异有统计学意义的指标进行Logistic回归分析，探讨LN伴TMA患者死亡发生的危险因素，得出急诊透析、感染、血小板降低是患者死亡的主要危险因素。而患者SLEDAI-2000、Cr、24 h尿蛋白定量、CRP、C3等均不是LN伴TMA患者死亡的主要危险因素(表 4)。
| 因素 | OR(95% CI) | P值 |
| SLEDAI-2000 | 1.18(0.096~1.429) | 0.106 |
| 血肌酐 | 1.00(0.997~1.003) | 0.901 |
| 24 h尿蛋白定量 | 0.82(0.616~1.086) | 0.166 |
| C反应蛋白 | 0.99(0.974~1.011) | 0.463 |
| 补体C3 | 6.36(0.810~49.840) | 0.078 |
| 感染 | 28.57(3.424~238.300) | 0.002 |
| 血小板数＜50×109/L | 5.33(1.320~21.500) | 0.200 |
| 神经系统功能障碍 | 5.00(0.872~28.660) | 0.071 |
| 急诊透析 | 6.69(1.946~23.007) | 0.003 |
3 讨论
TMA是一种依据组织活检做出的病理诊断，即微动脉和毛细血管的血管壁异常导致微血管血栓形成[11-12]。在临床上，肾脏病理学是诊断TMA的“金标准”。目前研究发现在LN患者中，伴TMA存在常常预示更严重肾功能损害、血液系统受累及活跃的狼疮病情[13]。同样，我们发现伴TMA的LN患者中，死亡组补体C3更低，CRP、24 h尿蛋白定量、血肌酐及SLEDAI评分更高，并且更可能出现严重血小板减少(PLT＜50×109/L)。本组55例伴TMA的LN患者死亡率38.18%，低于CHEN等[14]在台湾地区的研究(52.0%)，但明显高于HU等[15]报道的死亡率9.09%(平均随访13个月)。
本研究发现LN伴TMA患者主要以Ⅳ型(76.0%)、Ⅳ+Ⅴ型(20.0%)为主，与王静等[16]报道一致。肾脏TMA通常发生在高度活跃的SLE患者[17]，TMA对肾脏疾病的预后有不利影响[18]。本研究中死亡组存在较多的蛋白尿、较高的血肌酐值及较高的SLEDAI-2000评分，需行急诊血液透析，患者死亡率较高；同时，死亡组与存活组间C3降低程度越低，死亡率越高；这可能与经典途径激活可以导致C3和C5活化产物的有效成分进一步扩增有关，替代途径的激活可能是通过肾脏原位肾组织扩增循环中组织连续损伤的关键，替代补体途径的激活可以准确地反映疾病活动和SLE复发，替代途径可能在SLE中补体激活诱导的自身损伤和炎症反应中起重要作用[19]。SONG等[13]也报道，通过经典途径和替代途径的补体过度活化可能在LN的肾TMA发病中起重要作用。
关于感染与TMA的相关性，POLLOCK等[20]研究认为严重脓毒症是TMA的常见触发事件。有研究报道认为感染是LN患者死亡的主要原因，感染相关死亡率为1.2%~36.0%[21-22]。本研究中死亡组的感染率高达95.24%，存活组的感染率为41.18%，远高于由BELL等[23]报道SLE的TMA患者(＜10%)。这可能印证了严重脓毒症是TMA的常见诱因。究其原因，可能是因为在HUS中，由致病微生物大肠杆菌产生的志贺毒素可以通过增加von Willebrand因子和黏附分子促进黏附大量多聚体，导致血小板聚集[3]，从而导致TMA发生；另外，作为革兰阴性细菌细胞壁的内毒素成分脂多糖可引起炎症、血小板活化和内皮细胞损伤，从而有助于TMA形成[24]。本研究还发现当患者PLT＜50×109/L时，患者死亡风险明显增加，两组间差异有统计学意义；可能与应激时内皮细胞破坏，黏附蛋白的释放导致vWF和血小板聚集[25-26]，从而导致血小板的进一步减少有关；同时血管壁炎症进一步导致血管内皮损伤，并通过释放血小板衍生生长因子，导致血管壁增厚和狭窄、血管阻塞[25-28]。TMA的形成导致血小板消耗，严重血小板减少(血小板＜50×109/L)将带来出血风险以及血液透析严重并发症，增加患者死亡风险；高度活跃的LN伴TMA患者常伴随严重的肾功能损害，需行血液透析治疗；血液透析治疗本身带来的出血或者心血管等并发症同样可能增加患者死亡风险。本研究发现，死亡组神经系统功能障碍发生率高于存活组，可能与TMA时大脑是发生缺血性损伤最常见的靶器官有关[29]。KWOK等[8]发现SLE伴神经系统功能障碍的患者表现出较高的死亡率，一旦合并感染，其死亡率更高。
在治疗LN伴TMA上，激素、细胞毒药物、免疫抑制剂、血浆置换、ACEI/ARB都是可以选择的方案。结合文献[30]的报道，血浆置换联合免疫抑制治疗与单独使用免疫抑制治疗对肾功能有更积极的影响。本研究中存活组有1例患者使用DNA免疫吸附+血浆置换治疗后常规加用足量激素治疗，另1例使用DNA免疫吸附治疗后常规加用足量激素治疗，随访患者肾功能稳定，可能与免疫吸附可以快速去除致病性自身抗体有关[31]。EL-HUSSEINI等[32]使用依库丽单抗治疗1例难治性LN伴TMA患者，随访1年发现疗效显著。进一步研究TMA的致病机制将促进新型治疗策略的发展。
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