幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis, JIA)是儿童时期常见风湿性疾病,重者可能致残,甚至危及生命。早期、长期规范地治疗,是控制疾病,降低致残及死亡率的关键[1]。
JIA临床表现具有异质性,目前尚无某一单一工具能较好地用于JIA疾病活动程度评估,需从症状、炎症指标、影像学检查、疾病活动度评估量表等方面综合判断[2]。传统炎症评估指标,如血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)影响因素较多,且存在一定滞后性。幼年关节炎疾病活动评分-27(the juvenile arthritis disease activity score with 27-joint reduced count, JADAS-27)[3]是一种较为简明实用的评估量表,但需要专业人员进行专科培训,临床应用及推广并不理想。血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A protein,SAA)属于急性时相反应蛋白之一,在组织损伤及急性炎症等情况下升高明显[4]。有报道称SAA在全身型及多关节型JIA中升高,且可能与活动性关节炎的关节个数相关[5-6],但纳入病例数量较少、各亚型比例不均,研究尚不深入。
因此本研究纳入不同型别及疾病活动状态JIA患儿,结合JADAS-27量表、血常规、血沉、C反应蛋白等工具及指标,分析SAA对评估JIA疾病活动程度的价值,希望寻找新的评价指标,能准确评估疾病活动度,且便于临床推广。
1 材料与方法 1.1 研究对象采用便利抽样法选取2016年2月至2017年2月于重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科门诊或住院治疗,明确诊断为JIA的患儿102例(全身型51例,非全身型51例)纳入本研究。另随机抽取与入组患儿年龄、性别成组匹配(年龄:<3岁8%,≥3~ < 7岁25%,≥7~ < 14岁61%,≥14岁6%,男女比例约1 :1) 的健康体检儿童51例作为对照组。入组标准:符合2001年国际风湿病学联盟(ILAR)有关JIA各型别的诊断标准[7]。排除标准:① 合并常见感染性疾病及外伤;② 在后续随访过程中除外JIA诊断。研究经重庆医科大学附属儿童医院伦理委员会批准[2017年伦审(研)第(70) 号]。
1.2 研究方法采集入组JIA患儿临床症状体征,血常规、SAA、ESR、CRP及骨密度结果,其中SAA采用酶联免疫吸附法,以>10 mg/L为异常;骨密度以双能X线法检测,Z值≤-1为异常;采用JADAS量表对其进行疾病活动度评估。
判定疾病处于稳定期标准:各关节无活动性炎症;无发热、皮疹、浆膜炎等全身症状;无活动性眼病;ESR、CRP处于正常范围:医师评估认为病情稳定[2]。
1.3 统计学分析应用SPSS 19.0统计软件,采用方差分析、t检验等对连续性数值进行分析。采用斯皮尔曼等级相关系数进行相关性分析。采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)、四格表进行诊断价值分析。
2 结果 2.1 一般资料及临床症状102例患儿中,男性50例,女性52例,发病年龄(6.9±3.4) 岁,病程(21.6±19.1) 个月。包括全身型JIA 51例,非全身型JIA 51例(多关节型25例,少关节型19例,与附着点相关型7例)。按照综合评估结果,65例处于疾病活动期,37例处于稳定期。活动期常见的症状为关节肿痛(72.3%)、发热(29.2%)。
2.2 炎症各项指标初步分析活动期JIA患儿血清SAA水平较健康对照组显著升高(96.1 mg/L vs 16.8 mg/L,P < 0.05)。在JIA患儿中,SAA与CRP(r=0.819,P < 0.01)、血沉(r=0.712,P < 0.01) 均呈显著正相关。在全身型JIA患儿中,该种相关性更密切(SAA与CRP:r=0.840,P < 0.01;SAA与血沉:r=0.715,P < 0.01)。SAA与活动性关节炎关节个数及关节症状严重程度无统计学相关。
活动期JIA患儿,其SAA、CRP、ESR、WBC、PLT均较稳定期JIA患儿明显升高,骨密度(Z值)则明显降低(图 1)。按疾病分型分组,全身型JIA患儿其SAA、CRP、ESR、WBC较非全身型升高,差异有统计学意义(图 2)。而PLT、骨密度差异无统计学意义。在非全身型JIA中,多关节型、少关节型及附着点相关型之间,上述6项指标均无统计学差异。
2.3 各项炎症指标对判定疾病活动性的价值比较
以ROC曲线分析各项炎症指标对JIA疾病活动判断价值,单项炎症指标中,SAA的ROC曲线下面积(AUC)仅次于血沉(图 3A,表 1),对疾病活动性的判断价值高于CRP及其他单项炎症指标。
指标 | AUC | 最佳临界值 | 敏感性 | 特异性 | P值 |
SAA | 0.795 | 29.00a | 0.63 | 0.92 | < 0.001 |
ESR | 0.860 | 22.50b | 0.74 | 0.95 | < 0.001 |
CRP | 0.752 | 8.50a | 0.54 | 0.95 | < 0.001 |
PLT | 0.730 | 344.00c | 0.57 | 0.84 | < 0.001 |
WBC | 0.772 | 7.57c | 0.77 | 0.73 | < 0.001 |
SP | 0.796 | 354.00d | 0.65 | 0.84 | < 0.001 |
SC | 0.805 | 38.00d | 0.63 | 0.92 | < 0.001 |
AUC:曲线下面积,在0.5~0.7时提示诊断价值低,0.7~0.9提示诊断价值中等,面积在0.9以上提示诊断价值较高;SC=SAA+CRP,SP=SAA+PLT;a:单位mg/L,b:单位mm/Hr,c:细胞计数,109/L,d:两项数值之和 |
联合ROC曲线及四格表,进一步探寻有应用价值的炎症指标,发现以“SAA或血小板任意一项异常”来判定疾病处于活动状态,其敏感性为0.85,但特异性仅0.54,若以“SAA或CRP任意一项异常”判定疾病活动,敏感性为0.69,特异性为0.84。若将条件设定为“SAA或血小板任意一项阳性,且二者之和(SP)大于354”,敏感性达0.71,特异性为0.84,有一定应用价值(图 3B,表 1)。
在全身型JIA中,曲线下面积达0.918,当SAA>13.5 mg/L时,判定疾病活动的敏感性为0.84,特异性达0.94。提示在全身型JIA中,SAA对疾病活动度的判断价值更高。
2.4 JADAS-27评估量表与SAA分析对102例JIA患儿均进行JADAS-27量表评估,其JADAS总分0~45分,活动期JIA患儿其JADAS量表各项及总分均较稳定期显著升高(表 2)。
项目 | 疾病状态 | 得分均值 |
JADAS总分 | 活动 | 15.58a |
稳定 | 0.77 | |
JADAS医师部分 | 活动 | 4.25a |
稳定 | 0.08 | |
JADAS家长部分 | 活动 | 4.17a |
稳定 | 0.46 | |
JADAS关节部分 | 活动 | 3.69a |
稳定 | 0.11 | |
JADAS血沉部分 | 活动 | 3.49a |
稳定 | 0.12 | |
a:P < 0.01,与稳定期JIA组比较 |
相关性分析,JADAS-27总分与SAA(r=0.48)、CRP(r=0.49)、PLT(r=0.37)、WBC(r=0.33)、骨密度(r=-0.48) 均呈低度相关(P < 0.01), 与血沉呈中度相关(r=0.64,P < 0.01)。
按JADAS-27得分,可定义以下3种疾病活动状态[8-9]:① 非活动状态;② 非高度活动状态;③ 疾病高度活动(表 2)。分析不同疾病状态下血清SAA水平,发现在疾病非活动状态、非高度活动状态、疾病高度活动之间,SAA水平均有统计学差异,在疾病高度活动状态下SAA升高尤为明显(表 3)。应用ROC曲线分析,SAA大于73.5 mg/L提示疾病高度活动(敏感性0.53,特异性0.91)。
疾病活动状态 | 定义(JADAS-27总分) | 人数 | 血清SAA水平(均值,mg/L) |
非活动状态 | ≤1分 | 30 | 18.0 |
非高度活动状态 | 未达到高度活动标准 | 25 | 47.9a |
疾病高度活动 | 少关节型 > 4.2分,多关节型 > 8.5分 | 47 | 107.9b |
除持续性少关节型外,其他型别得分临界值均同多关节型;a:P < 0.01,与非活动状态比较;b:P < 0.01,与非高度活动状态比较 |
3 讨论
SAA是一种肝脏产生的急性时相反应蛋白,在组织损伤及急性炎症等情况下升高明显,且可通过多种途径参与免疫调节[4, 10]。在多种感染性疾病,如儿童手足口病、新生儿败血症中,血清SAA具有较高的早期诊断价值[11-12]。非感染性疾病中,肺癌患者血清SAA水平升高,且可能与癌细胞远处转移有关[13]。有研究报道高水平SAA为川崎病后期冠脉持续受累的独立危险因素[14]。
SAA在成人风湿性疾病中的应用已有文献报道。在RA患者中SAA血清水平相比系统性红斑狼疮以及骨性关节炎升高明显,其浓度与疾病活动相关,且可能为关节外并发症标记物[15-16]。SAA参与RA关节破坏,可能通过调节TNF-α表达、诱导血管生成、增强白细胞募集、诱导趋化因子和MMP的表达等多途径发挥作用[17-18], 对RA滑膜及关节破坏的反应较敏感,与关节肿胀个数及影像学改变相关性好[17]。但SAA在儿童风湿性疾病中的意义尚报道不多。
本研究结果显示,血清SAA水平在全身型JIA患儿中较关节型显著升高,而多关节型与少关节型之间并无差异,与文献相符[5]。结合全身型JIA患儿血清CRP、ESR均较关节型升高,考虑与全身型JIA发病机制更倾向于自身炎症反应,活动期时吞噬细胞等分泌大量炎症因子,导致肝损伤,快速产生SAA有关[19]。而无论是全身型或是关节型患儿,其SAA水平与关节症状严重程度及活动性关节炎关节个数均无统计学相关。上述结果与文献报道有差异[5-6],可能由于纳入研究的JIA亚型、病程、疾病活动程度及样本量不同有关。
本研究发现,在JIA患儿中SAA与ESR、CRP相关性好,与文献报道一致[6]。血清SAA水平联合血小板计数(SP),其敏感性及特异性均显著提高,对判断JIA疾病活动存在潜在临床价值,尤其在全身型JIA中,SAA对疾病活动的判断价值更高,建议作为新的疾病活动评估指标。
JADAS-27量表综合考虑临床症状与炎症指标,且将家长对病情的判断也考虑在内,本研究亦证实其与多项炎症指标及骨密度均有一定相关性,能较好判断JIA疾病活动程度,但该量表须由专科医师经过严格培训才能完成,临床推行相对困难。本研究发现血清SAA与JADAS-27呈现显著正相关,且能区分疾病高度活动状态,在全身型JIA中二者相关性尤其明显。目前临床上可采用多种方法检测SAA水平,具有需要血标本量少、简便快捷的优点,易于临床推广应用[20]。
SAA作为一种急性相反应蛋白,在全身型及活动期JIA患儿中明显升高,且与CRP、ESR两种传统的JIA炎症评估指标相关性好,与JADAS-27评分呈正相关,且能区分疾病高度活动状态。SAA联合血小板计数值有望成为新的JIA疾病活动度评估指标。但本次研究JIA患儿纳入例数偏少,SAA在儿童风湿病中的临床参考价值有待进一步扩大样本量,加入其他疾病对照因素等进一步验证。
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