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血清淀粉样蛋白A水平在幼年特发性关节炎疾病活动度评估中的价值分析
冯烨, 张宇, 周娟, 赵晓东, 唐雪梅     
400014 重庆,重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科,儿童发育疾病研究教育部重点实验室,儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地,儿童感染免疫重庆市重点实验室
[摘要] 目的 研究血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A protein, SAA)在幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis, JIA)疾病活动度评估中的临床应用价值。方法 选取JIA患儿102例收集其血常规、SAA、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)及骨密度结果,采用幼年关节炎疾病活动评分(juvenile arthritis disease activity score with 27 joints, JADAS-27) 对疾病活动程度进行评估并比较其相关性。采用便利抽样法选取年龄性别成组匹配的健康体检儿童51例作为对照组。结果 JIA患儿血清SAA水平显著高于健康对照组(96.1 mg/L vs 16.8 mg/L,P < 0.05)。血清SAA水平在全身型JIA患儿中较关节型患儿升高明显。活动期JIA患儿SAA水平较稳定期显著升高。SAA与CRP(r=0.819)、ESR(r=0.712) 均呈显著正相关(P < 0.01)。SAA的ROC曲线下面积(area under the ROC curve, AUC)达0.795,仅次于血沉(AUC = 0.860),较CRP及其他指标更高。当SAA或血小板任意一项异常,且二者之和大于354时,判断疾病活动敏感性达0.71,特异性达0.84。JADAS-27评分与SAA、CRP均呈低度相关(r值0.33-0.48,P < 0.01), 与血沉呈中度相关(r=0.64)。疾病高度活动状态下,SAA显著升高。结论 SAA,尤其是SAA联合血小板计数增高,有望作为新的JIA疾病活动度评估指标,值得在临床进一步推广。
[关键词] 血清淀粉样蛋白A     幼年特发性关节炎     幼年关节炎疾病活动评分-27     疾病活动程度评估    
Clinical value of serum amyloid A in assessment of disease activity for juvenile idiopathic arthritis
FENG Ye , ZHANG Yu , ZHOU Juan , ZHAO Xiaodong , TANG Xuemei     
Department of Rheumatology and Immunology, Key Laboratory of Child Development and Disorders of Ministry of Education, China International Science and Technology Cooperation Base of Child Development and Critical Disorders, Chongqing Key Laboratory of Pediatrics, the Children’s Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, 400014, China
Support by the Natural Science Foundation of Chongqing (CSTC2012jiA10077), the Project of Chongqing Science and Technology Commission (CSTC2014jcyjA10023), and the Project of Chongqing Health and Family Planning Commission (2016MSXM033)
Corresponding author: TANG Xuemei, E-mail:tangxuemei2008@163.com
[Abstract] Objective To investigate the clinical value of serum amyloid A (SAA) in the assessment of the disease activity of juvenile idiopathic arthritis (JIA). Methods A total of 102 JIA children admitted in our department from February 2016 to February 2017 were enrolled in this study. Their results of blood routine test, SAA level, erythrocyte sedimentation rate (ESR), bone mineral density, and C-reactive protein (CRP) level were collected. The disease activity was evaluated by the juvenile arthritis disease activity score with 27-joints reduced count (JADAS-27). Another 51 age-and sex-matched healthy children taking physical examination in our hospital in the same period were selected as control group. Results The SAA level was significantly higher in the JIA children than the control (96.1 vs 16.8 mg/L, P < 0.05). Compared with the joint type of JIA, SAA levels were obviously elevated in the systemic JIA. And the level was notably higher in the children with active JIA than those in the stable state. SAA level was positively correlated with CRP level (r=0.819, P < 0.01) and ESR (r=0.712, P < 0.01). The area under the receiver operative characteristic curve (AUC) of SAA was 0.795, which was lower than that of ESR (AUC=0.860), but higher than those of CRP and other indexes. When SAA or platelet was abnormal, and the sum of the 2 values was greater than 354, the sensitivity of disease activity was 0.71, and the specificity was 0.84. JADAS-27 score was mildly correlated with SAA level and CRP level (r=0.33~0.48, P < 0.01), and was moderately correlated with ESR (r=0.64). SAA level was significantly higher in the JIA children with high disease activity. Conclusion SAA, especially combined with increased platelet count, is expected to become a new assessment indicator for JIA disease activity, and worth of further promotion in clinical practice
[Key words] serum amyloid A     juvenile idiopathic arthritis     the juvenile arthritis disease activity score with 27-joint reduced count     disease activity assessment    

幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis, JIA)是儿童时期常见风湿性疾病,重者可能致残,甚至危及生命。早期、长期规范地治疗,是控制疾病,降低致残及死亡率的关键[1]

JIA临床表现具有异质性,目前尚无某一单一工具能较好地用于JIA疾病活动程度评估,需从症状、炎症指标、影像学检查、疾病活动度评估量表等方面综合判断[2]。传统炎症评估指标,如血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)影响因素较多,且存在一定滞后性。幼年关节炎疾病活动评分-27(the juvenile arthritis disease activity score with 27-joint reduced count, JADAS-27)[3]是一种较为简明实用的评估量表,但需要专业人员进行专科培训,临床应用及推广并不理想。血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A protein,SAA)属于急性时相反应蛋白之一,在组织损伤及急性炎症等情况下升高明显[4]。有报道称SAA在全身型及多关节型JIA中升高,且可能与活动性关节炎的关节个数相关[5-6],但纳入病例数量较少、各亚型比例不均,研究尚不深入。

因此本研究纳入不同型别及疾病活动状态JIA患儿,结合JADAS-27量表、血常规、血沉、C反应蛋白等工具及指标,分析SAA对评估JIA疾病活动程度的价值,希望寻找新的评价指标,能准确评估疾病活动度,且便于临床推广。

1 材料与方法 1.1 研究对象

采用便利抽样法选取2016年2月至2017年2月于重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科门诊或住院治疗,明确诊断为JIA的患儿102例(全身型51例,非全身型51例)纳入本研究。另随机抽取与入组患儿年龄、性别成组匹配(年龄:<3岁8%,≥3~ < 7岁25%,≥7~ < 14岁61%,≥14岁6%,男女比例约1 :1) 的健康体检儿童51例作为对照组。入组标准:符合2001年国际风湿病学联盟(ILAR)有关JIA各型别的诊断标准[7]。排除标准:① 合并常见感染性疾病及外伤;② 在后续随访过程中除外JIA诊断。研究经重庆医科大学附属儿童医院伦理委员会批准[2017年伦审(研)第(70) 号]。

1.2 研究方法

采集入组JIA患儿临床症状体征,血常规、SAA、ESR、CRP及骨密度结果,其中SAA采用酶联免疫吸附法,以>10 mg/L为异常;骨密度以双能X线法检测,Z值≤-1为异常;采用JADAS量表对其进行疾病活动度评估。

判定疾病处于稳定期标准:各关节无活动性炎症;无发热、皮疹、浆膜炎等全身症状;无活动性眼病;ESR、CRP处于正常范围:医师评估认为病情稳定[2]

1.3 统计学分析

应用SPSS 19.0统计软件,采用方差分析、t检验等对连续性数值进行分析。采用斯皮尔曼等级相关系数进行相关性分析。采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)、四格表进行诊断价值分析。

2 结果 2.1 一般资料及临床症状

102例患儿中,男性50例,女性52例,发病年龄(6.9±3.4) 岁,病程(21.6±19.1) 个月。包括全身型JIA 51例,非全身型JIA 51例(多关节型25例,少关节型19例,与附着点相关型7例)。按照综合评估结果,65例处于疾病活动期,37例处于稳定期。活动期常见的症状为关节肿痛(72.3%)、发热(29.2%)。

2.2 炎症各项指标初步分析

活动期JIA患儿血清SAA水平较健康对照组显著升高(96.1 mg/L vs 16.8 mg/L,P < 0.05)。在JIA患儿中,SAA与CRP(r=0.819,P < 0.01)、血沉(r=0.712,P < 0.01) 均呈显著正相关。在全身型JIA患儿中,该种相关性更密切(SAA与CRP:r=0.840,P < 0.01;SAA与血沉:r=0.715,P < 0.01)。SAA与活动性关节炎关节个数及关节症状严重程度无统计学相关。

活动期JIA患儿,其SAA、CRP、ESR、WBC、PLT均较稳定期JIA患儿明显升高,骨密度(Z值)则明显降低(图 1)。按疾病分型分组,全身型JIA患儿其SAA、CRP、ESR、WBC较非全身型升高,差异有统计学意义(图 2)。而PLT、骨密度差异无统计学意义。在非全身型JIA中,多关节型、少关节型及附着点相关型之间,上述6项指标均无统计学差异。

A:血清样淀粉蛋白A;B:C-反应蛋白;C:血沉;D:血小板;E:白细胞;F:骨密度 a: P<0.01,b:P<0.05,与稳定期JIA组比较 图 1 活动期与稳定期JIA患儿炎症指标及血象、骨密度比较

A:血清淀粉样蛋白A;B:C-反应蛋白;C:血沉;D:白细胞;a: P<0.01,b:P<0.05,与非全身型JIA组比较 图 2 全身型与非全身型JIA患儿炎症指标及血象比较

2.3 各项炎症指标对判定疾病活动性的价值比较

以ROC曲线分析各项炎症指标对JIA疾病活动判断价值,单项炎症指标中,SAA的ROC曲线下面积(AUC)仅次于血沉(图 3A表 1),对疾病活动性的判断价值高于CRP及其他单项炎症指标。

表 1 比较各项炎症指标ROC曲线数据
指标 AUC 最佳临界值 敏感性 特异性 P
SAA 0.795 29.00a 0.63 0.92 < 0.001
ESR 0.860 22.50b 0.74 0.95 < 0.001
CRP 0.752 8.50a 0.54 0.95 < 0.001
PLT 0.730 344.00c 0.57 0.84 < 0.001
WBC 0.772 7.57c 0.77 0.73 < 0.001
SP 0.796 354.00d 0.65 0.84 < 0.001
SC 0.805 38.00d 0.63 0.92 < 0.001
AUC:曲线下面积,在0.5~0.7时提示诊断价值低,0.7~0.9提示诊断价值中等,面积在0.9以上提示诊断价值较高;SC=SAA+CRP,SP=SAA+PLT;a:单位mg/L,b:单位mm/Hr,c:细胞计数,109/L,d:两项数值之和

A:单项炎症指标的ROC曲线;B:联合指标(即两项指标之和)及SAA的ROC曲线;SC=SAA+CRP;SP=SAA+PLT 图 3 各项炎症指标的ROC曲线

联合ROC曲线及四格表,进一步探寻有应用价值的炎症指标,发现以“SAA或血小板任意一项异常”来判定疾病处于活动状态,其敏感性为0.85,但特异性仅0.54,若以“SAA或CRP任意一项异常”判定疾病活动,敏感性为0.69,特异性为0.84。若将条件设定为“SAA或血小板任意一项阳性,且二者之和(SP)大于354”,敏感性达0.71,特异性为0.84,有一定应用价值(图 3B表 1)。

在全身型JIA中,曲线下面积达0.918,当SAA>13.5 mg/L时,判定疾病活动的敏感性为0.84,特异性达0.94。提示在全身型JIA中,SAA对疾病活动度的判断价值更高。

2.4 JADAS-27评估量表与SAA分析

对102例JIA患儿均进行JADAS-27量表评估,其JADAS总分0~45分,活动期JIA患儿其JADAS量表各项及总分均较稳定期显著升高(表 2)。

表 2 JIA患儿疾病活动期与稳定期JADAS-27各项得分均值比较
项目 疾病状态 得分均值
JADAS总分 活动 15.58a
稳定 0.77
JADAS医师部分 活动 4.25a
稳定 0.08
JADAS家长部分 活动 4.17a
稳定 0.46
JADAS关节部分 活动 3.69a
稳定 0.11
JADAS血沉部分 活动 3.49a
稳定 0.12
a:P < 0.01,与稳定期JIA组比较

相关性分析,JADAS-27总分与SAA(r=0.48)、CRP(r=0.49)、PLT(r=0.37)、WBC(r=0.33)、骨密度(r=-0.48) 均呈低度相关(P < 0.01), 与血沉呈中度相关(r=0.64,P < 0.01)。

按JADAS-27得分,可定义以下3种疾病活动状态[8-9]:① 非活动状态;② 非高度活动状态;③ 疾病高度活动(表 2)。分析不同疾病状态下血清SAA水平,发现在疾病非活动状态、非高度活动状态、疾病高度活动之间,SAA水平均有统计学差异,在疾病高度活动状态下SAA升高尤为明显(表 3)。应用ROC曲线分析,SAA大于73.5 mg/L提示疾病高度活动(敏感性0.53,特异性0.91)。

表 3 JADAS定义下的不同疾病活动状态及每种状态下的血清SAA水平(均值)
疾病活动状态 定义(JADAS-27总分) 人数 血清SAA水平(均值,mg/L)
非活动状态 ≤1分 30 18.0
非高度活动状态 未达到高度活动标准 25 47.9a
疾病高度活动 少关节型 > 4.2分,多关节型 > 8.5分 47 107.9b
除持续性少关节型外,其他型别得分临界值均同多关节型;a:P < 0.01,与非活动状态比较;b:P < 0.01,与非高度活动状态比较

3 讨论

SAA是一种肝脏产生的急性时相反应蛋白,在组织损伤及急性炎症等情况下升高明显,且可通过多种途径参与免疫调节[4, 10]。在多种感染性疾病,如儿童手足口病、新生儿败血症中,血清SAA具有较高的早期诊断价值[11-12]。非感染性疾病中,肺癌患者血清SAA水平升高,且可能与癌细胞远处转移有关[13]。有研究报道高水平SAA为川崎病后期冠脉持续受累的独立危险因素[14]

SAA在成人风湿性疾病中的应用已有文献报道。在RA患者中SAA血清水平相比系统性红斑狼疮以及骨性关节炎升高明显,其浓度与疾病活动相关,且可能为关节外并发症标记物[15-16]。SAA参与RA关节破坏,可能通过调节TNF-α表达、诱导血管生成、增强白细胞募集、诱导趋化因子和MMP的表达等多途径发挥作用[17-18], 对RA滑膜及关节破坏的反应较敏感,与关节肿胀个数及影像学改变相关性好[17]。但SAA在儿童风湿性疾病中的意义尚报道不多。

本研究结果显示,血清SAA水平在全身型JIA患儿中较关节型显著升高,而多关节型与少关节型之间并无差异,与文献相符[5]。结合全身型JIA患儿血清CRP、ESR均较关节型升高,考虑与全身型JIA发病机制更倾向于自身炎症反应,活动期时吞噬细胞等分泌大量炎症因子,导致肝损伤,快速产生SAA有关[19]。而无论是全身型或是关节型患儿,其SAA水平与关节症状严重程度及活动性关节炎关节个数均无统计学相关。上述结果与文献报道有差异[5-6],可能由于纳入研究的JIA亚型、病程、疾病活动程度及样本量不同有关。

本研究发现,在JIA患儿中SAA与ESR、CRP相关性好,与文献报道一致[6]。血清SAA水平联合血小板计数(SP),其敏感性及特异性均显著提高,对判断JIA疾病活动存在潜在临床价值,尤其在全身型JIA中,SAA对疾病活动的判断价值更高,建议作为新的疾病活动评估指标。

JADAS-27量表综合考虑临床症状与炎症指标,且将家长对病情的判断也考虑在内,本研究亦证实其与多项炎症指标及骨密度均有一定相关性,能较好判断JIA疾病活动程度,但该量表须由专科医师经过严格培训才能完成,临床推行相对困难。本研究发现血清SAA与JADAS-27呈现显著正相关,且能区分疾病高度活动状态,在全身型JIA中二者相关性尤其明显。目前临床上可采用多种方法检测SAA水平,具有需要血标本量少、简便快捷的优点,易于临床推广应用[20]

SAA作为一种急性相反应蛋白,在全身型及活动期JIA患儿中明显升高,且与CRP、ESR两种传统的JIA炎症评估指标相关性好,与JADAS-27评分呈正相关,且能区分疾病高度活动状态。SAA联合血小板计数值有望成为新的JIA疾病活动度评估指标。但本次研究JIA患儿纳入例数偏少,SAA在儿童风湿病中的临床参考价值有待进一步扩大样本量,加入其他疾病对照因素等进一步验证。

参考文献
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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201704033
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冯烨, 张宇, 周娟, 赵晓东, 唐雪梅.
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血清淀粉样蛋白A水平在幼年特发性关节炎疾病活动度评估中的价值分析
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第三军医大学学报, 2017, 39(19): 1933-1938
Journal of Third Military Medical University, 2017, 39(19): 1933-1938
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201704033

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收稿: 2017-04-10
修回: 2017-06-26

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