0
文章快速检索  
高级检索
依布硒林减轻DMT1诱导的铁死亡在实验性大鼠蛛网膜下腔出血中的研究
张红霞, 蒋登志, 车旭东, 赵清, 赵俊, 向祥, 何朝晖     
400016 重庆,重庆医科大学附属第一医院神经外科
[摘要] 目的 观察大鼠蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage, SAH)后二价金属离子转运体(divalent metal transportor 1, DMT1) 的表达变化及铁死亡情况,探讨依布硒林可能通过抑制DMT1的表达减轻铁死亡,从而对SAH后早期脑损伤起保护作用。方法 血管内穿刺法构建SD大鼠SAH模型,免疫荧光检测脑皮质中DMT1、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4, GPX4) 表达定位,Western blot检测脑皮质中SAH后72 h内各时间点及侧脑室注射依布硒林后DMT1、GPX4的表达变化,检测细胞内铁沉积情况、铁含量、脂质过氧化物产物丙二醛(malonaldehyde, MDA)等铁死亡指标,以及大鼠脑水肿和神经功能学评分变化。结果 免疫荧光检测结果显示DMT1、GPX4表达于大鼠脑皮质神经元胞质内。Western blot检测结果显示,与假手术组相比,DMT1表达先升高,24 h降低后再次升高,48、72 h仍增高(P < 0.01);而SAH后GPX4的表达降低,24 h显著降低(P < 0.01),随后48、72 h继续降低(P < 0.01)。与SAH组、溶剂组相比,依布硒林2 mg/kg组中DMT1降低(P < 0.01);依布硒林4 mg/kg干预后DMT1表达降低显著(P < 0.01),GPX4表达增高显著(P < 0.01)。与SAH组、溶剂组相比,依布硒林4 mg/kg组中细胞内铁沉积减少,铁含量、MDA减少(P < 0.01);GSH含量、GPX4活性增加(P < 0.01)。神经功能学评分、脑水肿得到改善(P < 0.01)。结论 依布硒林可能通过抑制DMT1的表达减少铁向胞内转运继而减轻铁死亡,从而对SAH后早期脑损伤起保护作用。
[关键词] 蛛网膜下腔出血     早期脑损伤     铁死亡     二价金属离子转运体     依布硒林    
Ebselen relieves ferroptosis induced by divalent mental transporter 1 in rats with subarachnoid hemorrhage
ZHANG Hongxia , JIANG Dengzhi , CHE Xudong , ZHAO Qing , ZHAO Jun , XIANG Xiang , HE Zhaohui     
Department of Neurosurgery, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, 40016, China
Supported by the General Program of National Natural Science Foundation of China (81371309), the Natural Science Foundation of Chongqing (CSTC2012jjA10109), and the National Clinical Key-discipline Construction Program of China (2011-170)
Corresponding author: HE Zhaohui, E-mail:geno_he@163.com
[Abstract] Objective To investigate the expression of divalent mental transporter 1 (DMT1) and ferroptosis in rats after subarachnoid hemorrhage (SAH) and explore the neuroprotective effect of ebselen in association of inhibiting DMT1 against early brain injury after SAH. Methods Rat models of SAH were established by intravascular puncture. Immunofluorescence assay was used to identify the expression and location of DMT1 and glutathione peroxidase 4 (GPX4) in the brain cortex. Ebselen was administered by injection to the SAH. Western blotting was used to detect the expression of DMT and GPX4 at 72 h after the injury or after ebselen intervention. Intracellular iron deposition, iron content, and malonaldehyde (MDA) were measured to evaluate the ferroptosis. Neurological function and brain edema were observed to evaluate the early brain injury. Results Immunofluorescence assay indentified DMT1 and GPX4 were both expressed in the cytoplasm of neurons in the brain cortex. Western blot results revealed that the expression level of DMT1 was increased then decreased in 24 h, and kept rising in 48 and 72 h after SAH injury (P < 0.01), while that of GPX4 was decreased at 24 h, and then further reduced in 48 and 72 h (P < 0.01). Compared with the SAH group and vehicle group, injections of 1, 2 and 4 mg/kg ebselen decreased the expression of DMT1 but increased that of GPX4, but significant differences were only found in the 2 and 4 mg/kg treatment groups (P < 0.01). What's more, 4 mg/kg ebselen also reduced iron deposition, iron and MDA contents (P < 0.01), and elevated GSH content and GPX4 activity (P < 0.01), and improved neurological function and augmented brain edema (P < 0.01). Conclusion Ebselen may decrease the intracellular iron transport through inhibiting the expression of DMT1, then decrease the ferroptosis, and thus exert protective effect on the early brain injury in rats after SAH.
[Key words] subarachnoid hemorrhage     early brain injury     ferroptosis     divalent mental transporter     ebselen    

早期脑损伤(early brain injury,EBI)是导致蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage, SAH)高致死致残率的重要原因,细胞死亡是SAH后早期脑损伤重要的病理机制[1]。大量研究发现细胞凋亡是SAH后EBI的终点事件,但针对抑制细胞凋亡的治疗疗效甚微,提示可能存在其他非凋亡的细胞死亡方式[2-3]

文献[4-5]报道铁死亡是一种非凋亡的细胞死亡方式,主要依赖于细胞内铁诱导的脂质过氧化物的蓄积,生化改变表现为铁含量、脂质过氧化物含量的增加,谷胱甘肽(glutathione, GSH)含量减少;形态学表现为线粒体变小,线粒体双层膜密度增加。谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4, GPX4) 是一种过氧化物分解酶,可清除脂质过氧化物。YANG等[6]研究发现GPX4是调控铁死亡的重要蛋白,铁死亡发生时GPX4的表达减少、活性降低,进一步导致脂质过氧化物的清除减少和堆积,加重铁死亡。

研究发现细胞铁含量是导致铁死亡发生的关键因素[4, 7]。我们课题组前期研究发现,SAH后早期脑损伤中两个主要调控铁向胞外转运的蛋白——铜蓝蛋白(ceruloplasmin, CP)和膜铁转运蛋白(ferroportin, FPN)可抑制铁向胞外转运,使细胞内铁含量明显增多,导致活性氧(reactive oxygen species, ROS)增多,提示铁含量的增加与运载铁的蛋白相关[8-9]。二价金属离子转运体(divalent metal transportor 1, DMT1) 是一种金属离子转运体,且DMT1是铁代谢中唯一向胞内转运铁的蛋白,且DMT1的表达多少与细胞内铁含量紧密相关[10-11]。然而DMT1是否诱导铁死亡的发生在SAH后早期脑损伤中少见相关研究,因此本实验将探究DMT1在SAH后早期脑损伤中的作用,旨在为SAH后的临床治疗提供新思路。

1 材料与方法 1.1 实验动物

90只健康成年雄性SD大鼠,体质量250~300 g,由重庆医科大学动物实验中心提供。

1.2 药品与试剂

依布硒林购自美国Sigma公司,用无水乙醇配制浓度为10%,临用时稀释为特定比例;二价金属离子转运体(divalent metal transportor 1, DMT1,bs-0653R)一抗购自北京博奥森生物技术有限公司,谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4, GPX4,14432-1AP)一抗购自武汉三鹰生物技术有限公司;组织铁测定试剂盒、脂质过氧化物产物丙二醛(malonaldehyde,MDA)试剂盒、谷胱甘肽(glutathione, GSH)试剂盒、GPX4试剂盒均购自南京建成生物试剂公司;普鲁士蓝染色(Perl’s伊红法)购自南京森贝伽生物试剂公司。

1.3 分组与给药方法

分为SAH后6、12、24、48、72 h时间点组和侧脑室给予不同剂量的依布硒林的干预组,每组6只。

1.4 SD大鼠SAH模型构建

采用经血内管穿刺构建大鼠SAH模型[12]:腹腔注射戊巴比妥(50 mg/kg)麻醉大鼠,分离显露颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉,结扎并切断颈外动脉,使颈外动脉与颈内动脉呈一直线,再将4-0尼龙线从颈外动脉导入,经颈总动脉至颈内动脉颅内段,有小的阻力后再插入2~3 mm刺破颈内动脉分叉处,迅速抽出尼龙线,结扎颈外动脉残端后恢复血流,缝合颈部切口。假手术组除不刺破血管壁外,其余操作与SAH一致。假手术组:手术操作同其他组,但不刺破颈内动脉分叉处。溶剂组:右侧脑室注射无水乙醇后再构建SAH模型。依布硒林组:右侧脑室给药分别给予依布硒林1、2、4 mg/kg后再构建SAH模型。

1.5 检测指标及方法

1.5.1 Western blot检测DMT1、GPX4的表达情况

取出标本脑皮质置于冰盒中,称取标本置入无酶EP管中,每管加入组织裂解液和酶抑制剂,超声粉碎组织后,冰上静置30 min使组织充分裂解,12 000 r/min离心15 min,取上清液;提取总蛋白,并将浓度调至同一浓度。配胶、上样、电泳、转膜、封闭,孵育DMT1一抗(1 :300)、GPX4一抗(1 :1 000),洗膜、孵育二抗、洗膜、显影。比较各时间点组、不同剂量依布硒林组中DMT1/β-actin、GPX4/β-actin的灰度值比。

1.5.2 免疫荧光检测DMT1、GPX4在SAH 24 h后脑皮质的表达定位

采用SAH后24 h大鼠皮质做冰冻切片,贴片片厚40 μm,步骤:丙酮固定30 min后洗片5次,8 min/次;Triton破膜2 h后洗片5次,8 min/次;驴血清封闭2 h后,孵育神经元NeuN(Millipore, MAB377) 与DMT1的一抗过夜。复温1 h后洗片5次,8 min/次;孵育绿色驴(武汉艾美捷,A24211) 与红色(碧云天,AO0453) 荧光二抗2 h后洗片5次,8 min/次;DAPI染核5 min后洗片5次,8 min/次;封片后观察DMT1、GPX4在SAH 24 h后脑皮质的表达定位。

1.5.3 细胞铁死亡指标及检测方法

铁死亡检测包括:细胞内铁沉积情况、铁含量、脂质过氧化物产物MDA含量、GSH含量、GPX4活性。① 普鲁士蓝染色试检测细胞内铁沉积情况;② 组织铁试剂盒检测脑组织铁含量;③ 脂质过氧化物产物MDA试剂盒检测干预前后脂质过氧化物的差异;④ GSH试剂盒检测干预前后GSH变化;⑤ GPX4试剂盒检测干预前后GPX4活性变化[4-6],具体步骤参照厂家说明书。

1.5.4 早期脑损伤指标及检测方法

早期脑损伤检测包括:神经行为学评分与脑水含量。① 神经行为学评分,参照SUGAWARA等[13]的方法,神经行为学评分在术后24、72 h进行,神经功能学评分内容包括以下6项:自主运动、四肢运动的对称性、前爪的伸展性、攀爬运动、肢体的本体感觉以及触须反应,得分越低则神经功能缺失越严重。② 干湿法测定脑水含量:参照HE等[12]测量手术后脑水肿情况,于建模48 h后麻醉取脑,去除小脑及清除表面血块及脑膜,注意避免损伤脑组织,分别放在已称质量为a的锡箔纸上,称得质量为b,b-a即为湿质量,然后迅速放入烤箱内(在1~2 min内放入)24 h,直至衡量,称取质量为c,c-a即为干质量,按以下公式计算脑组织含水量。

脑组织含水量=(湿质量-干质量)/湿质量×100%。

1.6 统计学分析

DMT1、GPX4的表达情况,铁死亡指标和早期脑损伤指标采用SPSS 20.0统计软件分析,数据以x±s表示。两组比较采用t检验;多组比较采用单因素分析,事后检验采用Dunnett’s检验比较两组之间的差异。检验水准:α=0.01。

2 结果 2.1 构建SAH模型结果

伊红染色结果显示,空白组和假手术组中蛛网膜下腔未见红细胞沉积,而SAH组中蛛网膜下腔见大量红细胞沉积(图 1)。

A:空白组;B:假手术组;C:SAH组 图 1 光学显微镜下伊红染色观察SAH模型(LM ×100)

2.2 免疫荧光检测DMT1、GPX4的表达位置

神经元与DMT1、GPX4共定位,DMT1、GPX4均主要表达于SAH 24 h后脑皮质神经元胞质内(图 2)。

图 2 激光共聚焦显微镜检测DMT1、GPX4在SAH后脑组织的定位(免疫荧光)

2.3 Western blot检测DMT1、GPX4的表达情况

与假手术组相比,SAH后6、12、24、48、72 h DMT1的表达先升高,24 h降低后再升高,SAH后48 h时显著增高,72 h仍处于高峰(P < 0.01),GPX4 24 h后显著降低(P < 0.01)。侧脑室注射依布硒林1、2、4 mg/kg后,与SAH组、溶剂组相比,依布硒林2 mg/kg组中DMT1降低(P < 0.01);依布硒林4 mg/kg组中DMT1降低(P < 0.01)、GPX4增高(P < 0.01,图 34)。

A:Western blot检测结果;B:半定量分析结果1:假手术组,2:SAH后6 h组,3:SAH后12 h组,4:SAH后24 h组,5:SAH后48 h组,6:SAH后72 h组  a:P < 0.01,与假手术组比较 图 3 SAH后各时间点DMT1、GPX4的表达

A:Western blot检测结果;B:半定量分析结果1:假手术组,2:SAH组,3:溶剂组,4:依布硒林1 mg/kg组,5:依布硒林2 mg/kg组,6:依布硒林4 mg/kg组  a:P < 0.01,与SAH组和溶剂组比较 图 4 SAH后不同剂量依布硒林干预后DMT1、GPX4的表达

2.4 铁死亡检测

与SAH组、溶剂组相比,依布硒林4 mg/kg干预后DMT1、GPX4表达变化均较为显著(P < 0.01),故在此剂量下检测铁死亡指标。与SAH组、溶剂组相比,依布硒林4 mg/kg组中普鲁士蓝染色细胞内铁沉积减少,铁含量、脂质过氧化物-MDA减少(P < 0.01);GSH含量和GPX4酶活性增加(P < 0.01,图 56)。

A:假手术组;B:SAH组;C:溶剂组;D:依布硒林4 mg/kg组 图 5 依布硒林4 mg/kg干预后普鲁士蓝染色示细胞内铁沉积的改变(LM)

A:铁含量;B:MDA含量;C:GSH含量;D:GPX4活性 1:假手术组;2:SAH组;3:溶剂组;4:依布硒林4 mg/kg组  a:P < 0.01,与SAH组和溶剂组比较 图 6 依布硒林4 mg/kg干预后铁死亡指标的检测

2.5 早期脑损伤检测

与SAH组、溶剂组相比,依布硒林4 mg/kg干预后DMT1、GPX4表达变化均较为显著(P < 0.01),故在此剂量下检测早期脑损伤指标。与SAH组、溶剂组相比,依布硒林4 mg/kg组中神经功能学评分增高显著,脑水肿改善显著(表 1)。

表 1 依布硒林4 mg/kg干预后各组大鼠神经功能学评分与脑水肿的百分比(n=6)
组别 神经功能学评分 左半球脑水肿 右半球脑水肿 小脑脑水肿 脑干脑水肿
假手术组 18.00±0.00 77.70±0.41 77.84±0.51 77.52±0.96 77.98±0.17
SAH组 11.33±1.50 79.29±0.11 79.27±0.29 77.99±0.38 78.14±0.25
溶剂组 9.86±1.20 79.68±0.13 79.51±0.17 78.27±0.38 78.75±0.18
依布硒林4 mg/kg组 11.06±1.50a 78.67±0.67a 78.63±0.35a 77.59±0.79 78.03±0.48
a:P < 0.01,与SAH组和溶剂组比较

3 讨论

铁死亡是DIXON等[4]2012年提出的一种新的非凋亡的细胞死亡方式。铁死亡发生时会导致细胞内铁依赖的脂质过氧化物(lipid peroxidation, LPO)蓄积、谷胱甘肽减少,GPX4表达减少失活[5-6, 14]。进一步研究发现细胞内的铁含量的增加可能是诱导脂质过氧化物蓄积的关键点,若给予铁螯合剂可减轻铁死亡[4, 7]。提示细胞内铁含量与铁死亡的发生密切相关。

研究发现DMT1与细胞内铁含量密切相关,同时大鼠脑出血模型中DMT1的表达是增高的[15-16]。考虑到SAH与脑出血在病理机制上有许多相似,因此我们猜测SAH后DMT1表达可能增高导致铁转运胞内增多进而胞内铁含量增加。

依布硒林是一种含硒的抗氧化药物和抑制DMT1向胞内转运铁重要的抑制剂[17-19],大鼠心肌缺血再灌注损伤模型中使用依布硒林可减少脂质过氧化物的和谷胱甘肽的含量从而对心肌起保护作用;大鼠脑皮质梗死模型中依布硒林可减轻脂质过氧化物水平进而对皮质氧化损伤具有改善作用[20-21]。研究发现,胰腺β细胞中敲低DMT1可减少细胞内铁、脂质过氧化物和活性氧的含量[22]。因此我们猜测依布硒林可能通过抑制DMT1下调其表达,减少细胞内铁和脂质过氧化物含量,减轻铁死亡,从而对SAH起保护作用。

本研究先采用免疫荧光检测DMT1与GPX4在大鼠脑皮质的表达定位,发现DMT1与GPX4广泛表达于皮质神经元的胞质内。Western blot检测到SAH后72 h内DMT1的表达逐渐增高,GPX4逐渐降低,提示SAH后可能发生铁死亡。给予不同剂量的DMT1的抑制剂依布硒林干预后随剂量增加DMT1的表达减少,GPX4表达增高。其中依布硒林4 mg/kg干预后DMT1和GPX4的表达结果有显著差异,因此在给予依布硒林4 mg/kg干预后检测铁死亡及早期脑损伤情况,发现依布硒林4 mg/kg可减少细胞内铁、MDA含量,增加GSH含量和GPX4活性,改善脑水肿和神经功能学评分,从而减轻铁死亡和早期脑损伤。

本实验证实依布硒林可通过抑制DMT1的表达,减少向胞内铁转运,从而减轻胞内铁诱导的脂质过氧化物的蓄积,进而减轻铁死亡,从而对SAH后早期脑损伤起保护作用,可能会为SAH后治疗提供新的方向。本实验的不足之处在于,尚未在干预前后从细胞的显微形态学层面去观察铁死亡情况。铁死亡是细胞内铁增多导致的脂质过氧化物的蓄积,但胞内铁含量和脂质过氧化物含量的多少能导致铁死亡本实验中还尚未涉及。本实验虽设置了依布硒林的剂量梯度组,但因是对SD大鼠行侧脑室药物注射,注射剂量仍值得商榷,是否达到依布硒林在侧脑室注射安全剂量,值得进一步研究。本实验只涉及唯一直接调控向胞内转运铁的蛋白——DMT1,是否存在其他因素影响铁转运进而影响铁死亡需要进一步研究。

参考文献
[1] CAHILL J, CAHILL W J, CALVERT J W, et al. Mechanisms of early brain injury after subarachnoid hemorrhage[J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2006, 26(11): 1341–1353. DOI:10.1038/sj.jcbfm.9600283
[2] YANG W, GAO A, XIANG X, et al. The Neuroprotection of Lysosomotropic Agents in Experimental Subarachnoid Hemorrhage Probably Involving the Apoptosis Pathway Triggering by Cathepsins via Chelating Intralysosomal Iron[J]. Molecular Neurobiology, 2015, 52(1): 64–77. DOI:10.1007/s12035-014-8846-y
[3] YU Z Q, JIA Y, CHEN G. Possible involvement of cathepsin B/D and caspase-3 in deferoxamine-related neuroprotection of early brain injury after subarachnoid haemorrhage in rats[J]. Neuropathol Appl Neurobiol, 2014, 40(3): 270–283. DOI:10.1111/nan.12091
[4] DIXON S J, LEMBERG K M, LAMPRECHT M R, et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death[J]. Cell, 2012, 149(5): 1060–1072. DOI:10.1016/j.cell.2012.03.042
[5] 关鹏, 石振华, 李亚青, 等. 铁死亡:一种新的细胞死亡方式[J]. 生物化学与生物物理进展, 2013, 40(2): 137–140.
GUAN P, SHI Z H, LI Y Q, et al. Ferroptosis, a new cell death[J]. Prog Biochem Biophys, 2013, 40(2): 137–140.
[6] YANG W S, SRIRAMARATNAM R, WELSCH M E, et al. Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4[J]. Cell, 2014, 156(1/2): 317–331.
[7] XIE Y, HOU W, SONG X, et al. Ferroptosis: process and function[J]. Cell Death & Differentiation, 2016, 23(3). DOI:10.1038/cdd.2015.158
[8] 谭关平, 刘浏, 何朝晖. 大鼠实验性蛛网膜下腔出血后膜铁转运蛋白及铜蓝蛋白的表达[J]. 第三军医大学学报, 2015, 37(18): 1837–1841.
TAN G P, LIU L, HE Z H. Cerebral expression of Fpn1 and CP in rats after experimental subarachnoid hemorrhage[J]. J Third Mil Med Univ, 2015, 37(18): 1837–1841. DOI:10.16016/j.1000-5404.201501160
[9] TAN G, LIU L, HE Z, et al. Role of hepcidin and its downstream proteins in early brain injury after experimental subarachnoid hemorrhage in rats[J]. Mol Cell Biochem, 2016, 418(1): 1–8. DOI:10.1007/s11010-016-2730-1
[10] XUE X, RAMAKRISHNAN S K, WEISZ K, et al. Iron Uptake via DMT1 Integrates Cell Cycle with JAK-STAT3 Signaling to Promote Colorectal Tumorigenesis[J]. Cell Metab, 2016, 24(3): 447–461. DOI:10.1016/j.cmet.2016.07.015
[11] WANG C Y, KNUTSON M D. Hepatocyte divalent metal-ion transporter-1 is dispensable for hepatic iron accumulation and non-transferrin-bound iron uptake in mice[J]. Hepatology, 2013, 58(2): 788–798. DOI:10.1002/hep.26401
[12] HE Z, OSTROWSKI R P, SUN X, et al. CHOP silencing reduces acute brain injury in the rat model of subarachnoid hemorrhage[J]. Stroke; a journal of cerebral circulation, 2012, 43(2): 484–490. DOI:10.1161/STROKEAHA.111.626432
[13] SUGAWARA T, AYER R, JADHAV V, et al. A new grading system evaluating bleeding scale in filament perforation subarachnoid hemorrhage rat model[J]. Journal of Neuroscience Methods, 2008, 167(2): 327–334. DOI:10.1016/j.jneumeth.2007.08.004
[14] YANG W S, STOCKWELL B R. Ferroptosis: Death by Lipid Peroxidation[J]. Trends Cell Biol, 2016, 26(3): 165–176. DOI:10.1016/j.tcb.2015.10.014
[15] SEMPRINE J, FERRAROTTI N, MUSACCOSEBIO R, et al. Brain antioxidant responses to acute iron and copper intoxications in rats[J]. Metallomics Integrated Biometal Science, 2014, 6(11): 2083–2089. DOI:10.1039/c4mt00159a
[16] 王改青, 杨期东, 李光来, 等. 大鼠脑出血后铁超载与二价金属转运体1表达变化的实验研究[J]. 中国老年学, 2008, 28(22): 2218–2220.
WANG G Q, YANG Q D, LI G L, et al. Study on iron overload and the expression of divalent mental transporter 1 after intracerebral hemorrhage in rats[J]. Chin J Gerontol, 2008, 28(22): 2218–2220. DOI:10.3969/j.issn.1005-9202.2008.22.014
[17] WETLI H A, BUCKETT P D, WESSLING-RESNICK M. Small-molecule screening identifies the selanazal drug ebselen as a potent inhibitor of DMT1-mediated iron uptake[J]. Chem Biol, 2006, 13(9): 965–972. DOI:10.1016/j.chembiol.2006.08.005
[18] XIE L, ZHENG W, XIN N, et al. Ebselen inhibits iron-induced tau phosphorylation by attenuating DMT1 up-regulation and cellular iron uptake[J]. Neurochem Int, 2012, 61(3): 334–340. DOI:10.1016/j.neuint.2012.05.016
[19] DAVIS M T, BARTFAY W J. Ebselen decreases oxygen free radical production and iron concentrations in the hearts of chronically iron-overloaded mice[J]. Biol Res Nurs, 2004, 6(1): 37–45. DOI:10.1177/1099800403261350
[20] 闵清, 白育庭, 张志, 等. 依布硒林对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用[J]. 中国医院药学杂志, 2007, 27(8): 1039–1042.
MIN Q, BAI Y T, ZHANG Z, et al. Protective effect of ebselen on myocardial ischmia reperfusion injury in rats[J]. Chin J Hospital Pharm, 2007, 27(8): 1039–1042. DOI:10.3321/j.issn:1001-5213.2007.08.010
[21] 何美霞, 杨波, 张艳, 等. 实验性大脑皮质梗死继发黑质氧化损伤及依布硒的改善作用[J]. 中国药理学与毒理学杂志, 2008, 22(3): 175–179.
HE M X, YANG B, ZHANG Y, et al. Oxidative damage and secondary remote impairment in rat substantia Nigra with cerebral cortex infraction and attenuation of ebselen[J]. Chin J Pharmacol Toxicol, 2008, 22(3): 175–179.
[22] HANSEN J B, TONNESEN M F, MADSEN A N, et al. Divalent metal transporter 1 regulates iron-mediated ROS and pancreatic β cell fate in response to cytokines[J]. Cell Metab, 2012, 16(4): 449–461. DOI:10.1016/j.cmet.2012.09.001
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201701128
中国人民解放军总政治部、国家科技部及国家新闻出版署批准,
由第三军医大学主管、主办

文章信息

张红霞, 蒋登志, 车旭东, 赵清, 赵俊, 向祥, 何朝晖.
ZHANG Hongxia, JIANG Dengzhi, CHE Xudong, ZHAO Qing, ZHAO Jun, XIANG Xiang, HE Zhaohui.
依布硒林减轻DMT1诱导的铁死亡在实验性大鼠蛛网膜下腔出血中的研究
Ebselen relieves ferroptosis induced by divalent mental transporter 1 in rats with subarachnoid hemorrhage
第三军医大学学报, 2017, 39(16): 1618-1624
Journal of Third Military Medical University, 2017, 39(16): 1618-1624
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201701128

文章历史

收稿: 2017-01-21
修回: 2017-03-13

相关文章

工作空间