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血清学生物标志物对急性呼吸窘迫综合征进展及预后的预测研究
王冉1, 张巧1, 马千里1, 杨旭1, 赵生涛1, 王熠杰1, 邓朝霞2, 刘明华2, 蒋东坡3, 周建3, 李琦1, 王长征1     
1. 400037 重庆,第三军医大学新桥医院呼吸科,全军呼吸内科研究所;
2. 400038 重庆,第三军医大学西南医院急诊科;
3. 400042 重庆,第三军医大学大坪医院野战外科研究所重症监护室
[摘要] 目的 探讨血清学生物标志物对急性呼吸窘迫综合征(ARDS)早期诊断预警及预后判断的预测效果。方法 采用多中心、前瞻队列研究的方法,从2014年1月开始纳入各中心收治的ARDS与ARDS高危病例。采集患者的人口学资料,检测患者在入组24 h内的血清学指标(sRAGE、CC16、Ang-2、sICAM-1、PAI-1、SuPAR、HMGB1)。采用Logistic回归分析对影响高危ARDS患者发展成为ARDS危险因素和影响ARDS预后的危险因素。用ROC曲线比较单个危险因素或联合多个危险因素对ARDS发生的预警及ARDS死亡预后的预测效果,计算其预测的灵敏度、特异度及约登指数。结果 共纳入ARDS患者59例,ARDS高危患者41例。ARDS发生的独立危险因素有HMGB1、sICAM-1、Ang-2、CC16、PAI-1。其中HMGB1预测效果最好(AUC=0.908),其次根据AUC大小顺序为CC16(AUC=0.861),Ang-2(AUC=0.858),PAI-1(AUC=0.801),sICAM-1(AUC=0.773)。单指标分析中,敏感度最高的单指标为HMGB1与sICAM-1, 皆为79.7%,特异度最高的指标为HMGB1、CC16与Ang-2,皆为87.8%。在联合预测中,HMGB1与Ang-2联合预测,特异度最高,为95.1%,其AUC也为最高(0.92)。HMGB1、Ang-2与PAI-1指标联合预测,敏感度最高,为89.9%。多指标联合预测,可以在一定程度上提高对ARDS诊断预测的灵敏度和特异度。对ARDS预后分析,sRAGE与Ang-2是其死亡的独立危险因素。sRAGE(AUC=0.791) 比Ang-2(AUC=0.67) 对ARDS患者死亡预测效果好。两指标联合可以提高ARDS死亡预测的特异性。结论 在ARDS高危患者中,HMGB1、sICAM-1、Ang-2、CC16、PAI-1是其发展成为ARDS的独立危险因素。HMGB1与Ang-2联合预测有较好的特异性,HMGB1、Ang-2与PAI-1联合预测有较好的敏感性。对于ARDS患者,sRAGE与Ang-2的增高预示着ARDS患者预后不良,两者联合预测可以提高预测的特异性。
[关键词] 急性呼吸窘迫综合征     早期诊断     预后     危险因素    
Predictive values of serological biomarkers in progress and prognosis of acute respiratory distress syndrome
WANG Ran1 , ZHANG Qiao1 , MA Qianli1 , YANG Xu1 , ZHAO Shengtao1 , WANG Yijie1 , DENG Zhaoxia2 , LIU Minghua2 , JIANG Dongpo3 , ZHOU Jian3 , LI Qi1 , WANG Changzheng1     
1. Department of Respiratory Diseases, Institute of Respiratory Diseases, Xinqiao Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, 400037;
2. Department of Emergency, Southwest Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, 400038;
3. ICU, Institute of Surgery Research, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, 400042, China
Supported by the Key Project of the "Twelfth Five-year Plan" of Medical Science Development of PLA (BWS12J035)
Corresponding author: WANG Chang-zheng, E-mail:czwang@netease.com
[Abstract] Objective To investigate the predictive effect of serological biomarkers in early diagnosis and prognosis of acute respiratory distress syndrome (ARDS). Methods A multicenter, prospective cohort study was conducted from January 2014 to enroll ARDS cases and cases at high risk of ARDS in each center. The patients' demographic data were collected and the serological biomarkers, including soluble receptor of advanced glycosylation end products (sRAGE), Clara cell protein (CC16), angiopoietin-2 (Ang-2), soluble intercellular adhesion molecule 1 (sICAM-1), plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), soluble urokinase plasminogen activator receptor (sUPAR), and high-mobility group box-1 (HMGB1) were tested within 24 h after admission. Logistic regression analysis was used to recognize the risk factors for accelerating the progress of the patients at high risk to ARDS and the factors influencing the prognosis of ARDS. Receiver operating characteristic (ROC) curve was used to compare the predictive effects of single factor or combination of multiple factors in early warning and outcome of ARDS for the sensitivity, specificity and Youden index. Results A total of 59 ARDS patients and 41 patients at high risk of ARDS were enrolled in this study. The independent risk factors for ARDS were HMGB1, sICAM-1, Ang-2, CC16 and PAI-1, and HMGB1 showed the best predictive effect with area under curve (AUC) of 0.908, followed by CC16 (0.861), Ang-2 (0.858), PAI-1 (0.801), and sICAM-1 (0.773). In the single index analysis, the most sensitive indexes were HMGB1 and sICAM-1, both with the sensitivity of 79.7%, and the highest specific indexes were HMGB1, CC16 and Ang-2, all with the specificity of 87.8%. In the combined prediction, HMGB1 combined with Ang-2 had the highest specificity of 95.1% and the highest AUC of 0.92. The sensitivity of combining HMGB-1, Ang-2 and PAI-1 (89.9%) was the highest to predict. Multi-index combined prediction, to a certain extent, improved the sensitivity and specificity of diagnosis and prediction. sRAGE and Ang-2 were independent risk factors for death in ARDS prognosis. sRAGE (AUC=0.79) was better than Ang-2 (AUC=0.67) in predicting the death of ARDS patients. While the combination of the 2 indicators improved the specificity of the prediction. Conclusion HMGB1, sICAM-1, Ang-2, CC16 and PAI-1 are independent risk factors for patients at high risk of developing into ARDS. HMGB1 combined with Ang-2 shows better specificity, and combined with Ang-2 and PAI-1 together has better sensitivity in the prediction. For ARDS patients, increased sRAGE and Ang-2 indicate a poor prognosis in ARDS patients, and combination of these 2 indexes can improve the specificity of prediction.
[Key words] acute respiratory distress syndrome     early diagnosis     prognosis     risk factor    

虽然保护性机械通气策略等可以在一定程度上降低急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的病死率,但效果有限[1-3]。早期识别、早期干预是降低ARDS病死率的途径之一。研究相关危险因素对ARDS预后情况的预测作用,对ARDS的治疗有重要指导作用。

国内外有许多研究发现,ARDS患者血清学标志物能够在一定程度上对ARDS的早期诊断、严重程度及预后进行预测[4]。主要有内皮细胞损伤相关的标志物vWF[5]、Ang-2[6]、VEGF[7],肺泡上皮细胞损伤的标志物sRAGE[8]、CC16[9],凝血相关因子PAI-1[10],炎症因子IL-6[11]、IL-8[12]、HMGB1[13]。CALFEE等[14]在ARDSNet试验中检测了676例ARDS患者血浆中的可溶性晚期糖基化终产物受体(sRAGE),发现在较高潮气量组中,sRAGE的水平与ARDS患者180 d的死亡率相关。但是在低潮气量组中未能得到此结论。也有研究显示:联合预测优于单个指标预测,SP-D、RAGE、IL-8、CC-16与IL-6联合预测ARDS的诊断其AUC为0.82。单个指标预测效能最高的为SP-D,其AUC为0.72[15]。我们从ARDS发生机制的4个方面选取了相关生物标志物,包括:肺泡上皮细胞损伤(sRAGE、CC16), 肺血管内皮细胞损伤(Ang-2、sICAM-1), 凝血/纤溶系统紊乱(PAI-1、SuPAR),炎症反应(HMGB1),试图通过多中心、前瞻队列的研究方法, 来探讨以上标志物能否对ARDS发生及预后起到早期预测的作用,以及多种指标联合检测能否进一步提高对ARDS的发生及预后的预测效果。

1 资料及方法 1.1 研究对象及分组

在第三军医大学新桥医院呼吸科、大坪医院ICU1、西南医院急诊ICU、大坪医院ICU2,选择2014年1月到2016年3月合适的ARDS患者(59例)和高危患者(41例),分为ARDS组与高危组。ARDS患者在研究终点有33例存活,26例死亡,分为存活组与死亡组,见图 1。本研究经第三军医大学新桥医院医学伦理委员会临床试验审批[(2013) 临审第(2013020) 号]。

图 1 血清学生物标志物对急性呼吸窘迫综合征进展及预后的预测研究流程图

纳入标准:ARDS高危病例:① 1周内起病。② 因急性胰腺炎、创伤及重症肺炎[16]起病。③ 氧合指数>300 mmHg。④ 患者签署知情同意书。ARDS病例: ① 符合急性呼吸窘迫综合征的柏林定义[17];② 1周内起病。③ 因创伤、急性胰腺炎、重症肝炎起病。④ 氧合指数≤300 mmHg。⑤ 患者签署知情同意书。

排除标准:① 间质性肺疾病。② 慢性阻塞性肺疾病(终末期)。③ 心肺复苏后。④ 急性心肌缺血或者严重心律失常。⑤ 严重心率失常。⑥ 慢性肝肾功能不全。⑦ 肺动脉栓塞。⑧ 妊娠。

1.2 采集与方法

患者入组后,收集患者性别、身高、年龄、体质量等基本资料。并采集患者入组24 h内的全血,分离出血浆,通过ELISA检测其中的可溶性晚期糖基化终产物受体(sRAGE)、拉拉细胞蛋白(CC16),血管生成素2(Ang-2),可溶性细胞间粘附分子1(sICAM-1),纤溶酶原激活物剂抑制剂1(PAI-1),可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(SuPAR),高迁移率族蛋白B1(HMGB1)。使用的sRAGE、CC16、Ang-2、sICAM-1、PAI-1、SuPAR试剂盒购自美国R&D Systems公司,HMGB1试剂盒购自中国武汉优尔生商贸有限公司。追踪ARDS患者24 d的生存状态。

1.3 统计学处理

采用SPSS18.0软件进行分析,对两组比较,计量资料采用t检验,计数资料采用χ2检验。生物标志物的值取10为底的对数转换数据形式,采用逐步向前Logistic回归分析ARDS发生及死亡的独立危险因素。变量入选标准为0.05, 剔除标准为0.1。ROC曲线计算每个指标预测的曲线下面积(AUC),计算特异度、灵敏度及约登指数。

2 结果 2.1 预警分析

2.1.1 一般情况比较

本研究最终纳入符合入组条件的ARDS患者59例,高危患者41例,两组患者在年龄、性别方面没有显著差异。ARDS组比高危组有较大的体质指数,两组的病因构成比存在差异,有统计学意义(P < 0.05,表 1)。

表 1 ARDS组与高危组患者的一般情况
组别 年龄 BMI 男/女 重症肺炎 创伤 急性胰腺炎
高危组(n=41) 57.10±16.69 21.09±3.50 29/12 34 5 2
ARDS组(n=59) 56.00±17.62 22.54±3.25 38/21 35 16 8

2.1.2 导致ARDS发生的危险因素

单因素Logistic回归显示:lgsRAGE、lgCC16、lgAng-2、lgsICAM-1、lgPAI-1、lgSuPAR、lgHMGB1是ARDS发生的危险因素(P < 0.001,表 2)。

表 2 ARDS发生的单因素Logistic回归分析
变量 系数 标准误 统计量 P OR 95%CI
lgsRAGE 2.731 0.629 18.872 < 0.001 15.351 4.477-52.634
lgCC16 4.995 0.947 27.834 < 0.001 147.646 23.086-944.257
lgAng-2 5.202 1.136 20.958 < 0.001 181.566 19.583-1683.379
lgsICAM-1 5.707 1.36 17.596 < 0.001 300.817 20.908-4327.938
lgPAI-1 2.886 0.65 19.703 < 0.001 17.915 5.01-64.062
lgSuPAR 3.598 0.855 17.706 < 0.001 36.537 6.837-195.27
lgHMGB1 4.458 0.939 22.531 < 0.001 86.319 13.698-543.943
sRAGE:可溶性晚期糖基化终产物受体,CC16:克拉拉细胞蛋白,Ang-2:血管生成素2,sICAM-1:可溶性细胞间粘附分子1,PAI-1:纤溶酶原激活物剂抑制剂1,SuPAR:可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体,HMGB1:高迁移率族蛋白B1;生物标志物的单位统一为pg/mL

2.1.3 导致ARDS发生的独立危险因素

多因素Logistic回归显示:lgsICAM-1(OR=863.048,P=0.033)、lgAng-2 (OR=221.529, P=0.004)、lgCC16 (OR=94.228, P=0.005)、lgHMGB1 (OR=37.496, P=0.003)、lgPAI-1(OR=17.656, P=0.023) 这5个指标是ARDS发生的独立危险因素。高危患者lgsICAM-1的OR最大为863.048,即lgsICAM-1增加一个单位,其发生ARDS的风险度增加到原来的863.048倍。其次为lgAng-2、lgCC16、lgHMGB1、lgPAI-1。lgPAI-1的OR值最小为17.656(表 3)。

表 3 ARDS发生的独立危险因素
变量 系数 标准误 统计量 P OR 95%CI
lgsICAM-1 6.76 3.176 4.531 0.033 863.048 1.708-436 101.685
lgAng-2 5.401 1.895 8.121 0.004 221.529 5.399-9 090.104
lgCC16 4.546 1.606 8.013 0.005 94.228 4.048-2 193.37
lgHMGB1 3.624 1.231 8.673 0.003 37.496 3.361-418.334
lgPAI-1 2.871 1.263 5.166 0.023 17.656 1.485-209.95

2.1.4 独立危险因素对ARDS的预警分析

用ROC曲线评价独立危险因素预测ARDS的发生,取使约登指数最大值为诊断临界值。在单指标对ARDS发生的预测中,AUC最大为HMGB1,0.908,其次根据AUC的大小依次为CC16(AUC=0.861),Ang-2(AUC= 0.858),PAI-1(AUC=0.801),sICAM-1(AUC=0.773)。灵敏度最大的是HMGB1与sICAM-1, 为0.797。特异度最大的是HMGB1、CC16、Ang-2,为0.878。联合预测分析时,HMGB1、Ang-2联合预测其AUC最大为0.92,且其特异度也最高,达到0.951,见图 2。灵敏度最高的为HMGB1、Ang-2、PAI-1三指标联合,为0.898。联合预测可以提高对ARDS发生的预测灵敏度与特异度(表 4)。

图 2 多指标预测ARDS发生的ROC曲线

表 4 危险因素对ARDS发生的预测结果
变量 AUC(95%CI) P Cutoff值 灵敏度 特异度 约登指数
HMGB1 0.908(0.852-0.965) < 0.001 522.143 0.797 0.878 0.675
CC16 0.861(0.786-0.936) < 0.001 27 931.507 4 0.746 0.878 0.624
Ang-2 0.858(0.787-0.928) < 0.001 3 142 0.712 0.878 0.59
PAI-1 0.801(0.715-0.886) < 0.001 15 085.829 9 0.644 0.854 0.498
sICAM-1 0.773(0.681-0.864) < 0.001 400 484.514 4 0.797 0.659 0.456
HMGB1+CC16 0.867(0.793-0.941) < 0.001 28 372.271 6 0.746 0.878 0.624
HMGB1+Ang-2 0.920(0.869-0.971) < 0.001 3 776.77 0.78 0.951 0.731
HMGB1+PAI-1 0.816(0.733-0.899) < 0.001 8 917.066 6 0.78 0.732 0.512
HMGB1+sICAM-1 0.773(0.682-0.864) < 0.001 401 133.429 2 0.797 0.659 0.456
CC16+Ang-2 0.891(0.827-0.955) < 0.001 29 075.388 1 0.763 0.878 0.641
sICAM-1+CC16 0.813(0.730-0.896) < 0.001 503 640.371 4 0.678 0.829 0.507
PAI-1+CC16 0.900(0.842-0.951) < 0.001 34 110.758 5 0.864 0.805 0.669
Ang-2+sICAM-1 0.778(0.688-0.868) < 0.001 405 836.981 8 0.797 0.659 0.456
Ang-2+PAI-1 0.861(0.789-0.934) < 0.001 9 916.629 9 0.881 0.732 0.613
sICAM-1+PAI-1 0.800(0.714-0.886) < 0.001 488 799.930 7 0.644 0.854 0.498
HMGB1+CC16+Ang-2 0.897(0.835-0.958) < 0.001 29 105.843 0.78 0.878 0.658
HMGB1+CC16+PAI-1 0.903(0.845-0.960) < 0.001 34 551.426 0.864 0.805 0.669
HMGB1+CC16+sICAM-1 0.814(0.731-0.897) < 0.001 504 084.998 1 0.678 0.829 0.507
CC16+Ang-2+PAI-1 0.907(0.851-0.962) < 0.001 54 193.432 7 0.746 0.927 0.673
CC16+Ang-2+sICAM-1 0.819(0.737-0.901) < 0.001 506 241.645 6 0.678 0.829 0.507
CC16+PAI-1+sICAM-1 0.837(0.759-0.915) < 0.001 518 477.064 7 0.678 0.854 0.532
Ang-2+PAI-1+sICAM-1 0.804(0.719-0.889) < 0.001 466 877.717 1 0.712 0.78 0.492
HMGB1+Ang-2+PAI-1 0.872(0.803-0.942) < 0.001 10 319.855 9 0.898 0.732 0.63
HMGB1+Ang-2+sICAM-1 0.778(0.688-0.869) < 0.001 406 485.896 5 0.797 0.659 0.456
HMGB1+PAI-1+sICAM-1 0.800(0.714-0.886) < 0.001 489 000.318 7 0.644 0.854 0.498
HMGB1+CC16+Ang-2+sICAM-1 0.819(0.738-0.901) < 0.001 512 737.172 6 0.661 0.854 0.515
HMGB1+CC16+Ang-2+PAI-1 0.911(0.857-0.965) < 0.001 54 678.847 1 0.746 0.927 0.673
CC16+Ang-2+PAI-1+sICAM-1 0.842(0.766-0.919) < 0.001 520 196.337 7 0.678 0.854 0.532
HMGB1+Ang-2+PAI-1+sICAM-1 0.805(0.720-0.890) < 0.001 468 437.949 8 0.712 0.805 0.517
HMGB1+CC16+PAI-1+sICAM-1 0.838(0.760-0.915) < 0.001 519 162.170 7 0.678 0.854 0.532
HMGB1+CC16+Ang-2+PAI-1+sICAM-1 0.842(0.766-0.919) < 0.001 520 881.443 8 0.678 0.854 0.532

2.2 预后分析

2.2.1 一般情况比较

ARDS患者中,观察终点有26例死亡,33例存活。两组患者在年龄、BMI、性别、病因构成比方面不存在统计学差异(P>0.05,表 5)。

表 5 死亡组与存活组患者的一般情况
变量 年龄(岁) BMI 性别(男/女) 重症肺炎 创伤 急性胰腺炎
存活组(n=33) 56.91±18.41 23.07±2.92 24/9 18 11 4
死亡组(n=26) 54.88±16.85 21.85±3.58 14/12 17 5 4

2.2.2 导致ARDS死亡的危险因素

单因素Logistic回归显示:lgCC16 (OR=13.394, P=0.026)、lgsRAGE (OR=10.571, P=0.001)、lgSuPAR (OR=8.776, P=0.037)、lgAng-2(OR=5.456, P=0.022) 是ARDS死亡可能的危险因素(表 6)。

表 6 ARDS患者死亡危险因素的单因素Logistic回归分析
变量 系数 标准误 统计量 P OR 95%CI
lgCC16 2.358 0.711 4.965 0.026 13.394 1.367-131.248
lgsRAGE 2.595 1.164 11.014 0.001 10.571 2.626-42.555
lgSuPAR 1.697 0.739 4.33 0.037 8.776 1.134-67.884
lgAng-2 1.528 1.197 5.274 0.022 5.456 1.282-23.217
lgHMGB-1 -0.262 0.602 2.198 0.138 4.339 0.624-30.187
lgsICAM-1 2.172 1.044 1.63 0.202 4.608 0.442-48.091
lgPAI-1 1.468 0.99 0.189 0.664 0.77 0.237-2.505

2.2.3 导致ARDS死亡的独立危险因素

多因素Logistic回归:lgsRAGE(OR=14.264,P=0.001) 与lgAng-2(OR=9.447, P=0.014) 是ARDS死亡的独立危险因素。lgsRAGE的OR值为14.264,即ARDS患者的lgsRAGE增加一个单位,其死亡的风险度为原来的14.264倍。lgAng-2 OR值为9.447,比lgsRAGE的OR小(表 7)。

表 7 ARDS患者死亡的独立影响因素
变量 系数 标准误 统计量 P OR 95%CI
lgsRAGE 2.658 0.782 11.559 0.001 14.264 3.082-66.016
lgAng-2 2.246 0.917 5.995 0.014 9.447 1.565-57.019

2.2.4 独立危险因素对ARDS预后分析

用ROC曲线评价独立危险因素预测ARDS的发生,取使约登指数最大值为诊断临界值。sRAGE的AUC(0.791) 与灵敏度(0.808) 比Ang-2的AUC(0.67) 及灵敏度(0.615) 大。两者的特异度相同,为0.727。sRAGE相比Ang-2,对ARDS患者死亡预测效果好。但血管生成素2(Ang-2) ARDS的发生与死亡皆可进行预测,sRAGE仅可预测ARDS患者的死亡。两指标联合可以提高ARDS死亡预测的特异度(0.879),灵敏度(0.577) 会相对下降,总体预测效能(AUC=0.747, 约登指数=0.456) 并未增加(图 3表 8)。

表 8 危险因素对ARDS死亡的预测
变量 AUC(95%CI) P 临界值 灵敏度 特异度 约登指数
sRAGE 0.791(0.668-0.915) < 0.001 1 025 0.808 0.727 0.535
Ang-2 0.67(0.528-0.881) 0.026 6 628 0.615 0.727 0.342
RAGE+Ang-2 0.747(0.615-879) < 0.001 9 842.114 3 0.577 0.879 0.456

图 3 筛选出的独立危险因素预测ARDS发生的ROC曲线

3 讨论

ARDS主要与上皮与内皮细胞损害、凝血系统紊乱以及过度炎症反应有关。故本研究也尽量在这四个方面挑取相关生物标志物,肺泡上皮细胞损害:sRAGE与CC16,血管内皮细胞损害:Ang-2与sICAM-1,凝血系统:PAI-1与SuPAR,炎症因子:HMGB1。本研究对ARDS高危患者进行追踪观察,研究可能影响其发展为ARDS的危险因素。结果显示:HMGB1、CC16、Ang-2、sICAM-1、PAI-1是ARDS发生的危险因素。其中高迁移率族蛋白B1 (HMGB1) 具有促进炎症基因表达及炎症介质的释放,且有研究证实危重病患者体内的HMGB1水平反映炎症及组织损伤的严重程度[18]。近来很多研究报道了HMGB1与ARDS患者预后之间的关系,但用其预测ARDS的发生少有报道。本研究结果显示:HMGB1是重症肺炎、急性胰腺炎、重症创伤患者发生ARDS的独立危险因素。而且是单指标预测ARDS发生预测效能最高的一个,ROC曲线的曲线下面积(AUC)为0.908,灵敏度(79.7%)与特异度(87.8%)皆最高。

CC16与可溶性糖基化终产物受体(sRAGE)在ARDS中,作为肺泡上皮损伤相关标志物,有研究证实CC16可以在急性肺水肿患者中区分出ARDS患者[9],在ARDS患者中CC16水平更高。但有报道认为,sRAGE与ARDS的严重程度相关但作为预测ARDS发生的诊断指标还有待更多研究来证实[14, 19]。本研究也显示CC16作为ARDS的独立影响因素可以预测ARDS发生,特异度为87.8%,与HMGB1相同,灵敏度为74.6%,稍低于HMGB1。亦未证实sRAGE升高可以提示ARDS的发生,与AGRAWAL等[20]的结论一致。

本研究显示可溶性细胞间粘附分子sICAM-1与Ang-2在ARDS中同为内皮损伤相关的标志物,虽然sICAM-1其特异度(65.9%)较低,但其灵敏度(79.7%)较好,与HMGB1相同。本研究显示血管生成素2(Ang-2) 是ARDS发生的独立危险因素,与文献[20]结论一致:Ang-2是有价值的预测ARDS发生的指标,在重症患者中预测ARDS发生,Ang-2与肺损伤预测评分(LIPS)的AUC皆为0.74,两指标联合预测可以使AUC提高至0.84。本研究显示:Ang-2预测ARDS发生,其AUC为0.858。以3 142 pg/mL为诊断临界值时,其特异度为87.8%,灵敏度为71.2%。HMGB1与Ang-2联合预测也可增加其预测效能。PAI-1纤溶酶原激活物剂抑制剂1在5个指标中预测效能较低,主要是灵敏度较低,仅为64.4%。

预测ARDS发展中,敏感性最好的单指标为HMGB1与sICAM-1, 皆为79.7%,但若作为早期预警指标,HMGB1与sICAM-1的敏感性还偏低。HMGB1、Ang-2、PAI-1联合预测其敏感度可提高至89.8%。预测ARDS发展的特异性分析,最好的单指标为HMGB1、CC16与Ang-2,皆为87.8%。HMGB1与Ang-2联合预测可以提高特异度至95.1%。

WARE等[15]的研究显示,在66对严重脓毒血症相关的ARDS患者与单纯严重脓毒血症的患者中,匹配矫正后,单个指标预测ARDS发生效果最佳的为SP-D(AUC=0.72), 其次为RAGE、IL-8、CC16、IL-6(AUC=0.63),其5指标联合预测ARDS发生的AUC为0.82。本研究中,在ARDS高危患者与ARDS患者中, 单指标预测ARDS的发生,AUC最高的是HMGB1,为0.908 (95%CI: 0.852-0.965),最低的是sICAM-1, 为0.773 (95%CI: 0.681-0.864),HMGB1与Ang-2联合预测其AUC为0.92 (95%CI: 0.869-0.971)。HMGB1与Ang-2联合预测可提高整体预测效能,并能提高特异度至95.1%。

本文也对影响ARDS患者预后的危险因素进行了分析,结果显示:sRAGE与Ang-2是影响ARDS患者死亡的独立危险因素。本文发现虽sRAGE不能预测ARDS的发展,但却是ARDS患者24 d死亡的独立危险因素。与NAKAMURA[13]的研究得出的sRAGE与ARDS死亡相关的结论一致:sRAGE与ARDS患者死亡相关,但与其临床严重程度不相关。在BRODSKA等[21]的研究显示:在ARDS患者中,死亡患者的sRAGE水平比存活患者的sRAGE更高,用ROC曲线分析sRAGE预测ARDS患者死亡的AUC高至0.906(P < 0.001)。本研究显示sRAGE预测ARDS患者死亡时,AUC为0.791。当诊断临界值取1 025 pg/mL时,其预测ARDS患者死亡的敏感性80.8%,特异性为72.7%。我们还发现Ang-2不仅是ARDS发展的独立危险因素,同时也是ARDS患者死亡的独立危险因素。有研究[22]得出:Ang-2(OR=1.287,P=0.038) 是ARDS患者28 d死亡的独立危险因素, 作ROC曲线时其AUC为0.964,其灵敏度可达92.5%,特异度90.0%。本研究显示:当Ang-2以6 628 pg/mL诊断临界值时,特异度与sRAGE相同(72.7%),敏感性(61.5%)低于sRGAE。进一步两指标联合预测ARDS死亡,发现只能提高特异性至87.9%,但敏感性下降至57.7%。可能原因是筛选出的独立因素不够,故有待增加可能的危险因素和样本量,进一步分析验证。

本研究采用血清学生物标志物联合检测对易发展为ARDS高危人群进行预测,筛选了影响ARDS患者预后的临床指标。发现在预测高危人群发生ARDS方面,联合多指标预测可在一定程度上提高诊断的敏感度与特异度。但对于预测ARDS患者的预后情况,联合检测主要提高预测的特异度。

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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201703114
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由第三军医大学主管、主办

文章信息

王冉, 张巧, 马千里, 杨旭, 赵生涛, 王熠杰, 邓朝霞, 刘明华, 蒋东坡, 周建, 李琦, 王长征.
WANG Ran, ZHANG Qiao, MA Qianli, YANG Xu, ZHAO Shengtao, WANG Yijie, DENG Zhaoxia, LIU Minghua, JIANG Dongpo, ZHOU Jian, LI Qi, WANG Changzheng.
血清学生物标志物对急性呼吸窘迫综合征进展及预后的预测研究
Predictive values of serological biomarkers in progress and prognosis of acute respiratory distress syndrome
第三军医大学学报, 2017, 39(19): 1926-1932
Journal of Third Military Medical University, 2017, 39(19): 1926-1932
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201703114

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收稿: 2017-03-19
修回: 2017-07-18

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