2. 400038 重庆,第三军医大学西南医院急诊科;
3. 400042 重庆,第三军医大学大坪医院野战外科研究所重症监护室
2. Department of Emergency, Southwest Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, 400038;
3. ICU, Institute of Surgery Research, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, 400042, China
虽然保护性机械通气策略等可以在一定程度上降低急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的病死率,但效果有限[1-3]。早期识别、早期干预是降低ARDS病死率的途径之一。研究相关危险因素对ARDS预后情况的预测作用,对ARDS的治疗有重要指导作用。
国内外有许多研究发现,ARDS患者血清学标志物能够在一定程度上对ARDS的早期诊断、严重程度及预后进行预测[4]。主要有内皮细胞损伤相关的标志物vWF[5]、Ang-2[6]、VEGF[7],肺泡上皮细胞损伤的标志物sRAGE[8]、CC16[9],凝血相关因子PAI-1[10],炎症因子IL-6[11]、IL-8[12]、HMGB1[13]。CALFEE等[14]在ARDSNet试验中检测了676例ARDS患者血浆中的可溶性晚期糖基化终产物受体(sRAGE),发现在较高潮气量组中,sRAGE的水平与ARDS患者180 d的死亡率相关。但是在低潮气量组中未能得到此结论。也有研究显示:联合预测优于单个指标预测,SP-D、RAGE、IL-8、CC-16与IL-6联合预测ARDS的诊断其AUC为0.82。单个指标预测效能最高的为SP-D,其AUC为0.72[15]。我们从ARDS发生机制的4个方面选取了相关生物标志物,包括:肺泡上皮细胞损伤(sRAGE、CC16), 肺血管内皮细胞损伤(Ang-2、sICAM-1), 凝血/纤溶系统紊乱(PAI-1、SuPAR),炎症反应(HMGB1),试图通过多中心、前瞻队列的研究方法, 来探讨以上标志物能否对ARDS发生及预后起到早期预测的作用,以及多种指标联合检测能否进一步提高对ARDS的发生及预后的预测效果。
1 资料及方法 1.1 研究对象及分组在第三军医大学新桥医院呼吸科、大坪医院ICU1、西南医院急诊ICU、大坪医院ICU2,选择2014年1月到2016年3月合适的ARDS患者(59例)和高危患者(41例),分为ARDS组与高危组。ARDS患者在研究终点有33例存活,26例死亡,分为存活组与死亡组,见图 1。本研究经第三军医大学新桥医院医学伦理委员会临床试验审批[(2013) 临审第(2013020) 号]。
纳入标准:ARDS高危病例:① 1周内起病。② 因急性胰腺炎、创伤及重症肺炎[16]起病。③ 氧合指数>300 mmHg。④ 患者签署知情同意书。ARDS病例: ① 符合急性呼吸窘迫综合征的柏林定义[17];② 1周内起病。③ 因创伤、急性胰腺炎、重症肝炎起病。④ 氧合指数≤300 mmHg。⑤ 患者签署知情同意书。
排除标准:① 间质性肺疾病。② 慢性阻塞性肺疾病(终末期)。③ 心肺复苏后。④ 急性心肌缺血或者严重心律失常。⑤ 严重心率失常。⑥ 慢性肝肾功能不全。⑦ 肺动脉栓塞。⑧ 妊娠。
1.2 采集与方法患者入组后,收集患者性别、身高、年龄、体质量等基本资料。并采集患者入组24 h内的全血,分离出血浆,通过ELISA检测其中的可溶性晚期糖基化终产物受体(sRAGE)、拉拉细胞蛋白(CC16),血管生成素2(Ang-2),可溶性细胞间粘附分子1(sICAM-1),纤溶酶原激活物剂抑制剂1(PAI-1),可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(SuPAR),高迁移率族蛋白B1(HMGB1)。使用的sRAGE、CC16、Ang-2、sICAM-1、PAI-1、SuPAR试剂盒购自美国R&D Systems公司,HMGB1试剂盒购自中国武汉优尔生商贸有限公司。追踪ARDS患者24 d的生存状态。
1.3 统计学处理采用SPSS18.0软件进行分析,对两组比较,计量资料采用t检验,计数资料采用χ2检验。生物标志物的值取10为底的对数转换数据形式,采用逐步向前Logistic回归分析ARDS发生及死亡的独立危险因素。变量入选标准为0.05, 剔除标准为0.1。ROC曲线计算每个指标预测的曲线下面积(AUC),计算特异度、灵敏度及约登指数。
2 结果 2.1 预警分析 2.1.1 一般情况比较本研究最终纳入符合入组条件的ARDS患者59例,高危患者41例,两组患者在年龄、性别方面没有显著差异。ARDS组比高危组有较大的体质指数,两组的病因构成比存在差异,有统计学意义(P < 0.05,表 1)。
组别 | 年龄 | BMI | 男/女 | 重症肺炎 | 创伤 | 急性胰腺炎 |
高危组(n=41) | 57.10±16.69 | 21.09±3.50 | 29/12 | 34 | 5 | 2 |
ARDS组(n=59) | 56.00±17.62 | 22.54±3.25 | 38/21 | 35 | 16 | 8 |
2.1.2 导致ARDS发生的危险因素
单因素Logistic回归显示:lgsRAGE、lgCC16、lgAng-2、lgsICAM-1、lgPAI-1、lgSuPAR、lgHMGB1是ARDS发生的危险因素(P < 0.001,表 2)。
变量 | 系数 | 标准误 | 统计量 | P值 | OR值 | 95%CI |
lgsRAGE | 2.731 | 0.629 | 18.872 | < 0.001 | 15.351 | 4.477-52.634 |
lgCC16 | 4.995 | 0.947 | 27.834 | < 0.001 | 147.646 | 23.086-944.257 |
lgAng-2 | 5.202 | 1.136 | 20.958 | < 0.001 | 181.566 | 19.583-1683.379 |
lgsICAM-1 | 5.707 | 1.36 | 17.596 | < 0.001 | 300.817 | 20.908-4327.938 |
lgPAI-1 | 2.886 | 0.65 | 19.703 | < 0.001 | 17.915 | 5.01-64.062 |
lgSuPAR | 3.598 | 0.855 | 17.706 | < 0.001 | 36.537 | 6.837-195.27 |
lgHMGB1 | 4.458 | 0.939 | 22.531 | < 0.001 | 86.319 | 13.698-543.943 |
sRAGE:可溶性晚期糖基化终产物受体,CC16:克拉拉细胞蛋白,Ang-2:血管生成素2,sICAM-1:可溶性细胞间粘附分子1,PAI-1:纤溶酶原激活物剂抑制剂1,SuPAR:可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体,HMGB1:高迁移率族蛋白B1;生物标志物的单位统一为pg/mL |
2.1.3 导致ARDS发生的独立危险因素
多因素Logistic回归显示:lgsICAM-1(OR=863.048,P=0.033)、lgAng-2 (OR=221.529, P=0.004)、lgCC16 (OR=94.228, P=0.005)、lgHMGB1 (OR=37.496, P=0.003)、lgPAI-1(OR=17.656, P=0.023) 这5个指标是ARDS发生的独立危险因素。高危患者lgsICAM-1的OR最大为863.048,即lgsICAM-1增加一个单位,其发生ARDS的风险度增加到原来的863.048倍。其次为lgAng-2、lgCC16、lgHMGB1、lgPAI-1。lgPAI-1的OR值最小为17.656(表 3)。
变量 | 系数 | 标准误 | 统计量 | P值 | OR值 | 95%CI |
lgsICAM-1 | 6.76 | 3.176 | 4.531 | 0.033 | 863.048 | 1.708-436 101.685 |
lgAng-2 | 5.401 | 1.895 | 8.121 | 0.004 | 221.529 | 5.399-9 090.104 |
lgCC16 | 4.546 | 1.606 | 8.013 | 0.005 | 94.228 | 4.048-2 193.37 |
lgHMGB1 | 3.624 | 1.231 | 8.673 | 0.003 | 37.496 | 3.361-418.334 |
lgPAI-1 | 2.871 | 1.263 | 5.166 | 0.023 | 17.656 | 1.485-209.95 |
2.1.4 独立危险因素对ARDS的预警分析
用ROC曲线评价独立危险因素预测ARDS的发生,取使约登指数最大值为诊断临界值。在单指标对ARDS发生的预测中,AUC最大为HMGB1,0.908,其次根据AUC的大小依次为CC16(AUC=0.861),Ang-2(AUC= 0.858),PAI-1(AUC=0.801),sICAM-1(AUC=0.773)。灵敏度最大的是HMGB1与sICAM-1, 为0.797。特异度最大的是HMGB1、CC16、Ang-2,为0.878。联合预测分析时,HMGB1、Ang-2联合预测其AUC最大为0.92,且其特异度也最高,达到0.951,见图 2。灵敏度最高的为HMGB1、Ang-2、PAI-1三指标联合,为0.898。联合预测可以提高对ARDS发生的预测灵敏度与特异度(表 4)。
变量 | AUC(95%CI) | P | Cutoff值 | 灵敏度 | 特异度 | 约登指数 |
HMGB1 | 0.908(0.852-0.965) | < 0.001 | 522.143 | 0.797 | 0.878 | 0.675 |
CC16 | 0.861(0.786-0.936) | < 0.001 | 27 931.507 4 | 0.746 | 0.878 | 0.624 |
Ang-2 | 0.858(0.787-0.928) | < 0.001 | 3 142 | 0.712 | 0.878 | 0.59 |
PAI-1 | 0.801(0.715-0.886) | < 0.001 | 15 085.829 9 | 0.644 | 0.854 | 0.498 |
sICAM-1 | 0.773(0.681-0.864) | < 0.001 | 400 484.514 4 | 0.797 | 0.659 | 0.456 |
HMGB1+CC16 | 0.867(0.793-0.941) | < 0.001 | 28 372.271 6 | 0.746 | 0.878 | 0.624 |
HMGB1+Ang-2 | 0.920(0.869-0.971) | < 0.001 | 3 776.77 | 0.78 | 0.951 | 0.731 |
HMGB1+PAI-1 | 0.816(0.733-0.899) | < 0.001 | 8 917.066 6 | 0.78 | 0.732 | 0.512 |
HMGB1+sICAM-1 | 0.773(0.682-0.864) | < 0.001 | 401 133.429 2 | 0.797 | 0.659 | 0.456 |
CC16+Ang-2 | 0.891(0.827-0.955) | < 0.001 | 29 075.388 1 | 0.763 | 0.878 | 0.641 |
sICAM-1+CC16 | 0.813(0.730-0.896) | < 0.001 | 503 640.371 4 | 0.678 | 0.829 | 0.507 |
PAI-1+CC16 | 0.900(0.842-0.951) | < 0.001 | 34 110.758 5 | 0.864 | 0.805 | 0.669 |
Ang-2+sICAM-1 | 0.778(0.688-0.868) | < 0.001 | 405 836.981 8 | 0.797 | 0.659 | 0.456 |
Ang-2+PAI-1 | 0.861(0.789-0.934) | < 0.001 | 9 916.629 9 | 0.881 | 0.732 | 0.613 |
sICAM-1+PAI-1 | 0.800(0.714-0.886) | < 0.001 | 488 799.930 7 | 0.644 | 0.854 | 0.498 |
HMGB1+CC16+Ang-2 | 0.897(0.835-0.958) | < 0.001 | 29 105.843 | 0.78 | 0.878 | 0.658 |
HMGB1+CC16+PAI-1 | 0.903(0.845-0.960) | < 0.001 | 34 551.426 | 0.864 | 0.805 | 0.669 |
HMGB1+CC16+sICAM-1 | 0.814(0.731-0.897) | < 0.001 | 504 084.998 1 | 0.678 | 0.829 | 0.507 |
CC16+Ang-2+PAI-1 | 0.907(0.851-0.962) | < 0.001 | 54 193.432 7 | 0.746 | 0.927 | 0.673 |
CC16+Ang-2+sICAM-1 | 0.819(0.737-0.901) | < 0.001 | 506 241.645 6 | 0.678 | 0.829 | 0.507 |
CC16+PAI-1+sICAM-1 | 0.837(0.759-0.915) | < 0.001 | 518 477.064 7 | 0.678 | 0.854 | 0.532 |
Ang-2+PAI-1+sICAM-1 | 0.804(0.719-0.889) | < 0.001 | 466 877.717 1 | 0.712 | 0.78 | 0.492 |
HMGB1+Ang-2+PAI-1 | 0.872(0.803-0.942) | < 0.001 | 10 319.855 9 | 0.898 | 0.732 | 0.63 |
HMGB1+Ang-2+sICAM-1 | 0.778(0.688-0.869) | < 0.001 | 406 485.896 5 | 0.797 | 0.659 | 0.456 |
HMGB1+PAI-1+sICAM-1 | 0.800(0.714-0.886) | < 0.001 | 489 000.318 7 | 0.644 | 0.854 | 0.498 |
HMGB1+CC16+Ang-2+sICAM-1 | 0.819(0.738-0.901) | < 0.001 | 512 737.172 6 | 0.661 | 0.854 | 0.515 |
HMGB1+CC16+Ang-2+PAI-1 | 0.911(0.857-0.965) | < 0.001 | 54 678.847 1 | 0.746 | 0.927 | 0.673 |
CC16+Ang-2+PAI-1+sICAM-1 | 0.842(0.766-0.919) | < 0.001 | 520 196.337 7 | 0.678 | 0.854 | 0.532 |
HMGB1+Ang-2+PAI-1+sICAM-1 | 0.805(0.720-0.890) | < 0.001 | 468 437.949 8 | 0.712 | 0.805 | 0.517 |
HMGB1+CC16+PAI-1+sICAM-1 | 0.838(0.760-0.915) | < 0.001 | 519 162.170 7 | 0.678 | 0.854 | 0.532 |
HMGB1+CC16+Ang-2+PAI-1+sICAM-1 | 0.842(0.766-0.919) | < 0.001 | 520 881.443 8 | 0.678 | 0.854 | 0.532 |
2.2 预后分析 2.2.1 一般情况比较
ARDS患者中,观察终点有26例死亡,33例存活。两组患者在年龄、BMI、性别、病因构成比方面不存在统计学差异(P>0.05,表 5)。
变量 | 年龄(岁) | BMI | 性别(男/女) | 重症肺炎 | 创伤 | 急性胰腺炎 |
存活组(n=33) | 56.91±18.41 | 23.07±2.92 | 24/9 | 18 | 11 | 4 |
死亡组(n=26) | 54.88±16.85 | 21.85±3.58 | 14/12 | 17 | 5 | 4 |
2.2.2 导致ARDS死亡的危险因素
单因素Logistic回归显示:lgCC16 (OR=13.394, P=0.026)、lgsRAGE (OR=10.571, P=0.001)、lgSuPAR (OR=8.776, P=0.037)、lgAng-2(OR=5.456, P=0.022) 是ARDS死亡可能的危险因素(表 6)。
变量 | 系数 | 标准误 | 统计量 | P值 | OR值 | 95%CI |
lgCC16 | 2.358 | 0.711 | 4.965 | 0.026 | 13.394 | 1.367-131.248 |
lgsRAGE | 2.595 | 1.164 | 11.014 | 0.001 | 10.571 | 2.626-42.555 |
lgSuPAR | 1.697 | 0.739 | 4.33 | 0.037 | 8.776 | 1.134-67.884 |
lgAng-2 | 1.528 | 1.197 | 5.274 | 0.022 | 5.456 | 1.282-23.217 |
lgHMGB-1 | -0.262 | 0.602 | 2.198 | 0.138 | 4.339 | 0.624-30.187 |
lgsICAM-1 | 2.172 | 1.044 | 1.63 | 0.202 | 4.608 | 0.442-48.091 |
lgPAI-1 | 1.468 | 0.99 | 0.189 | 0.664 | 0.77 | 0.237-2.505 |
2.2.3 导致ARDS死亡的独立危险因素
多因素Logistic回归:lgsRAGE(OR=14.264,P=0.001) 与lgAng-2(OR=9.447, P=0.014) 是ARDS死亡的独立危险因素。lgsRAGE的OR值为14.264,即ARDS患者的lgsRAGE增加一个单位,其死亡的风险度为原来的14.264倍。lgAng-2 OR值为9.447,比lgsRAGE的OR小(表 7)。
变量 | 系数 | 标准误 | 统计量 | P值 | OR值 | 95%CI |
lgsRAGE | 2.658 | 0.782 | 11.559 | 0.001 | 14.264 | 3.082-66.016 |
lgAng-2 | 2.246 | 0.917 | 5.995 | 0.014 | 9.447 | 1.565-57.019 |
2.2.4 独立危险因素对ARDS预后分析
用ROC曲线评价独立危险因素预测ARDS的发生,取使约登指数最大值为诊断临界值。sRAGE的AUC(0.791) 与灵敏度(0.808) 比Ang-2的AUC(0.67) 及灵敏度(0.615) 大。两者的特异度相同,为0.727。sRAGE相比Ang-2,对ARDS患者死亡预测效果好。但血管生成素2(Ang-2) ARDS的发生与死亡皆可进行预测,sRAGE仅可预测ARDS患者的死亡。两指标联合可以提高ARDS死亡预测的特异度(0.879),灵敏度(0.577) 会相对下降,总体预测效能(AUC=0.747, 约登指数=0.456) 并未增加(图 3、表 8)。
变量 | AUC(95%CI) | P | 临界值 | 灵敏度 | 特异度 | 约登指数 |
sRAGE | 0.791(0.668-0.915) | < 0.001 | 1 025 | 0.808 | 0.727 | 0.535 |
Ang-2 | 0.67(0.528-0.881) | 0.026 | 6 628 | 0.615 | 0.727 | 0.342 |
RAGE+Ang-2 | 0.747(0.615-879) | < 0.001 | 9 842.114 3 | 0.577 | 0.879 | 0.456 |
3 讨论
ARDS主要与上皮与内皮细胞损害、凝血系统紊乱以及过度炎症反应有关。故本研究也尽量在这四个方面挑取相关生物标志物,肺泡上皮细胞损害:sRAGE与CC16,血管内皮细胞损害:Ang-2与sICAM-1,凝血系统:PAI-1与SuPAR,炎症因子:HMGB1。本研究对ARDS高危患者进行追踪观察,研究可能影响其发展为ARDS的危险因素。结果显示:HMGB1、CC16、Ang-2、sICAM-1、PAI-1是ARDS发生的危险因素。其中高迁移率族蛋白B1 (HMGB1) 具有促进炎症基因表达及炎症介质的释放,且有研究证实危重病患者体内的HMGB1水平反映炎症及组织损伤的严重程度[18]。近来很多研究报道了HMGB1与ARDS患者预后之间的关系,但用其预测ARDS的发生少有报道。本研究结果显示:HMGB1是重症肺炎、急性胰腺炎、重症创伤患者发生ARDS的独立危险因素。而且是单指标预测ARDS发生预测效能最高的一个,ROC曲线的曲线下面积(AUC)为0.908,灵敏度(79.7%)与特异度(87.8%)皆最高。
CC16与可溶性糖基化终产物受体(sRAGE)在ARDS中,作为肺泡上皮损伤相关标志物,有研究证实CC16可以在急性肺水肿患者中区分出ARDS患者[9],在ARDS患者中CC16水平更高。但有报道认为,sRAGE与ARDS的严重程度相关但作为预测ARDS发生的诊断指标还有待更多研究来证实[14, 19]。本研究也显示CC16作为ARDS的独立影响因素可以预测ARDS发生,特异度为87.8%,与HMGB1相同,灵敏度为74.6%,稍低于HMGB1。亦未证实sRAGE升高可以提示ARDS的发生,与AGRAWAL等[20]的结论一致。
本研究显示可溶性细胞间粘附分子sICAM-1与Ang-2在ARDS中同为内皮损伤相关的标志物,虽然sICAM-1其特异度(65.9%)较低,但其灵敏度(79.7%)较好,与HMGB1相同。本研究显示血管生成素2(Ang-2) 是ARDS发生的独立危险因素,与文献[20]结论一致:Ang-2是有价值的预测ARDS发生的指标,在重症患者中预测ARDS发生,Ang-2与肺损伤预测评分(LIPS)的AUC皆为0.74,两指标联合预测可以使AUC提高至0.84。本研究显示:Ang-2预测ARDS发生,其AUC为0.858。以3 142 pg/mL为诊断临界值时,其特异度为87.8%,灵敏度为71.2%。HMGB1与Ang-2联合预测也可增加其预测效能。PAI-1纤溶酶原激活物剂抑制剂1在5个指标中预测效能较低,主要是灵敏度较低,仅为64.4%。
预测ARDS发展中,敏感性最好的单指标为HMGB1与sICAM-1, 皆为79.7%,但若作为早期预警指标,HMGB1与sICAM-1的敏感性还偏低。HMGB1、Ang-2、PAI-1联合预测其敏感度可提高至89.8%。预测ARDS发展的特异性分析,最好的单指标为HMGB1、CC16与Ang-2,皆为87.8%。HMGB1与Ang-2联合预测可以提高特异度至95.1%。
WARE等[15]的研究显示,在66对严重脓毒血症相关的ARDS患者与单纯严重脓毒血症的患者中,匹配矫正后,单个指标预测ARDS发生效果最佳的为SP-D(AUC=0.72), 其次为RAGE、IL-8、CC16、IL-6(AUC=0.63),其5指标联合预测ARDS发生的AUC为0.82。本研究中,在ARDS高危患者与ARDS患者中, 单指标预测ARDS的发生,AUC最高的是HMGB1,为0.908 (95%CI: 0.852-0.965),最低的是sICAM-1, 为0.773 (95%CI: 0.681-0.864),HMGB1与Ang-2联合预测其AUC为0.92 (95%CI: 0.869-0.971)。HMGB1与Ang-2联合预测可提高整体预测效能,并能提高特异度至95.1%。
本文也对影响ARDS患者预后的危险因素进行了分析,结果显示:sRAGE与Ang-2是影响ARDS患者死亡的独立危险因素。本文发现虽sRAGE不能预测ARDS的发展,但却是ARDS患者24 d死亡的独立危险因素。与NAKAMURA[13]的研究得出的sRAGE与ARDS死亡相关的结论一致:sRAGE与ARDS患者死亡相关,但与其临床严重程度不相关。在BRODSKA等[21]的研究显示:在ARDS患者中,死亡患者的sRAGE水平比存活患者的sRAGE更高,用ROC曲线分析sRAGE预测ARDS患者死亡的AUC高至0.906(P < 0.001)。本研究显示sRAGE预测ARDS患者死亡时,AUC为0.791。当诊断临界值取1 025 pg/mL时,其预测ARDS患者死亡的敏感性80.8%,特异性为72.7%。我们还发现Ang-2不仅是ARDS发展的独立危险因素,同时也是ARDS患者死亡的独立危险因素。有研究[22]得出:Ang-2(OR=1.287,P=0.038) 是ARDS患者28 d死亡的独立危险因素, 作ROC曲线时其AUC为0.964,其灵敏度可达92.5%,特异度90.0%。本研究显示:当Ang-2以6 628 pg/mL诊断临界值时,特异度与sRAGE相同(72.7%),敏感性(61.5%)低于sRGAE。进一步两指标联合预测ARDS死亡,发现只能提高特异性至87.9%,但敏感性下降至57.7%。可能原因是筛选出的独立因素不够,故有待增加可能的危险因素和样本量,进一步分析验证。
本研究采用血清学生物标志物联合检测对易发展为ARDS高危人群进行预测,筛选了影响ARDS患者预后的临床指标。发现在预测高危人群发生ARDS方面,联合多指标预测可在一定程度上提高诊断的敏感度与特异度。但对于预测ARDS患者的预后情况,联合检测主要提高预测的特异度。
[1] | BROWER R G, LANKEN P N, MACINTYRE N, et al. Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome[J]. N Engl J Med, 2004, 351(4): 327–336. DOI:10.1056/NEJMoa032193 |
[2] | WARE L B, MATTHAY M A. The acute respiratory distress syndrome[J]. N Engl J Med, 2000, 342(18): 1334–1349. DOI:10.1056/NEJM200005043421806 |
[3] | RUBENFELD G D, CALDWELL E, PEABODY E, et al. Incidence and outcomes of acute lung injury[J]. N Engl J Med, 2005, 353(16): 1685–1693. DOI:10.1056/NEJMoa050333 |
[4] | BRIGHAM K L. Lower tidal volume ventilation and plasma cytokine markers of inflammation in patients with acute lung injury[J]. Curr Infect Dis Rep, 2005, 7(5): 327–328. DOI:10.1007/s11908-005-0004-2 |
[5] | WARE L B, CONNER E R, MATTHAY M A. von Willebrand factor antigen is an independent marker of poor outcome in patients with early acute lung injury[J]. Crit Care Med, 2001, 29(12): 2325–2331. DOI:10.1097/00003246-200112000-00016 |
[6] | GALLAGHER D C, PARIKH S M, BALONOV K, et al. Circulating angiopoietin 2 correlates with mortality in a surgical population with acute lung injury/adult respiratory distress syndrome[J]. Shock, 2008, 29(6): 656–661. DOI:10.1097/shk.0b013e31815dd92f |
[7] | THICKETT D R, ARMSTRONG L, CHRISTIE S J, et al. Vascular endothelial growth factor may contribute to increased vascular permeability in acute respiratory distress syndrome[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2001, 164(9): 1601–1605. DOI:10.1164/ajrccm.164.9.2011071 |
[8] | GU W, XU Z, QI F, et al. Plasma levels of soluble receptor for advanced glycation end products in patients with acute respiratory distress syndrome[J]. Int J Clin Exp Med, 2014, 7(12): 5558–5562. |
[9] | KROPSKI J A, FREMONT R D, CALFEE C S, et al. Clara cell protein (CC16), a marker of lung epithelial injury, is decreased in plasma and pulmonary edema fluid from patients with acute lung injury[J]. Chest, 2009, 135(6): 1440–1447. DOI:10.1378/chest.08-2465 |
[10] | WARE L B, MATTHAY M A, PARSONS P E, et al. Pathogenetic and prognostic significance of altered coagulation and fibrinolysis in acute lung injury/acute respiratory distress syndrome[J]. Crit Care Med, 2007, 35(8): 1821–1828. DOI:10.1097/01.CCM.0000221922.08878.49 |
[11] | AGRAWAL A, ZHUO H, BRADY S, et al. Pathogenetic and predictive value of biomarkers in patients with ALI and lower severity of illness: results from two clinical trials[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2012, 303(8). DOI:10.1152/ajplung.00195.2012 |
[12] | RAYMONDOS K, MARTIN M U, SCHMUDLACH T, et al. Early alveolar and systemic mediator release in patients at different risks for ARDS after multiple trauma[J]. Injury, 2012, 43(2): 189–195. DOI:10.1016/j.injury.2011.05.034 |
[13] | NAKAMURA T, SATO E, FUJIWARA N, et al. Increased levels of soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE) and high mobility group box 1 (HMGB1) are associated with death in patients with acute respiratory distress syndrome[J]. Clin Biochem, 2011, 44(8/9): 601–604. DOI:10.1016/j.clinbiochem.2010.12.014 |
[14] | CALFEE C S, WARE L B, EISNER M D, et al. Plasma receptor for advanced glycation end products and clinical outcomes in acute lung injury[J]. Thorax, 2008, 63(12): 1083–1089. DOI:10.1136/thx.2008.095588 |
[15] | WARE L B, KOYAMA T, ZHAO Z, et al. Biomarkers of lung epithelial injury and inflammation distinguish severe sepsis patients with acute respiratory distress syndrome[J]. Critical Care, 2013, 17(5). DOI:10.1186/cc13080 |
[16] | MANDELL L A, WUNDERINK R G, ANZUETO A, et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults[J]. Clin Infect Dis, 2007, 44. DOI:10.1086/511159 |
[17] | ARDS Definition Task Force, RANIERI V M, RUBENFELD G D, et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition[J]. JAMA, 2012, 307(23): 2526–2533. DOI:10.1001/jama.2012.5669 |
[18] | FINK M P. Bench-to-bedside review: High-mobility group box 1 and critical illness[J]. Crit Care, 2007, 11(5): 229. DOI:10.1186/cc6088 |
[19] | GRIFFITHS M J, MCAULEY D F. RAGE: a biomarker for acute lung injury[J]. Thorax, 2008, 63(12): 1034–1036. DOI:10.1136/thx.2008.101493 |
[20] | AGRAWAL A, MATTHAY M A, KANGELARIS K N, et al. Plasma angiopoietin-2 predicts the onset of acute lung injury in critically ill patients[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 187(7): 736–742. DOI:10.1164/rccm.201208-1460OC |
[21] | BRODSKA H, MALICKOVA K, VALENTA J, et al. Soluble receptor for advanced glycation end products predicts 28-day mortality in critically ill patients with sepsis[J]. Scand J Clin Lab Invest, 2013, 73(8): 650–660. DOI:10.3109/00365513.2013.849357 |
[22] | ZHONG M, ZHANG L, WANG F, et al. The levels of angiopoietin-2 in patients with acute respiratory distress syndrome and its value on prognosis[J]. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 2014, 26(11): 804–809. DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2014.11.008 |