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rs2200733多态性与心房颤动、肺静脉大小及其隔离术后复发的相关性研究
王亚珠1, 殷跃辉2     
1. 400062 重庆,重庆市第五人民医院心血管内科;
2. 400010 重庆,重庆医科大学附属第二医院心血管内科
[摘要] 目的 研究rs2200733多态性与心房颤动、肺静脉隔离术后复发的相关性。方法 筛选2009年7月至2010年12月期间在重庆地区4家三甲医院心血管内科就诊的患者207例,其中男性114例,女性93例,年龄(60.8±10.7)岁,体质量指数BMI(24.2±3.9)kg/m2。按有无心房颤动分为2组:房颤组(有心房颤动,100例)和对照组(无心房颤动病史,107例)。收集患者临床资料和静脉血标本,分别提取其基因组DNA,通过聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法和直接测序法检测各患者的rs2200733多态性的基因型。随访40例行肺静脉隔离术的房颤患者,通过生存分析探讨房颤复发的危险因素。结果 ① 房颤组的CT基因型频率(75.0%)较对照组(61.7%)明显增高(P<0.05)。②房颤患者中,CT基因型患者的肺静脉口较TT/CC基因型患者明显增大(P<0.05)。③随访40例行肺静脉隔离术的房颤患者中早期复发11例(27.5%),晚期复发9例(22.5%)。通过Kaplan-Meier生存分析发现,rs2200733多态性的各种基因型与心房颤动肺静脉隔离术后复发无统计学差异(χ2=1.076,P>0.05);左上肺静脉前后径≥17.45 mm(χ2=33.089,P<0.05)、左上肺静脉上下径≥17.50 mm(χ2=32.189,P<0.05)、右上肺静脉前后径≥18.60 mm(χ2=34.264,P<0.05)、右下肺静脉前后径≥16.30 mm(χ2=13.546,P<0.05)、右下肺静脉上下径≥16.70 mm(χ2=14.870,P<0.05)是术后复发的危险因素。结论 rs2200733多态性CT基因型可促进房颤患者肺静脉增粗,是房颤发生、发展以及术后复发的危险因子。
[关键词] 心房颤动     肺静脉隔离术     rs2200733多态性     复发    
Correlation of rs2200733 polymorphism with atrial fibrillation, pulmonary vein size and recurrence after isolation
WANG Yazhu1 , YIN Yuehui2     
1. Department of Cardiovascular Diseases, Chongqing Fifth People's Hospital, Chongqing, 400062;
2. Department of Cardiovascular Diseases, the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, 400010, China
Corresponding author: WANG Yazhu, E-mail: 274980866@qq.com
[Abstract] Objective To investigate the potential association of rs2200733 polymorphism with recurrence of atrial fibrillation after pulmonary vein isolation. Methods A total of 207 patients admitted in the department of cardiology from 4 Class A Grade 3 hospitals in Chongqing city during July 2009 to December 2010 were recruited in this study. They were 114 males and 93 females, at a mean age of 60.8±10.7 years and a mean BMI of 24.2±3.9 kg/m2. They were divided into atrial fibrillation group (n=100) and control group (without the history of atrial fibrillation, n=107). The clinical data were collected. And venous blood samples were harvested for rs2200733 polymorphism by polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) and gene sequencing. Forty patients undergoing pulmonary vein isolation were followed up to analyze the risk factors for AF recurrence by survival analysis. Results ① The atrial fibrillation group had significant higher genotype frequency of CT than the control group (75.0% vs 61.7%, P < 0.05). ② In them, those carrying CT genotype had larger pulmonary vein diameter than the patients with TT/CC (P < 0.05). ③ In the 40 patients with follow-up, early recurrence of atrial fibrillation was observed in 11 cases (27.5%), whereas late recurrence occurred in 9 cases (22.5%). Kaplan-Meier survival analysis revealed that the genotypes of rs2200733 polymorphism had no significant association with atrial fibrillation recurrence after pulmonary vein isolation (Chi-square=1.076, P>0.05). Front and rear diameter of left superior pulmonary vein larger than 17.45 mm (Chi-square=33.089, P < 0.05), upper and lower diameter of left superior pulmonary vein larger than 17.50 mm (Chi-square=32.189, P < 0.05), front and rear diameter of the right superior pulmonary vein larger than 18.60 mm (Chi-square=34.264, P < 0.05), front and rear diameter of right inferior pulmonary vein larger than 16.30mm (Chi-square=13.546, P < 0.05), and upper and lower diameter of right inferior pulmonary vein larger than 16.70 mm (Chi-square=14.870, P < 0.05) were the risk factors for AF recurrence. Conclusion CT genotype in rs2200733 polymorphism may promote pulmonary vein enlargement, and is a risk factor for AF recurrence after pulmonary vein isolation.
[Key words] atrial fibrillation     pulmonary vein isolation     rs2200733 polymorphism     recurrence    

心房颤动(简称房颤)是临床上常见的心律失常之一。在我国,30岁以上人群中房颤的患病率为0.77%,80岁以上人群中其患病率达到7.5%。房颤引起患者心悸和血流动力学改变,成倍增加血栓栓塞相关的致残率和致死率,严重影响人们的生命健康。目前治疗房颤的主要手段为抗心律失常药物治疗、直流电复律以及导管消融。其中导管消融是新近发展起来的具有革命性意义的治疗手段,可以显著提高房颤的治疗效果,然而仍有10%~40%的复发率[1-2]。导致房颤高复发率的主要原因及其机制依然不清楚。目前房颤的发病机制学说主要有结构重构、电重构、力学重构、神经重构等。近年来,随着家族性房颤的相关报道不断涌现,人们逐渐意识到房颤也是一种基因易感性疾病。研究证实房颤与4q25染色体上的非编码单核苷酸多态性密切相关[3]。rs2200733位于4q25染色体上,与PITX2转录因子非常靠近。后者是心脏左右不对称性发育、左房分化以及肺静脉肌袖发育的重要调节因子[4-7]。本研究通过聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)和直接测序法检测207例患者rs2200733多态性的基因型;并随访其中40例行肺静脉隔离术的房颤患者,通过生存分析探讨房颤复发的危险因素,为房颤的发病机制及肺静脉隔离术术前筛选和精准医疗提供一定的理论依据。

1 资料与方法 1.1 研究对象

筛选2009年7月至2010年12月在重庆地区4家三甲医院(重庆市第五人民医院、重庆医科大学附属第二医院、重庆市中医院、重庆市人民医院)就诊的207例患者,按有无心房颤动分为2组,①房颤组:100例,经病史、心电图及24 h动态心电图检测确诊;②对照组:107例,为与房颤组同期住院的既往无心房颤动病史患者。所有入选患者均知情同意。均常规行心电图、血压测定、经胸超声心动图、甲状腺功能、电解质、肾功能、肝功能等检查,入选的40例行肺静脉隔离术房颤患者术前均行肺静脉CT和经食道心脏超声检查。两组患者均排除继发性高血压、风湿性心脏病、扩张性心肌病、肥厚型心肌病、甲状腺功能亢进、电解质紊乱、病毒性心肌炎、恶性肿瘤、严重心衰(射血分数<35%)、肝肾功能不全及病情危重者。两组患者的年龄、性别、体质量、身高、体质量指数、血压、吸烟、2型糖尿病、原发性高血压、冠心病、左室舒张期末内径、左室收缩期末内径、左室射血分数等差异均无统计学意义(P>0.05);但两组患者在左房前后径和右房横径大小方面差异有统计学意义(P<0.05),见表 1

表 1 两组患者的一般临床资料情况
组别 n 年龄
(岁,x±s)
男/女
(例)
吸烟
(例)
体质量
(kg,x±s)
身高
(cm,x±s)
体质量指数
(kg/m2x±s)
收缩压
(mmHg,x±s)
舒张压
(mmHg,x±s)
房颤组 100 61.5±12.5 54/46 33 64.1±11.4 163.8±8.4 24.3±4.5 129.4±18.8 78.5±10.9
对照组 107 60.4±9.9 60/47 34 63.8±9.4 163.0±7.8 24.1±3.3 131.2±17.4 81.0±9.3
统计量 0.123 0.090 0.035 0.214 0.107 0.214 0.112 0.715
P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
组别 2型糖尿病
(例)
高血压
(例)
冠心病
(例)
左房前后径
(mm,x±s)
右房横径
(mm,x±s)
左室舒张期末内径
(mm,x±s)
左室收缩期末内径
(mm,x±s)
左室射血分数
(%,x±s)
观察组 10 44 34 37.8±7.2 37.3±6.0 47.0±6.0 28.8±5.7 68.4±8.5
对照组 13 56 42 34.4±5.9 34.1±4.6 46.9±5.4 28.6±6.5 69.2±10.1
统计量 0.242 1.439 0.614 7.125 7.584 0.207 0.211 0.154
P >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 <0.05 >0.05 >0.05 >0.05

1.2 方法

1.2.1 肺静脉隔离术

40例房颤患者术前常规给予阿司匹林、氯吡格雷和低分子肝素抗血小板、抗凝5 d。术前48 h内均完善经食道心脏超声排除左心耳血栓。术前所有患者停用抗心律失常药物至少5个半衰期。常规穿刺左锁骨下静脉和右侧股静脉,分别置入10F冠状窦电极和4F心室起搏电极。经右侧股静脉置入长钢丝2根,在X线透视下行房间隔穿刺进入左心房,置入2根8F许瓦茨鞘(SL1),应用碘帕醇行左心房和肺静脉造影。然后鞘内注入3 000 U普通肝素,经一根房间隔穿刺鞘送入Carto Navi Star盐水大头电极。构建左房电解剖图,并与左房CT三维图像融合。经另一根房间隔穿刺鞘置入20 mm Lasso电极,在CartoLasso指引下行各肺静脉电隔离术。射频电流发生器为Stocklet(Cordis),温控模式,温度设置45 ℃,功率30~40 W,在每个靶点的放电时间不超过30 s,放电过程中出现阻抗较起始放电升高大于20 Ω时停止放电。消融终点为肺静脉电位消失或肺静脉电位与左心房电位分离。

1.2.2 随访方法

40例患者术后1周停用Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药物,术后常规口服抗血小板药物6个月。每周2次电话及每半个月门诊常规随访患者症状,进行12导联ECG检查,每个月进行1次24 h Holter,观测患者心功能。若出现心悸或晕厥症状,主动与随访医师联系,再行ECG和24 h Hoter检查以评估心脏的节律。房颤复发的判断标准:术后房性心律失常维持时间超过30 s,术后1个月内复发规定为早期复发,术后3~6个月内复发规定为晚期复发。本组40例患者随访时间均为6个月,无失访患者。

1.2.3 标本处理方法

207例患者入选后抽取静脉血2 mL,置于EDTA抗凝管中,-80 ℃冰箱保存,之后集中采用离心柱型DNA提取试剂盒(北京天根生物技术有限公司)提取各样本的基因组DNA,保存于-80 ℃冰箱以集中检查rs2200733多态性基因型。

1.2.4 PCR-RFLP检测rs2200733多态性的基因型

采用巢氏PCR扩增含有目的位点的片段。PCR扩增在50 μL反应体系中进行,反应体系包括模板3 μL,PCR预混试剂(大连宝生物工程有限公司)25 μL,上下游引物各20 pmol,加去离子水至50 μL。PCR扩增反应采用PCR热循环仪(美国Bio-Rad公司),两轮PCR扩增反应引物设计(上海生工生物工程有限公司合成),PCR产物片段长度为413 bp,用MboⅠ(MBI公司,酶切位点为5′-^GATC-3′)酶切,第1轮引物正义链:5′-TGAGATGTAGCAATGTAAACAGCTA-3′,反义链:5′-CCACTGCCCTAAGAGGTCCA-3′,扩增参数:95 ℃ 5 min;95 ℃ 30 s,62 ℃ 30 s,72 ℃ 45 s,40个循环;72 ℃ 6 min,4 ℃保存;第2轮引物正义链:5′-TGTAAACAGCTACTTTTTATATGATG-3′,反义链:5′-GGTAAGGAGCCTAGAGGACAGA-3′,扩增参数:95 ℃ 5 min;95 ℃ 25 s,60 ℃ 25 s,72 ℃ 35 s,35个循环;72 ℃ 6 min,4 ℃保存。其中酶切反应体系为20 μL:PCR产物10 μL,10×Buffer 2 μL,限制性内切酶1 μL,加去离子水至20 μL,酶切反应条件为37 ℃水浴过夜(12 h)。2%琼脂糖凝胶电泳鉴定酶切产物,电泳缓冲液为1×TAE,100 V恒压下电泳30 min,之后在紫外灯下显色照相。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件。计量资料以x±s表示,均行正态分布检验,非正态分布的采用自然对数转换成正态分布,两组间计量资料的比较采用独立样本t检验。计数资料组间比较采用χ2检验。采用ROC曲线,以敏感度-(1-特异度)最大所对应的值为cutoff值,然后根据cutoff值分成2组,再通过Kaplan-Meier分析房颤复发与基因型及肺静脉大小的关系。均为双侧检验,P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 基因分型

酶切产物电泳后,在紫外灯下照相,基因型:TT纯合型(1条413 bp谱带),CC纯合型(2条293 bp和120 bp谱带)和CT杂合型(3条413 bp、293 bp和120 bp谱带),见图 1。rs2200733测序结果与PCR-RFLP检测的结果完全一致,吻合率达到100%,其基因分型情况见图 2

9:DL1000标准;1,2,3,5,7,8,10,11,12,13,15,16,17:CT基因型;4、6:CC基因型;14:TT基因型 图 1 rs2200733多态性的基因型鉴定

A:CC基因型;B:CT基因型;C:TT基因型 图 2 rs2200733多态性的基因型鉴定  (直接测序法)

2.2 两组患者rs2200733多态性分布情况

房颤组的CT频率(75.0%)较对照组(61.7%)明显增高(P<0.05,表 2);而两组的TT、CC及等位基因差异均未无统计学意义(P>0.05)。

表 2 两组患者rs2200733多态性分布情况[例(%)]
组别 n TT CT CC T C
房颤组 100 19(19.0) 75(75.0) 6(6.0) 113 87
对照组 107 27(25.2) 66(61.7) 14(13.1) 120 94
χ2 1.162 4.221 2.972 0.008
OR(95%CI) 0.695(0.358~1.349) 1.864(1.026~3.387) 2.358(0.869~6.401) 0.983(0.666~1.450)
P >0.05 <0.05 >0.05 >0.05

2.3 房颤患者不同基因型肺静脉大小情况分析

40例房颤患者中,CT基因型患者的肺静脉口较TT/CC基因型患者明显增大(P<0.05,表 3)。

表 3 房颤患者不同基因型肺静脉大小情况(mm, x±s)
基因型 n 左上肺静脉 左下肺静脉 右上肺静脉 右下肺静脉
前后径 上下径 前后径 上下径 前后径 上下径 前后径 上下径
TT/CC 11 16.70±2.60 18.00±3.16 16.93±6.32 15.53±2.40 17.15±4.54 16.77±2.97 16.70±3.24 17.46±4.44
CT 29 20.35±3.87 19.28±2.32 19.34±1.68 14.43±2.26 18.98±3.55 19.49±4.02 18.39±3.07 16.86±3.16
t 8.154 9.167 7.623 7.586 6.589 9.452 8.409 0.357
P <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 >0.05

2.4 rs2200733多态性与心房颤动肺静脉隔离术后复发的相关性分析

通过Kaplan-Meier生存分析发现,rs2200733多态性的各种基因型与心房颤动肺静脉隔离术后复发差异无统计学意义(χ2=1.076,P>0.05)。

2.5 房颤患者肺静脉大小与房颤复发的相关性分析

通过Kaplan-Meier生存分析发现,左上肺静脉前后径≥17.45 mm(χ2=33.089,P<0.05)、左上肺静脉上下径≥17.50 mm(χ2=32.189,P<0.05)、右上肺静脉前后径≥18.60 mm(χ2=34.264,P<0.05)、右下肺静脉前后径≥16.30 mm(χ2=13.546,P<0.05)、右下肺静脉上下径≥16.70 mm(χ2=14.870,P<0.05)是术后复发的危险因素,见表 45

表 4 房颤患者早期复发与肺静脉大小情况(mm, x±s)
早期复发 n 左上肺静脉 左下肺静脉 右上肺静脉 右下肺静脉
前后径 上下径 前后径 上下径 前后径 上下径 前后径 上下径
29 18.28±2.04 18.58±2.04 18.06±4.44 15.11±2.00 16.89±1.23 18.42±4.17 16.56±2.87 16.52±3.82
11 21.05±6.15 21.05±6.15 17.70±6.24 14.24±3.21 18.80±4.53 18.68±3.04 18.15±3.26 18.49±3.12
t 7.135 5.1487 0.408 1.247 8.147 0.127 6.0139 7.132
P <0.05 <0.05 >0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 <0.05

表 5 房颤患者晚期复发与肺静脉大小情况(mm, x±s)
晚期复发 n 左上肺静脉 左下肺静脉 右上肺静脉 右下肺静脉
前后径 上下径 前后径 上下径 前后径 上下径 前后径 上下径
31 17.03±2.20 18.42±2.94 16.97±5.61 14.69±2.62 18.10±4.26 17.33±3.38 16.98±3.30 16.31±3.86
9 23.14±3.27 19.75±1.84 19.39±2.21 15.42±1.52 18.85±3.37 21.09±3.71 19.56±2.20 18.93±2.65
t 6.479 5.781 8.147 3.145 0.501 7.102 6.178 6.274
P <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 >0.05 <0.05 <0.05 <0.05

3 讨论

房颤的临床表现多种多样,是一种多因素多机制的复杂疾病。目前研究证实结构重构、电重构、力学重构、神经重构与房颤发生与维持密切相关。随着家族性房颤的发现,人们逐渐意识到房颤也是一种基因易感性疾病,已发现的易感基因有肾素醛固酮血管紧张素系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RASS)基因、离子通道基因、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)基因、C反应蛋白基因、ZFHX3(the zinc finger homeobox 3)基因等。随着科学技术的发展,更多的房颤易感基因不断被发现。

2007年一项多中心的基因组关联研究(Genome Wide Association Studies,GWAS)发现房颤的易感基因位于常染色体4q25上[8]。MAREK等[9]在波兰人群中发现常染色体4q25上的rs2200733多态性与房颤具有密切的相关性(P<0.001,OR=3.369,95%CI:2.633~4.310)。Stefan一共入选3 508例房颤患者和12 173对照者,分别来自4个不同的欧洲国家,结果发现常染色体4q25上的rs2200733(P<0.001,OR=1.90,95%CI:1.60~2.26)和rs10033464(P<0.001,OR=1.36,95%CI:1.26~1.47)多态性均与房颤具有很强的关联性[10]。BHANUSHALI等[11]在印度人群中发现,rs2200733多态性T等位基因是孤立性房颤的高危因子。ZHAO等[12]在汉族人群中入选1 418例房颤患者和1 424例非房颤患者进行病例对照研究,也得出了rs2200733多态性与房颤存在密切的关联,并通过Kaplan-Meier分析发现,TT基因型与TC+CC基因型患者的导管消融术术后复发率分别为35.5%和61.9%(P<0.001)。CHEN等[13]在汉族人群中也得出了类似结论。本研究通过经典的PCR-RFLP和先进的直接测序法相结合来验证rs2200733多态性与房颤的相关性,结果发现rs2200733多态性CT基因型是房颤发生的危险因素(P=0.040,OR=1.864,95%CI:1.026~3.387)。上述研究均证实常染色体4q25上的rs2200733多态性与房颤存在密切的相关性,然而其具体机制尚不是很清楚。在4q25上尚无已知的基因,但与PITX2(paired-like homeodomain 2)基因最靠近,后者在心脏和肺部编码多种转录因子的表达,对心脏的左右不对称性发育、左心房分化及肺静脉肌袖的形成具有重要作用。目前有研究发现PITX2基因敲除的小鼠不能正常发育肺静脉肌袖,而后者发放的异常电活动对房颤的触发和维持具有重要作用[14]。由此,肺静脉隔离术治疗房颤应运而生,并取得了很好的治疗效果。本研究显示,携带有CT基因型的房颤患者的肺静脉口较TT/CC基因型患者明显增大(P<0.05)。同时还发现,房颤患者肺静脉隔离术后无论是早期复发还是晚期复发,复发组患者的肺静脉口大小均较未复发组明显增大(P<0.05)。这提示rs2200733多态性可能是通过调节PITX2基因的表达,影响肺静脉肌袖的生长和发育,携带有CT基因型的患者肺静脉口较大,从而由肺静脉肌袖发放异位冲动的概率大大增加,故而增加了房颤的发生风险。同时,肺静脉口较大时,肺静脉隔离术的难度也将加大,隔离消融的连续性难以保障,由肺静脉肌袖发放的异位冲动就有可能从未连续处下传,继而导致了房颤的复发和维持。但由于本研究样本量相对较小,还需扩大样本量及开展基础研究以进一步探索。

志谢: 感谢重庆市中医院李瑛医师及重庆市人民医院崔坤医师为本研究提供的部分病例资料
参考文献
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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201709145
中国人民解放军总政治部、国家科技部及国家新闻出版署批准,
由第三军医大学主管、主办

文章信息

王亚珠, 殷跃辉.
WANG Yazhu, YIN Yuehui.
rs2200733多态性与心房颤动、肺静脉大小及其隔离术后复发的相关性研究
Correlation of rs2200733 polymorphism with atrial fibrillation, pulmonary vein size and recurrence after isolation
第三军医大学学报, 2018, 40(5): 443-448
Journal of Third Military Medical University, 2018, 40(5): 443-448
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201709145

文章历史

收稿: 2017-09-15
修回: 2017-12-05

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