先天性心脏病(congenital heart disease, CHD)是儿童先天性畸形最常见的一类，发病率为0.7%~0.8%^[1]。近年报道CHD发病率有逐年上升趋势，为5岁以下儿童死亡的第一位原因^[2-3]。动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)是一种常见先天性心脏病，其发病率占先心病的10%~21%^[4]。极易在早期就发生肺动脉高压(pulmonaryarteryhypertension，PAH)，且病情进展迅速，尤其是巨大PDA，若不及时治疗，常引起艾森曼格综合征而丧失手术机会，危及生命，因此国内外专家认为PDA一经诊断就必须尽快治疗。自PASTMANN于1967年成功开创PDA介入封堵术后，介入封堵术已成为PDA首选治疗方案，几乎可完全取代传统开胸手术。介入封堵术具有无创、恢复快、操作简便、疗效可靠等优点。少数患者可能发生介入封堵的并发症，如残余分流、机械性溶血、封堵器脱落等。血小板减少是PDA术后少见并发症，但随着介入封堵术用于PDA治疗的广泛开展，有关严重血小板减少的并发症病例报道逐渐增多^[5-7]。本研究回顾性分析2006年1月至2016年11月我院PDA患儿介入封堵术后发生严重血小板减少的临床资料，探讨术后血小板减少的相关危险因素及血小板变化规律，以期为临床防治提供指导。

1 资料与方法 1.1 研究对象

收集2006年1月至2016年11月在重庆医科大学附属儿童医院住院，并接受经皮PDA介入封堵术的患者资料。纳入标准：① 符合《儿童常见先天性心脏病介入治疗专家共识》推荐的封堵适应证^[4]并成功完成封堵术；② 术后发生严重血小板减少(血小板计数 < 50×10⁹/L)。排除标准：① 术前使用普通肝素或低分子肝素史；② 术前长期使用抗血小板药物史；③ 有慢性血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血等慢性血液系统疾病史。本研究得到重庆医科大学伦理委员会批准(2017年)。

1.2 主要封堵器械

国产动脉导管未闭封堵器由镍钛记忆合金编织，呈蘑菇形孔状结构，内有高分子聚酯纤维(图 1)，具有自身膨胀性能，用激光技术焊接了铂标记，通过X线能显示封堵器的位置，封堵器长7~8 mm，有直径4 mm/61 mm至28 mm/30 mm的不同型号，用旋钮与输送器相连能够回收。输送器由长鞘管、装载器和针芯组成。

1.3 方法

所有患者术前常规行超声心动图、血常规、凝血功能等检查，签署手术同意书。在全麻下行股静脉和股动脉穿刺，穿刺成功后常规给予肝素100 U/kg，封堵前测肺动脉压力、降主动脉压力，行主动脉弓降部造影及测量PDA大小，选择合适大小封堵器进行封堵。对于合并重度PAH患儿，封堵后肺动脉压力下降≥20%，主动脉压力升高，提示PAH为动力型，释放封堵器。PDA封堵术后不进行常规抗凝及抗血小板治疗。术后第1天复查超声心动图、血常规，如发现血小板下降，根据患者血小板计数的动态变化趋势及术后出血情况，按需复查。治疗期间的患者每天复查血小板计数；血小板计数> 50×10⁹/L并表现为上升趋势的患者, 2~3 d复查1次血小板计数。血小板计数正常、出血症状消失后出院。收集患者年龄、性别、体质量、PDA直径、封堵器直径、平均肺动脉压力、封堵器厂家、残余分流、出血症状、术后感染情况、血小板下降规律、治疗及预后等情况进行回顾性分析。

1.4 统计学分析

收集的资料用Excel建立数据库，计量资料以x±s表示，计数资料用百分率表示，采用SPSS 19.0统计软件，计量资料两组间均数比较行t检验。

2 结果 2.1 基本资料

共收集成功完成PDA介入封堵术患儿848例，其中术后血小板计数 < 50×10⁹/L 13例，排除术前合并慢性血小板减少性紫癜患儿2例，余11例，严重血小板减少发生率为1.29%。包括男性3例，女性8例，年龄6个月至2岁9个月[(1.4±0.5) 岁]，体质量(7.2±2.6) kg。10例为单纯PDA，1例为21-三体综合征患儿同时合并室间隔缺损(ventricular septal defect, VSD)。

2.2 PDA大小、封堵器及残余分流情况

术前心脏超声测PDA直径为(7.4±2.3) mm，术中主动脉弓降部造影示PDA直径为(7.9±3.0) mm。其中9例为漏斗型, 使用国产PDA蘑菇伞封堵器封堵；2例为管型，使用国产肌部室缺封堵器。封堵器前伞直径8~18(11.6±2.5) mm。其中1例使用深圳先健公司封堵器，9例使用上海形状记忆公司封堵器，1例使用北京华医圣杰公司堵闭器。右心导管术测肺动脉压力为(61.7±7.9) mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)。7例封堵术后第1天复查彩超提示残余分流，平均残余分流差(20.5±10.0) mmHg，平均残余分流宽度(2.0±0.4) mm，其中1例装置内可见渗流(表 1)。

2.3 血小板下降情况、伴随症状及辅助检查

11例患儿术前血小板计数均正常，为(261.0±74.9)10⁹/L。术后当日至术后第6天发现血小板计数减少。10例为术后5 d内，1例为术后第6天。11例患儿血小板计数最低值(11~42)×10⁹/L，手术前后血小板计数差异有统计学意义(P < 0.01)。5例血小板计数最低值 < 20×10⁹/L。8例出现皮肤出血点，其中3例出现鼻衄，经纱布填塞后止血。11例患者均无严重内脏出血发生。5例合并中度贫血(Hb：71~86 g/L)。1例出现穿刺处巨大血肿，血肿大小6 cm×5 cm×2 cm。8例术后出现发热、咳嗽等呼吸道感染症状。3例行骨髓检查未见异常。1例行抗血小板抗体检查阴性。见表 2。

2.4 血小板下降处理及预后

所有病例经密切观察或者予以甲强龙、丙种球蛋白、输注血小板等内科治疗。9例于封堵术后2周内血小板恢复正常；1例术后血小板恢复缓慢，治疗2周后口服强的松出院，出院时血小板计数72×10⁹/L，后激素逐渐减量及密切随访，血小板计数于介入术后第8周恢复正常；1例21-三体综合征合并VSD行PDA和VSD封堵术后出现顽固性血小板减少和溶血性贫血，经输血小板、输红细胞、激素、丙种球蛋白等内科治疗22 d，血小板和血红蛋白仍持续降低，经外科行堵闭器取出术后血小板计数恢复正常。另1例并发较大的穿刺处血肿患儿封堵术后4 h出现血小板减少，输注血小板10 U后血小板计数恢复正常，后连续监测3 d血小板未再次下降，病情稳定后出院(表 2)。

3 讨论

目前已有研究表明，PDA封堵术后发生严重血小板减少的可能原因：① 残余分流所致血小板机械性破坏；② 对封堵器伞中的涤纶片成分过敏；③ 肝素诱导的血小板减少症；④ 大量血小板短时间内聚集在封堵器周围使血小板消耗^[8-10]。另外，偶见PDA介入术后并发嗜血细胞综合征引起血小板减少的病例报道^[11]。

3.1 PDA介入术后血小板减少与残余分流

PDA介入封堵术后残余分流与血小板减少有关。田野等^[7-8]报道，PDA封堵术后血小板减少与残余分流有关，分流量越大，分流持续时间越长，血小板消耗越多；随着残余分流减小，血小板逐渐恢复正常。本组7例患儿存在不同程度的残余分流，考虑残余分流可能与血小板下降有关。但具有残余分流的大多数病例在2周内血小板计数回升至正常时残余分流仍存在，故血小板减少是否与残余分流有关仍需更多证据支持。另外，红细胞体积较大，更容易因残余分流导致红细胞机械性破坏出现溶血，本组7例有残余分流患儿中仅1例出现溶血表现。室间隔缺损术后残余分流引起血小板减少的病例少见报道。因此，残余分流因素不能完全解释PDA介入术后血小板减少。

3.2 PDA介入术后血小板减少与封堵器直径大小

本组PDA封堵术后发生严重血小板减少的11例患儿PDA直径均较大，术前心脏超声测PDA直径为(7.4±2.3) mm，术中主动脉弓降部造影示PDA直径为(7.9±3.0) mm，故使用封堵器直径大，封堵器前伞直径8~18(11.6±2.5) mm，考虑血小板减少与封堵器较大引起血小板消耗性减少有关。大封堵器致血小板机械损伤和消耗超过了血小板再生能力。卢竟前等^[12]报道，PDA介入术后血小板减少主要是和PDA封堵伞大小有关。ZHANG等^[13]分析了先天性心脏病介入术后血小板减少及影响因素，Logistic回归分析发现封堵器直径是术后血小板减少的独立因素。房间隔缺损、室间隔缺损和动脉导管未闭均可能发生，但发生严重血小板减少的几乎为PDA患者。目前临床上普遍使用的PDA蘑菇伞由镍钛记忆合金网架及其中间的2~3层阻流体(聚酯涤纶)组成。当封堵器植入体内，血流冲击封堵器金属网架，血小板冲刷封堵器内聚酯涤纶片造成血小板启动外源性凝血途径，形成相对固定血栓，消耗血小板。血小板再生周期为7~14 d，每日更新总量10%，如封堵器较小，血小板消耗与再生形成动态平衡，临床上多数患者未表现出明显血小板下降，但如果封堵器直径较大，血小板粘附、变形、损伤后在高速血流冲刷下形成碎片被冲掉，新的血小板又粘附到封堵器上，部分血小板仍然再次被冲刷掉，如此反复，大量血小板持续消耗，当超过血小板再生能力时，临床就表现为进行性血小板减少。随着封堵器的内皮化，冲刷性破坏减少，参与分流消失，血小板逐渐恢复正常^[7]。本组11例患儿封堵器前伞直径为(11.6±2.5) mm，对于婴幼儿而言，均为较大封堵器，进一步说明PDA介入术后发生严重血小板减少与封堵器直径较大有关。但房间隔缺损封堵器直径亦较大，却未见房间隔缺损介入术后血小板下降的相关报道。故单用PDA封堵器直径较大易引起血小板减少来解释稍显片面，考虑可能与左右房间隔之间压力差小，通过封堵器血流速度慢，不易造成血小板冲刷性损伤有关。室间隔缺损左右两侧压力差也较大，但引起血小板减少的病例少见，考虑可能与室缺封堵器较小、吸附血小板能力有限，不易造成血小板大量消耗引起血小板明显下降有关。而PDA封堵器和ASD、VSD封堵器外形不同，金属缠绕所包围的面积更大，作为异物在体内会不断有血小板粘附聚集，在短时间内大量血小板聚集在封堵器周围，使得血小板消耗在封堵器部位，尤其是在较大的PDA封堵器，血小板大量消耗，超过血小板再生能力，可引起血小板明显下降^[13]。张长海等^[14]为解决目前PDA介入封堵术后分流及血小板下降的问题，提出一种新的动脉导管未闭介入封堵器，于封堵器的前侧伞盘增加一层柔软而致密的阻流膜，可防止或大幅度减少高速血流对附着在封堵器涤纶成分上的血小板冲刷损伤。但该封堵器尚未大规模临床应用，其安全性和有效性需进一步证实。

3.3 PDA介入术后血小板减少与肝素使用

解启莲等^[15]认为PDA介入封堵术后血小板减少是肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombo-cytopenia，HIT)引起的。HIT是一种应用肝素后发生的反常的并且可能产生致命性血栓的并发症，其发病机制是产生了IgG抗体，导致血小板减少和血栓形成。血小板减少一般发生在使用肝素5~10 d。本组11例患儿除1例外均在术后5 d内发生血小板减少，无血栓形成临床表现，不考虑为HIT引起的。本研究对象均为儿童患者，可能与成人患者对肝素的反应不同。后续研究需进一步完善HIT抗体等检测。梁静等^[16]报道1例PDA介入封堵术后血小板减少患者血常规中嗜酸粒细胞计数升高，外科手术取出封堵器后血小板恢复正常，考虑患者对封堵器的涤纶成分聚酯纤维过敏，从而导致血小板减少。本组无一例患儿术后嗜酸粒细胞计数增高，且无皮疹等过敏表现，考虑本研究对象中过敏因素引起的术后血小板减少的可能性较小。

3.4 PDA介入术后血小板减少与呼吸道感染

本组11例患儿术后8例出现发热、咳嗽等上呼吸道感染症状，推测呼吸道感染可能是诱发血小板下降的重要因素。感染可导致血小板抗体产生，巨噬细胞吞噬结合血小板抗体的血小板，导致血小板急剧下降。病毒感染可抑制巨核细胞产生血小板，并使血小板寿命缩短。小儿PDA介入术后呼吸道感染较为常见，而血小板减少为少见并发症，并非所有术后感染的病例会发生血小板减少，推测呼吸道感染并非术后血小板减少的直接原因，但可能参与诱发和(或)加剧血小板减少的过程，其机制尚不清楚。目前关于PDA介入术后血小板减少的文献报道中，少见血小板减少与术后感染有关的证据。

3.5 PDA介入术后血小板减少与巨大血肿形成

本组1例患儿，1岁2个月，PDA为漏斗型，肺动脉端2.7 mm，主动脉端10.4 mm，术前血小板145×10⁹/L，Hb 110 g/L，予以PDA堵闭伞(直径8 mm/10 mm)进行封堵，封堵后彩超证实无残余分流，右侧股动脉穿刺处出现巨大血肿，血肿大小6 cm×5 cm×2 cm，术后4 h出现全身皮肤出血点，急查血小板11×10⁹/L，Hb下降至86 g/L，予以血小板10 U输注后血小板上升至145×10⁹/L，继续监测血小板3 d未再下降。该病例血小板介入术后开始下降时间比本组其他病例及其他已报道文献中病例血小板下降时间较大程度提前，且予以血小板补充后未再下降，提示在补充血小板治疗后血小板未持续大量破坏，结合该患儿穿刺处有巨大血肿，笔者推测此患儿术后血小板下降可能与术后巨大血肿形成启动凝血机制消耗大量血小板有关。因此，小儿先天性心脏病介入术后穿刺部位正确地压迫止血，可有效减少术后血小板减少的发生。目前少见报道穿刺处巨大血肿形成与术后早期血小板下降有一定关系，其两者是否相关需积累更多病例经验进一步证实。

3.6 PDA介入术后血小板减少预后和防治

本组11例患儿中仅1例于介入术后第6天开始出现血小板减少，其余10例均发生在术后5 d内，血小板下降幅度达到50%以上，大多数最低值发生在术后第3~6天。因此，对于PDA介入术后应常规监测3d血小板计数，对于巨大PDA应延长血小板监测时间至术后1周。一旦发现血小板减少，应立即停用减少血小板的药物，密切随访出血倾向和血小板计数，可予以补充血小板、激素、丙种球蛋白等治疗。目前部分PDA介入术后血小板减少相关报道^[17]和本研究中绝大多数患者于介入术后2周内血小板计数可恢复正常，故对于内科保守治疗2周无效，血小板仍持续减少，可考虑外科手术取出封堵伞。

介入封堵术前超声及术中造影必须明确PDA大小、位置和长度，精确测量，选择最适合尺寸的封堵器，避免使用过大或过小的封堵器，减少血小板的损耗和残余分流的发生。术后做好压迫穿刺处的宣教工作，减少穿刺处血肿形成。术中、术后预防受凉，减少呼吸道感染发病概率，尽量避免术后血小板减少症的发生。手术前后密切监测血小板计数，一旦发生血小板减少，应积极处理。如内科治疗不能控制者，需及时外科处理，以免发生严重后果。