当前在许多国家131I已成为成年Graves'甲亢(Graves disease, GD)首选或重点选择的治疗手段[1]。但131I治疗后甲减发生率≥50%导致许多患者不愿意接受。一般认为早发甲低的发生与投入剂量有直接相关, 所以适量个体化的治疗剂量尤为重要。目前计算投入剂量时采用的通用公式[口服131I投入剂量(μci)=计划给药量(μci/g)×甲状腺质量(g)/最高摄碘率]是基于有效半减期为5 d设计的, 出现早发甲低率均较高。在实际临床工作中, 每位患者的有效半衰期差异较大, 而该公式没有考虑有效半衰期较大的差异因素, 由此投入剂量与个体化的治疗剂量可能存在差异。故本研究采用计算投入剂量时考虑有效半衰期的个体化方案与不考虑有效半衰期的通用计算公式方案, 观察两种方案对患者投入剂量、一次性甲亢缓解率、早发甲减率的影响。
1 材料与方法 1.1 一般资料收集2014年9月至2016年4月本科收治的GD患者。纳入标准:诊断符合GD, 治疗前抗体正常, 符合131I治疗[1];排除标准:甲状腺炎(急慢性、亚急性)、甲状腺结节、食源性甲亢等。经患者知情同意后纳入研究201例, 采用抛币法分为两组(正面为观察组, 背面为对照组)。观察组122例, 其中男性35例, 女性87例, 年龄21~72岁, 平均36.9岁;按公式[15]计算131I投入剂量:131I治疗量(Bq)=计划甲状腺吸收剂量(Gy)×甲状腺质量(g)×131I半衰期(d)×37/有效半衰期(d)×甲状腺最大吸131I率(%)×1.2, 利用1 μci= 3.7×107 Bq换算为μci。对照组79例, 其中男性21例, 女性58例, 年龄23~68岁, 平均40.9岁;按计量法公式计算131I投入剂量:131I投入剂量(μci)=计划给药量(μci/g)×甲状腺质量(g)/最高摄碘率[1-2]。
1.2 实验室测定采用电化学发光法(雅培)于治疗前, 治疗后12~13周、24~26周、1年左右分别测定游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺素(TSH)、甲状腺球蛋白抗体(TGA-ab)、甲状腺过氧化物酶自身抗体(TPO), 以1年时复查结果为最后治疗定性。
1.3 甲状腺体积测定采用彩超(百盛BETTY-70)检测甲状腺体积, 单叶甲状腺体积=π/6·L·W·T, 两叶体积之和即为甲状腺总体积, 按比重为1.0计算甲状腺质量(g)[3-4]。
1.4 有效半减期的测定口服示踪剂量后利用甲状腺功能仪(中科中佳MN-6110)测定2、4、24、48 h的甲状腺吸碘率(RAIU), 利用公式y=-4.555 1x+0.169 3计算各自的有效半减期[5-6], 其中x为甲状腺131I转换率=4 h RAIU/24 h RAIU。
1.5 疗效判断标准均使用成都高通公司提供的131I口服溶液一次性治疗, 以随访1年的结果判断疗效。判断标准:①完全缓解(临床治愈), 患者甲亢症状和体征完全消失, 血清FT3、TSH、FT4恢复正常;②部分缓解, 甲亢症状减轻, 体征部分消失, 血清FT3、FT4明显降低, 但未降至正常水平;③无效, 患者的症状和体征均无改善或反而加重, FT3、FT4水平无明显降低;④甲减, 131I治疗后出现降低症状和体征, FT3、FT4降低, TSH高于正常[7-8]。一次性缓解率=完全缓解+部分缓解+甲减[1]。
1.6 统计学分析采用SPSS 19.0统计软件, 计量资料数据以x±s表示, 采用t检验, 计数资料采用χ2检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组有效半减期比较两组患者均采用同一台甲状腺功能仪测定2、4、24、48 h的RAIU, 利用公式y=-4.555 1x+0.169 3计算有效半减期, 发现两组在有效半减期平均相差0.27 d(观察组、对照组平均半减期分别为5.64、5.91 d), 两组间具有良好的可比性(t=1.812, P>0.05, 表 1)。
组别 | n | 3.9~<4.5 d | 4.5~<5.0 d | 5.0~<5.5 d | 5.5~<6.0 d | 6.0~<6.5 d | ≥6.5 d |
观察组 | 122 | 9 | 29 | 53 | 13 | 12 | 6 |
对照组 | 79 | 5 | 18 | 40 | 8 | 5 | 3 |
2.2 两种公式计算投入剂量比较
采用两种公式计算出整个研究人群每一位投入剂量, 结果显示, 利用观察组公式计算平均投入剂量较对照组减少1.46 mci(t=25.61, P < 0.01)。统计两组在不同的有效半衰期投入剂量的差异, 发现有效半衰期3.9~<4.5 d时, 观察组平均剂量>对照组平均剂量, 但有效半衰期在4.5 d以上时出现相反的现象, 随着有效半减期的延长, 对照组剂量较观察组差值增大(表 2)。
有效半减期(d) | n | 对照组公式 | 观察组公式 |
3.9~<4.5 | 14 | 7.79 | 8.02 |
4.5~<5.0 | 47 | 8.17 | 7.36 |
5.0~<5.5 | 93 | 8.07 | 6.22 |
5.5~<6.0 | 21 | 7.85 | 6.15 |
6.0~<6.5 | 17 | 8.16 | 6.16 |
≥6.5 | 9 | 7.99 | 6.02 |
合计 | 201 | 8.05 | 6.59a |
a:P < 0.01, 与对照组公式计算比较 |
2.3 两组疗效比较
两组患者接受一次性治疗后1年效果评价见表 3。结果显示, 观察组、对照组一次性缓解率分别为94.93%、91.80%, 两组比较差异无统计学意义(χ2=1.08, P>0.05);观察组早发甲减率为9.01%, 显著低于对照组的16.46%(χ2= 4.73, P < 0.05);有效半衰期≥6.0 d时, 对照组早发甲减率为62.5%, 显著高于观察组的22.22%(χ2 26.92, P < 0.01)。不同有效半减期时, 两组患者缓解率及早发甲低率差异有统计学意义。观察组、对照组一次性缓解率在有效半减期3.9~<4.5 d时分别为77.78%、80.00%, 在4.5~<6.0 d时分别为92.52%、95.77%, ≥6.0 d时分别为93.75%、100%, 显示有效半减期越长, 一次性缓解率越高(χ2=9.648, P < 0.01)。在有效半减期3.9~<4.5 d时, 两组均没有早发甲减病例;在4.5~<6.0 d时, 两组平均早发甲减率9.32%;≥6.0 d时平均早发甲减率为34.61%。提示有效半减期越长, 早发甲减率越高(χ2= 55.53, P < 0.01)。
有效半减期(d) | 对照组(n=79) | 观察组(n=122) | |||||||
完全缓解 | 部分缓解 | 甲减 | 无效 | 完全缓解 | 部分缓解 | 甲减 | 无效 | ||
3.9~<4.5 | 2 | 2 | 0 | 1 | 7 | 0 | 0 | 2 | |
4.5~<5.0 | 13 | 3 | 1 | 1 | 20 | 4 | 2 | 3 | |
5.0~<5.5 | 30 | 3 | 5 | 2 | 41 | 5 | 3 | 4 | |
5.5~<6.0 | 5 | 1 | 2 | 0 | 8 | 2 | 2 | 1 | |
6.0~<6.5 | 2 | 0 | 3 | 0 | 8 | 1 | 2 | 1 | |
≥6.5 | 1 | 0 | 2 | 0 | 3 | 1 | 2 | 0 | |
合计 | 52 | 10 | 13 | 4 | 87 | 13 | 11a | 11 | |
a:P < 0.01, 与对照组比较 |
3 讨论
GD为临床常见病和多发病, 是一种自身免疫性疾病[1, 9-12]。GD是甲亢的最常见的类型[10], 发病率在我国呈上升趋势, 由于131I治疗安全简便, 费用低廉, 治愈率高[13], 已成为大多数成年GD患者的首选或重点选择的治疗手段。但其较高的早发甲减率导致许多患者不愿接受。
本研究选择诊断符合GD[1, 12]的患者, 采用抛币法分为两组(正面为观察组, 背面为对照组), 两组在性别、年龄没有大的差异, 有效半减期平均相差0.27 d, 两组间具有良好的可比性。研究中发现按照观察组公式计算投入剂量较低, 较对照组公式计算的剂量减少1.46 mci, 差异有统计意义(P < 0.01), 且有临床应用价值。本研究发现, 在一次性缓解率方面, 观察组和对照组分别为94.93%、91.80%, 两组差异无统计学意义(P>0.05);两组早发甲减率比较, 观察组显著低于对照组(P < 0.05)。本研究结果显示观察组与对照组治疗效果相当, 而早发甲减率明显优于对照组。笔者认为发生这种原因在于131I治疗GD是通过释放β-射线破坏甲状腺组织, 造成放射性甲状腺炎, 进而甲状腺细胞发生凋亡和/或坏死, 失去合成、释放甲状腺激素的能力, 从而抑制甲状腺功能亢进[11];有效半衰期越短, 131I在体内作用辐射时间相对缩短, 发挥作用效应减弱, 需要的剂量相对增加, 而对照组没有体现这些问题, 观察组恰好如实反映患者有效半衰期的个体差异化。有效半衰期越长, 投入剂量相对越小, 对甲状腺的辐射减轻, 故有减低早发甲减发生率的可能, 同时符合甲亢患者治疗需求。
本研究发现患者的有效半减期长短不同对转归有影响, 一次性治愈率随有效半减期延长有增高趋势;而早发甲减率随着有效半减期延长有升高趋势, 与国内学者马玉琴等[14]的研究相似。考虑这种现象可能与131I在体内残存的时间延长, 对甲状腺组织的辐射时间增加, 辐射当量增大, 组织受损加重有关[15]。
综上所述, 131I治疗GD时, 计算131I投入剂量时考虑有效半减期因素可能减少131I的投入剂量且不降低治愈率, 而早发甲减率可能降低, 同时有效半减期延长会增加早发甲减率风险。建议在计算投入剂量时, 考虑到有效半减期长短适度调节投入剂量。
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