2. 400038 重庆, 第三军医大学西南医院：超声诊断科
2. Department of Ultrasonography, Southwest Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, 400038, China
肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)是一种排除高血压、严重瓣膜病变以及系统性疾病后，以不能解释的左室肥厚为特征，并呈常染色体显性遗传的原发性心肌病[1-3]。当HCM患者存在显著的左室流出道梗阻，即表现为左室流出道压力阶差(left ventricular outflow tract gradient, LVOTG)在静息状态下≥30 mmHg或激发状态下≥50 mmHg时，称为肥厚型梗阻性心肌病(hypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM)，临床上以劳力性呼吸困难和心绞痛为主要表现，并且其梗阻严重程度与患者预后密切相关[4]。目前，经药物治疗效果不佳的HOCM患者，指南推荐可行室间隔减薄治疗，主要包括室间隔心肌切除术和室间隔化学消融术(alcohol septal ablation，ASA)。现有研究证实，在缓解患者症状、降低LVOTG等方面，ASA与室间隔心肌切除术的长期疗效相当，且ASA不会增加心脏性猝死的风险[5]。SIGWART等[6]于1995年首次报道了ASA这一介入手术方式，目前已在国内外广泛开展；但ASA作为一种新发展起来的介入治疗方式，各临床研究中心关于其安全性及疗效方面的研究结果仍存在一定差异[7-8]。在经典的ASA中，术者在确定拟消融的间隔支动脉后，会进一步采用心肌声学造影(myocardial contrast echocardiography，MCE)帮助判断其可能造成的心肌损伤，避免损伤范围过大或累及到乳头肌。但已有研究表明，在无MCE辅助的情况下，采用第一间隔支施行ASA亦是安全、有效的[9]。我们自2012年以来率先在ASA中采用冠脉内心电图(intracoronary electrocardiogram，IC-ECG)在第一间隔支球囊位置的远端监测ST段改变，即时判断心肌损伤程度，为消融成功提供了新的方法[10]。本研究分析了44例施行ASA的HOCM患者的临床随访资料，以进一步评估ASA的临床疗效和安全性。
1 资料与方法 1.1 研究对象选取2001年1月至2015年1月于第三军医大学西南医院心血管内科住院的44例行ASA的HOCM患者。行ASA患者的纳入标准包括[11]：① 具有明显的临床症状(NYHA心功能分级为Ⅲ~Ⅳ级)，且药物治疗后效果不佳或不能耐受药物副作用；② 室间隔肥厚部位位于基底段，且存在与二尖瓣前叶前向运动(systolic anterior motion，SAM)征相关的左室流出道梗阻，静息LVOTG≥30 mmHg或激发LVOTG≥50 mmHg；③ 室间隔(interventricular septum, IVS)≥15 mm，与左室后壁(left ventricular posterior wall，LVPW)之比≥1.3；④ 无严重的二尖瓣病变以及其他需要外科手术同时解决的心脏疾病；⑤ 获得患者知情同意。排除标准：无合适的间隔支供化学消融。本研究已经过医院伦理委员会批准。
1.2 室间隔化学消融术ASA又称为经皮经腔间隔心肌消融术，其步骤按照常规方法进行，主要操作过程如下[12]：分别置冠状动脉造影导管于升主动脉内，猪尾导管于左室心尖部，进行双导测压并记录左心室和主动脉根部压力曲线，实时了解LVOTG的变化情况；通过冠脉造影明确自左前降支发出的第一间隔支血管的解剖情况，注意观察间隔支血管与其他血管之间有无明显交通支；当明确靶间隔支血管后，将相应直径的端孔球囊导管(over-the-wire, OTW球囊)沿导丝送至第一室间隔支合适位置，以6个大气压扩张球囊，预封堵后监测LVOTG的变化。当血流被阻断约10 min，LVOTG降幅达30%以上时，说明靶间隔支选择正确；在OTW球囊封堵状态下，由球囊端孔注入无水酒精，每注入1 mL无水酒精，将导引导丝重新送入球囊远端记录IC-ECG，了解ST段抬高的程度，并与球囊预封堵前进行比较。
1.3 超声心动图所有患者经二维超声心动图(ultrasonic cardiogram, UCG)评估LVOTG、IVS、LVPW、左室舒张末内径(left ventricular end-diastolic diameter, LVEDD)、左房内径(left atrial diameter, LAD)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)及二尖瓣反流程度等。自2012年以来在我院确诊为HOCM并行ASA的19例患者除常规行UCG检查外，还采用实时三维超声心动图(real-time three dimensional echocardiography, RT-3DE)于术前和术后6个月检测左房容积(left atrial end-diastolic volume，LAV)、左室容积及左室各节段运动同步性等指标。
1.4 随访方式及内容对行ASA的患者采用UCG和术中双导测压评估LVOTG；并于术后3 d，1、3、6、12、24个月复查UCG及十二导联ECG，评估心脏功能，并详细记录并发症及药物治疗情况。近2年行ASA的患者除按上述方式随访外，还于ASA术前及术后6个月检测LAV及RT-3DE。
1.5 统计学处理采用SPSS 17.0统计软件，计量资料以x±s表示，随访前后数据的比较采用配对t检验。检验水准：α=0.05。
2 结果 2.1 患者基线资料44例(男性40.9%)行ASA的HOCM患者的年龄为(48.8±10.9) 岁；术前UCG结果显示：静息LVOTG、IVS厚度、LVPW厚度及LVEF分别为(75.0± 38.2) mmHg、(20.3±3.7) mm、(11.0 ± 2.8) mm及(66.5±8.2)%。所有患者存在SAM征，其中6例伴有二尖瓣重度反流。
2.2 患者随访情况随访期间，所有患者未出现心脏性猝死等并发症，且无1例行室间隔心肌切除术、埋藏式心脏复律除颤器以及心脏起搏治疗。截止到随访时间点，仅1例因肺癌死亡；1例于我科行第2次ASA。HOCM患者术前和术后即刻的静息LVOTG分别为(79.9±37.9) mmHg和(33.8±30.2) mmHg，差异有统计学意义(P < 0.01)；激发LVOTG由术前(112.4±43.8) mmHg下降至术后即刻(36.8±30.0) mmHg，差异有统计学意义(P < 0.01)。UCG结果显示，HOCM患者静息LVOTG和IVS厚度于术后第3天即有显著下降，且疗效持久稳定(P < 0.05，图 1、2)。与术前相比，术后各随访时间点所测LVEF、LVPW厚度、LVEDD及LAD均无明显变化(P>0.05)。同时，ASA术后HOCM患者的二尖瓣反流程度有明显减轻，术前轻、中、重度二尖瓣反流的比例分别为27.3%、59.1%、13.6%，而ASA术后分别为45.5%、50.0%、4.5%。术后第3天6例患者SAM征消失；末次随访时22例患者SAM征阴性。ECG及24 h动态心电图结果显示，ASA术后所有HOCM患者未出现室性心动过速、高度房室传导阻滞等恶性心律失常。右束支传导阻滞的术中发生率为27%，对患者无任何不良影响。
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| 1：术前；2术后3 d；3：术后1个月；4：术后3个月；5：术后6个月；6：术后12个月；7：术后24个月 a：P < 0.05, 与术前比较 图 1 HOCM患者ASA术后静息状态LVOTG的变化(n=44, x±s) |
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| 1：术前；2：术后3 d；3：术后1个月；4：术后3个月；5：术后6个月；6：术后12个月；7：术后24个月 a：P < 0.05, 与术前比较 图 2 HOCM患者ASA术后室间隔厚度的变化(n=44, x±s) |
19例HOCM患者ASA术前及术后6个月左房舒张末期容积(left atrial end-diastolic volume, LAEDV)分别为(113.8± 50.3) mL和(97.6 ± 45.7) mL，差异有统计学意义(P < 0.01)；左房收缩末期容积(left atrial end-systolic volume，LAESV)由术前(73.7±33.4) mL下降至(64.8±42.0) mL，差异有统计学意义(P < 0.05)。RT-3DE结果显示，19例HOCM患者术后6个月左室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume, LVEDV)为(91.7±24.1) mL，明显高于术前(81.0±21.5) mL(P < 0.05)；术前及术后6个月左室收缩末期容积(left ventricular end-systolic volume, LVESV)分别为(28.2±15.1) mL和(35.0±18.8) mL，差异有统计学意义(P < 0.05)；术后6个月左室16节段达到最小收缩容积时间的标准差与受检者心动周期时间(R-R间期)的比值由术前(5.9±3.3)%显著降低至(3.6±2.1)%(P < 0.05)，但ASA术前后的每搏输出量(stroke volume, SV)无明显变化(P>0.05)。此外，术后6个月HOCM患者牛眼图(illustration bull eye, IBE)和左室17节段时间-容积曲线(反映左室各节段运动同步性)较术前亦有明显改善。患者住院期间及术后30 d病死率均为0。
2.3 ASA对患者心功能状态的影响ASA术前及术后6个月时的NYHA心功能分级分别为(3.0±0.2)、(2.1±0.5)，差异有统计学意义(P < 0.01)。通过对所有患者临床症状、运动耐量、用药情况等长期随访后发现，在ASA术后和规律服用β受体阻滞剂的情况下，患者运动耐量提高，心脏功能明显改善。
3 讨论2011年ACCF/AHA肥厚型心肌病诊治指南指出，针对左室流出道梗阻且药物治疗后仍存在严重症状(NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ级)的成年HOCM患者，如果患者因高龄、合并其他严重疾病等因素而不能接受外科手术时，在有经验的中心，可以考虑行ASA[13]。2014年ESC肥厚型心肌病诊断和管理指南则提出，对于NYHA心功能分级在Ⅲ~Ⅳ级且静息或激发LVOTG≥50 mmHg，或静息或激发LVOTG≥50 mmHg且反复发作劳力性晕厥的HOCM患者，应考虑进行ASA，均肯定了ASA在有症状的HOCM患者中的应用[14-15]。CHAMNARNPHOL等[9]报道，只要患者有适合行ASA的第一间隔支，即使无MCE引导，采用第一间隔支进行ASA也是安全、有效的。已有研究表明，使用小剂量1~2 mL无水酒精也可保证ASA的疗效，且住院死亡率趋于0%、年死亡率小于1%[16]。本组资料中，80%行ASA的患者术中无水酒精用量小于2 mL，且未出现ASA相关并发症。我们还将IC-ECG应用于ASA，通过记录术中室间隔部位心电图，可于ASA术中即刻了解ST段上升的幅度，有利于判断心肌损伤程度。研究结果显示，ASA术后IC-ECG中ST段明显抬高，其增幅与无水酒精用量呈正相关[10]。
本组44例行ASA的HOCM患者的临床随访资料显示，所有患者的临床症状、心脏功能较术前均有显著改善；超声心动图指标(IVS、LAV等)以及血流动力学参数(LVOTG)于术后第3天即显著降低，且疗效持久稳定。来自欧洲的多中心临床研究结果显示，ASA的早期相关病死率为0.7%[17]。本研究随访期间，行ASA的患者均未出现手术相关的死亡。值得注意的是，截止到随访时间点，有6.8%的HOCM患者ASA术后左室流出道梗阻已明显缓解，但临床症状、心脏功能却无明显改善。我们推测这可能与心脏舒张功能障碍、心房颤动以及其他疾病的合并存在(如冠心病)等导致患者心功能降低有关。此外，与CHEN等[18]报道的ASA术后完全性右束支传导阻滞的发生率为15%~33%基本一致，本研究中27%的HOCM患者ASA术后亦存在完全性右束支传导阻滞，但其并不显著影响ASA术的疗效及预后。
对存在左室流出道梗阻且药物治疗无效的HOCM患者，若室间隔减薄治疗(包括ASA或外科手术治疗)不是最佳选择时，可考虑心脏永久性起搏治疗。行室间隔减薄治疗的HOCM患者术中或术后24 h内会出现一过性的完全性房室传导阻滞，但其中仅有5%~10%的患者会因房室传导阻滞的持续性存在而需行永久性人工心脏起搏治疗[19]。本组患者中，未出现与ASA相关的持续性高度房室传导阻滞。
UCG可较准确地评估HOCM患者左室流出道梗阻和ASA的疗效，我们还同时采用了斑点追踪成像技术更准确地在评价左心室局部功能，有利于HOCM患者ASA术后的长期随访[20]。RT-3DE作为一种新的超声检测方法，在评估HOCM患者左室舒张功能和收缩同步性方面具有明显优势[21]。本研究采用RT-3DE检测了19例HOCM患者ASA前后左室容积，并评估了左室各节段运动同步性及舒张功能。结果显示，术后6个月LVEDV及LVESV较术前明显增加，左室流出道梗阻减轻，左室收缩末期和舒张末期压力显著下降，提示左室舒张功能和顺应性有明显改善[22]。同时，我们以Tmsv16-SD%作为收缩同步性的评估指标，结果发现，ASA术后HOCM患者Tmsv16-SD%较术前显著降低；左室17节段时间-容积曲线及牛眼图的明显改善，提示ASA术后左室各节段运动同步性亦明显增强。
HOCM患者左室舒张功能障碍可导致左房增大，其与心血管不良事件(如心房颤动)的发生密切相关。与左房内径相比，左房容积可更为客观准确地评估左房大小，预测房颤发生[23]。基于此，本研究还检测了19例行ASA的HOCM患者的LAEDV和LAESV。结果显示，术后6个月LAEDV及LAESV较术前相比均明显下降。随访期间，除1例出现阵发性房颤外，其余患者并无严重心血管不良事件的发生。我们推测，ASA可能通过减小左房容积而降低HOCM患者的房颤发生率。
针对药物治疗效果不佳的HOCM患者，ASA是目前公认的有效介入治疗手段。但有5%~8%的HOCM患者由于靶间隔支血管解剖结构异常，不适合行ASA[24]。最近有研究表明，在室间隔基底部的左室心内膜面进行射频消融亦可作为治疗HOCM的新方法，尤其适用于不能行ASA或室间隔心肌切开/切除术的HOCM患者，但其疗效仍有待进一步评估[25]。
本研究存在病例数较少和未能进行前瞻性研究的局限性，我们希望能尽快将IC-ECG的方法广泛应用于ASA中，做到对局部心肌损伤的实时监测，并积极开展多中心前瞻性研究，从而使ASA更加安全、有效。由于术中IC-ECG监测并不额外增加费用，更加适合我国国情，值得推广。总之，采用第一间隔支对HOCM患者施行ASA安全性好，疗效确切，结合药物(β受体阻滞剂)治疗可使患者长期获益。
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