近年来,非酒精性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)被认为是代谢综合征的组分之一,并且与糖尿病和肥胖有许多相同的危险因素[1-4]。NAFLD包含一系列的病理变化过程,从单纯的肝脂肪变性到非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH),进一步可进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞肝癌[5-7]。据流行病学调查发现,NAFLD的患病率在西方国家为24%~42%,在亚洲国家为5%~40%。抑郁症作为常见的精神障碍,其主要表现为消极、兴趣减低、内疚及自我贬低、睡眠障碍、疲乏和注意力不集中。近年来抑郁症的患病率也逐年升高,严重影响患者日常工作及学习,甚至导致自残自伤。最近研究发现,肥胖和糖尿病患者群中抑郁症的发病率显著升高,并与上述疾病的发病密切相关[8-11],然而抑郁症与NAFLD的关系尚不清楚。
基础研究发现,NAFLD小鼠模型常表现出淡漠,抑郁和焦虑等情绪障碍,且这些情绪障碍所致的慢性炎症状态可能是NAFLD的危险因素之一[12]。目前已有的临床研究初步探索了抑郁症与慢性肝病,如慢性丙型病毒性肝炎(chronic hepatitis C,CH-C)、慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B,CH-B)、NAFLD以及酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)的联系,但其研究结果尚存在争议[13-16]。LEE等[14]研究发现,相较于CH-B、NAFLD以及ALD,抑郁症可能仅与CH-C的发病相关,而另一项研究发现抑郁症在NAFLD患者中患病率显著升高,并高于CH-B人群(27.2% vs 3.7%)[17]。鉴于此,我们在NAFLD发病率较高的中老年人群中,调查了抑郁症的患病率,并进一步分析了两者之间的相关性及潜在的影响因素,旨在为NAFLD患者的临床决策提供新的思路及理论依据。
1 对象与方法 1.1 研究设计和研究对象本研究为横断面设计,于2015年1月至2016年12月在重庆市沙坪坝区各社区进行,所有的研究对象均为此区常驻居民。共有5 321名受试者参与本研究,其中有351人因为如下原因在后续研究中被排除:拒绝回答患者健康问卷抑郁自评量表(nine-item patient health questionnaire,PHQ-9) 中的某些问题(n=37),既往或目前已诊断为其他慢性肝脏疾病(CH-C、CH-B、ALD、肝癌等)、胆管疾病、曾因各种原因行肝胆外科手术者(n=314),最终共有4 970人被纳入正式研究。
1.2 方法采用标准的结构化调查问卷并经受过专业培训的人员收集受试者基本信息资料、生活方式、现病史、既往史、家族史等信息,并采用PHQ-9问卷评估受试者是否患有抑郁症及其严重程度。此外,所有受试者均留取空腹血用于检测血糖和其他生化指标。本研究通过第三军医大学新桥医院伦理委员会批准(2016-研第056-01),所有参与者签署知情同意书。
1.3 糖尿病、NAFLD及抑郁症的诊断糖尿病的诊断基于1999年WHO的诊断标准。
NAFLD的诊断基于下列标准[18]:(1) 脂肪肝指数(fatty liver index,FLI)>60。(2) 既往和现在未患有乙型或丙型肝炎等慢性肝炎,未患有胆管疾病或其他慢性肝脏疾病(自身免疫性、脂肪泻、遗传疾病),无常见的导致脂肪肝的系统性疾病。(3) 既往和现在无过量饮酒史。
抑郁症的诊断:抑郁症严重程度采用PHQ-9评定[19],根据PHQ-9将抑郁症患者分为3类:(1) 无抑郁症(PHQ-9分数:0~9),(2) 轻度抑郁症(PHQ-9分数:10~14),(3) 中重度抑郁症(PHQ-9分数:≥15)。
1.4 分析临床、社会人口学和实验室数据标准化问卷收集的人口学数据包括性别、年龄、受教育程度、既往或现病史(包括肝脏疾病、高血压病、慢性心血管疾病、心肌梗死、脑卒中等)。此外,我们也对研究对象前6个月服用药物情况,生活方式例如酒精饮用情况、吸烟史、每周步行时间进行问卷调查。
采用标准化方法测量受试者身高、体质量、腰围、臀围、血压(blood pressure, BP)。其中,身高、腰围、臀围测量要求精确度为0.1 cm,体质量测量精确度为0.1 kg,计算体质量指数(body mass index, BMI)和腰臀比(whirlpool corporation,WHR)。静息状态下测量血压3次,分析数据时采用3次读数的均值。BMI=体质量(kg)/身高的平方(m2),WHR=腰围/臀围。
所有受试者空腹8 h以上,采集静脉血样,检测空腹血糖(fasting blood glucose, FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)、甘油三酯(triglyceride, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)、肝肾功能。所有受试者接受口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)。所有血液样本都在1 h以内分离,并冻存于-80 ℃冰箱,直到用于研究,所有样本在3个月内使用。葡萄糖氧化酶法检测血糖。HbA1c用高效液相色谱法(VARIANT Ⅱ and D-10 Systems, Bio-Rad, USA)检测,血脂、肝肾功由全自动生化分析仪(ARCHITECT c16000 System, Abbott Laboratories,IL,USA)检测,胰岛素抵抗通过稳态模型评估法(homeostasis model assessment for insulin resistance, HOMA-IR)评定。HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。
1.5 统计学处理采用SPSS 18.0统计软件进行统计分析。计量资料以x±s或四分位数间距表示,非正态分布变量进行自然对数转换后进行分析。计数资料以率表示,组间比较采用方差分析或χ2检验。检验水准:α=0.05。
2 结果 2.1 受试者临床特征比较本研究共调查4 970人(男性1 618人,女性3 352人,平均年龄46岁)。其中446例(9.0%)患者被诊断为抑郁症(PHQ-9≥10)。人口学和临床资料根据是否患抑郁症进行分组,见表 1。抑郁症患者中女性较多(男性占22.7%,而女性占77.3%,P < 0.01)。与非抑郁症的患者相比,抑郁症患者的受教育程度更高(P < 0.01),而步行时间相对较短(P < 0.01)。此外,在抑郁症患者中,糖尿病患病率更高,占19.7%,而非抑郁症患者中仅占14.2%,并且抑郁症患者的LDL、TC、TG、FLI和IL-6水平均更高(P < 0.05),但是年龄、吸烟史、饮酒史在抑郁和非抑郁患者中差异并无统计学意义(P>0.05);SBP、DBP、BMI、Cr、LDL、谷丙转氨酶(glutamic pyruvic transaminase,GPT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase, GGT)、HbA1c、FINS、FPG和2hPG等差异也无统计学意义(P>0.05,表 1)。
组别 | 例数 | 年龄(岁) | 性别 | 教育水平 | 吸烟史 | 饮酒史 | |||||||||
男 | 女 | 小学及以下 | 初中 | 高中 | 大学及以上 | 现在吸烟者 | 既往吸烟者 | 现在饮酒者 | 既往饮酒者 | ||||||
非抑郁 | 4 524 | 45(40~51) | 1 493 | 3 031 | 2 669 | 1 221 | 453 | 181 | 769 | 724 | 389 | 489 | |||
抑郁 | 446 | 46(40~52) | 103 | 343 | 308 | 94 | 27 | 17 | 62 | 49 | 25 | 36 | |||
P值 | 0.342 | 0.001 | < 0.001 | 0.289 | 0.152 | 0.194 | 0.226 | ||||||||
组别 | 睡眠时间 | 步行时间(h/周) | 糖尿病 | SBP(mmHg) | DBP(mmHg) | BMI(kg/m2) | Cr(μmol/L) | ||||||||
5~6 h | >6~8 h | >8 h | |||||||||||||
非抑郁 | 688 | 271 | 1 674 | 5.6(5.3~6.2) | 633 | 131(118.0~147.0) | 76(69.0~86.0) | 21.9(19.8~24.2) | 63.9(57.9~71.9) | ||||||
抑郁 | 42 | 23 | 174 | 3.4(3.2~3.8) | 89 | 132(116.0~148.0) | 77(67.5~87.0) | 21.5(19.4~24.0) | 61.8(57.1~70.5) | ||||||
P值 | 0.063 | 0.001 | 0.018 | 0.978 | 0.567 | 0.251 | 0.091 | ||||||||
组别 | HDL(mmol/L) | LDL(mmol/L) | TC(mmol/L) | TG(mmol/L) | GPT(U/L) | AST(U/L) | GGT(U/L) | ||||||||
非抑郁 | 1.48(1.25~1.69) | 2.61(2.11~3.14) | 4.71(4.09~5.37) | 1.2(0.88~1.71) | 15(11.0~21.0) | 24(20.0~29.0) | 18(13.0~28.0) | ||||||||
抑郁 | 1.41(1.20~1.64) | 2.72(2.20~3.27) | 5.02(4.38~5.58) | 1.33(0.87~2.07) | 15(11.0~20.5) | 24(20.0~31.0) | 19(13.0~32.0) | ||||||||
P值 | 0.028 | 0.023 | < 0.001 | 0.02 | 0.823 | 0.142 | 0.203 | ||||||||
组别 | HbA1c(%) | HbA1c(mmol/mol) | FINS(mU/L) | WHR | FPG(mmol/L) | 2hPG(mmol/L) | HOMA-IR | FLI | |||||||
非抑郁 | 5.8(5.5~6.0) | 40(37~42) | 5(3.3~7.3) | 0.86(0.81~0.89) | 5.5(5.1~5.9) | 6.8(5.7~8.4) | 1.2(0.8~1.8) | 13.3(5.6~30.5) | |||||||
抑郁 | 5.9(5.5~6.2) | 40(37~43) | 5.2(3.2~7.8) | 0.86(0.81~0.89) | 5.8(5.4~6.2) | 6.8(5.8~8.6) | 1.3(0.8~1.9) | 14.5(5.5~40.6) | |||||||
P值 | 0.089 | 0.508 | 0.381 | 0.605 | 0.065 | 0.942 | 0.325 | 0.005 |
2.2 不同水平抑郁症患者中NAFLD患病率
根据PHQ-9评分,受试者被分为3组:无、轻度和中重度抑郁症。中重度抑郁症中NAFLD的比例为51.4%,比轻度抑郁高3.62倍(14.2%),比非抑郁者高6.19倍(8.3%)。此外,轻度抑郁组与非抑郁组相比NAFLD的患病率也更高,为非抑郁组的1.71倍。
2.3 抑郁症与NAFLD的相关性为探讨抑郁症与NAFLD的关系,我们采用多元回归分析并将NAFLD设为因变量。首先以基础模型作为协变量(包括年龄、性别、教育、吸烟史、饮酒史、SBP、DBP和睡眠持续时间)。我们发现轻度和中重度抑郁患者与非抑郁患者相比有更高的NAFLD患病率(轻度抑郁:OR=2.30,95%CI 1.39~3.82;中重度抑郁:OR=10.92,95%CI 6.18~19.28)。其次将是否患糖尿病、BMI、步行时间和HOMA-R依次加入协变量,在矫正这些因素后轻中重度抑郁的OR值降低,但仍具有统计学差异(轻度抑郁:OR=1.96,95%CI 1.11~3.45);中重度抑郁:OR=3.48,95%CI 1.87~6.27)。然而,当矫正IL-6后,轻度抑郁的OR值差异没有统计学意义(OR=1.13,95% CI 0.93~2.87),并且当矫正血脂4项(HDL、TC、TG、LDL)后,轻度和中重度抑郁的OR差异均无统计学意义(轻度抑郁:OR=1.06,95%CI 0.83~1.47;中重度抑郁:OR=1.16,95%CI 0.93~1.57)。这提示抑郁症与NAFLD的相关性可能受炎症及血脂水平的影响,但可能不受糖尿病、BMI、步行时间的影响(表 2)。
项目 | 非抑郁 | 轻度抑郁 | 中重度抑郁 |
基础模型 | 1.00 | 2.30(1.39~3.82) | 10.92(6.28~19.28) |
+DM | 1.00 | 2.35(1.40~3.94) | 9.93(5.46~18.08) |
+DM、BMI | 1.00 | 2.26(1.34~3.63) | 5.34(2.17~13.12) |
+DM、BMI、步行时间 | 1.00 | 1.96(1.11~3.45) | 3.48(1.87~6.27) |
+DM、BMI、步行时间、IL-6 | 1.00 | 1.13(0.93~2.87) | 2.23(1.03~5.34) |
+DM、BMI、步行时间、血脂 | 1.00 | 1.06(0.83~1.47) | 1.16(0.93~1.57) |
基础模型包括下列变量:年龄、性别、教育水平、现在或既往吸烟和饮酒、打鼾、SBP、DBP睡眠持续时间;+:在基础模型的基础上添加入糖尿病(DM)、BMI等协变量 |
3 讨论
近年来,抑郁症和NAFLD的患病率逐年增加,并且都被认为与代谢综合征密切相关。然而抑郁症和NAFLD的关系尚不清楚。通过本项大样本人群研究,我们发现NAFLD患者中抑郁症的患病率更高,并且这些抑郁症患者的FLI水平更高,此外,抑郁症与NAFLD之间的联系可能受血脂及慢性炎症的影响。
现有研究提示,抑郁症与肥胖症密切相关[20-23]。然而,在本研究中,我们并没有在抑郁和非抑郁受试者中发现BMI的差异。这项结果与HAMMERTON等[24]的结果一致,他们研究发现,在复发性抑郁患者后代中BMI较于非抑郁人群差异无统计学意义。此外,抑郁症也被认为是2型糖尿病的危险因素之一,许多研究发现2型糖尿病患者拥有更高的抑郁症患病率, 尤其是在女性当中[6, 25-26]。在本研究中也同样发现在抑郁症患者中糖尿病的患病率更高。然而在矫正了BMI和糖尿病之后,轻、中重度抑郁均仍与NAFLD显著相关,尽管其OR值有降低的趋势。因此,我们推测抑郁症是NAFLD独立于肥胖和糖尿病的危险因素之一。
本研究发现,在抑郁症患者中,NAFLD的患病率显著升高。虽然有研究已经在抑郁症患者中报道了代谢综合征的高发病率,但是本研究为抑郁和NAFLD之间的联系提供了直接证据。然而,这种相关性的确切机制还不清楚,“二次打击”学说被认为是NAFLD的发病机制。“第一次打击”是指升高的游离脂肪酸在肝细胞内堆积,导致肝脏发生异位脂质沉积,“第二次打击”包括氧化应激,肝ATP产生减少,炎症反应增加,导致脂肪性肝炎。因此,根据这个学说[27-28],脂质沉积是NAFLD的起始步骤。先前的研究发现,抑郁症患者其脂代谢紊乱的发生率更高[29-30],与此结果相同,我们也发现抑郁症人群有更高水平的TC、TG、LDL和较低水平的HDL。再者,本研究多元回归分析结果发现,矫正血脂后,抑郁症和NAFLD之间的相关性不再具有统计学意义。这个结果也提示脂质代谢紊乱可影响抑郁症与NAFLD的相关性,其或许是两者关联的重要机制。
近年来,越来越多的证据支持慢性炎症在NAFLD发病机制中扮演重要角色,其表现为促炎症因子增加而抗炎症因子减少[31]。既往研究已发现抑郁症患者拥有更高水平的促炎症因子,如CRP、IL-1等[32],MUSSELMAN等[33]也发现抑郁症与IL-6水平的升高密切相关。IL-6的分泌受应激反应、其他炎症因子和脂质过氧化物等调控,且其表达增加参与NAFLD的各阶段病理过程。本研究发现,抑郁症有更高水平的IL-6,并且在轻度抑郁的患者中,矫正IL-6后,抑郁症与NAFLD的联系丧失显著性。因此我们推测,炎症因子,特别是IL-6,可能是联系抑郁症与NAFLD的重要因素。然而,目前尚缺乏相关的研究来阐明这项机制。本研究也存在一些缺陷,首先,本研究为横断面设计,不能得出抑郁症与NAFLD之间的因果关系;其次,本研究中NAFLD的诊断采用FLI,其准确性受其灵敏性和特异性的限制。然而,作为脂肪肝诊断的金标准-肝组织活检,因为伦理等原因,无法用于大样本的流行病学研究。此外,超声也是诊断NAFLD的常用方法,但其对肝脏脂肪探测的灵敏度仍有限(约30%)[34]。
综上所述,本研究通过大样本的人群分析,报道了中国人群中抑郁症与NAFLD密切相关,且其相关性受血脂和炎症因子的影响,但不受肥胖和糖尿病的影响。因此,针对血脂和炎症因子的干预措施,可能为减少抑郁症患者中NAFLD的发病率提供新的干预靶点。
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