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食蟹猴脑缺血过程中皮层谷氨酸水平动态变化的研究
卫晨1, 陶国现2, 唐荣平2, 刘国龙3, 张志明4, 岳峰1,5     
1. 530021 南宁,广西医科大学转化医学研究中心,长寿与老年相关疾病教育部重点实验室;
2. 530003 南宁,广西南宁灵康赛诺科生物科技有限公司;
3. 400037 重庆,第三军医大学新桥医院神经外科;
4. 40536-0098 KY USA,Department of Anatomy and Neurobiology, University of Kentucky College of Medicine, Lexington;
5. 100069 北京,首都医科大学宣武医院神经生物研究室
[摘要] 目的 探讨食蟹猴脑缺血过程中皮层细胞外谷氨酸水平动态变化。方法 取3只(7.3±1.5) 岁的食蟹猴,将大脑中动脉(middle cerebral artery,MCA)M1段近端夹闭1 h后放开,建立食蟹猴脑缺血性模型,并通过磁共振成像检查(MRI)、神经功能缺损评分评价临床表现。在MCA M1夹闭前、夹闭过程中、夹闭放开后和术后第1、2周于手术同侧大脑皮层运动区同一部位,运用电化学微电极传感器技术检测该部位谷氨酸水平。结果 短期夹闭MCA M1段的食蟹猴大脑皮层运动区谷氨酸水平在MCA M1夹闭过程中较夹闭前上升(P=0.003);夹闭放开后较夹闭过程中的变化差异无统计学意义(P=0.877);术后第1周较夹闭放开后下降(P=0.004);术后第2周较术后第1周的变化差异无统计学意义(P=0.085)。结论 脑缺血时可能加速皮层细胞外谷氨酸的释放,再灌注后谷氨酸的释放可能有所减弱或处于动态平衡。
[关键词] 脑缺血     谷氨酸     大脑中动脉     食蟹猴    
Dynamic changes of glutamate during cerebral ischemia in the cortex of cynomolgus monkeys
WEI Chen1 , TAO Guoxian2 , TANG Rongping2 , LIU Guolong3 , ZHANG Zhiming4 , YUE Feng1,5     
1. Center for Translational Medicine, Key Laboratory of Longevity and Aging-related Disease of Ministry of Education, Guangxi Medical University, Nanning, Guangxi Zhuang Autonomous Region, 530021, China;
2. Wincon Thera Cells Biotechnologies Co. Ltd., Nanning, Guangxi Zhuang Autonomous Region, 530003, China;
3. Department of Neurosurgery, Xinqiao Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, 400037, China;
4. Department of Anatomy and Neurobiology, University of Kentucky College of Medicine, Lexington, 40536-0098, KY, USA;
5. Department of Neurobiology, Xuanwu Hospital of Capital Medical University, Beijing, 100053, China
Supported by the Science Research and Technology Development Plan of Guangxi Province (1598025-31) and the Science Research and Technology Development Plan of Nanning City (20155192, 20163319)
Corresponding author: YUE Feng, E-mail: fyuee@hotmail.com
[Abstract] Objective To explore the dynamic changes of glutamate in the cortex of cynomolgus monkeys during cerebral ischemia. Methods Proximal M1 segment of middle cerebral artery (MCA) was occluded for 1hin 3 young cynomolgus monkeys (7.3±1.5 years old) to induce cerebral ischemia. Magnetic resonance imaging and neurologic deficit scoring were used to evaluate the ischemia and observe the manifestations, respectively. Fast Analytical Sensing Technology (FAST) was applied to record the content of cortex glutamate in the same site of ipsilateral primary motor cortex in the periods of pre-, during, and post-occlusion, and at 1 and 2 weeks after surgery. Results Compared with pre-occlusion, the content of glutamate was increased significantly in the process of occluding in the MCA M1 (P=0.003); No significant difference was observed in the content during occluding and post-occlusion (P=0.877). The content in the first week was decreased obviously as compared with post-occlusion (P=0.004), but it showed no statistical difference with that in the second week (P=0.085). Conclusion Cerebral ischemia may potentially accelerate the extra-cellular glutamate release in the cortex, but reperfusion may ameliorate or balance off the glutamate release.
[Key words] brain ischemia     glutamate acid     middle cerebral artery     cynomolgus monkeys    

以谷氨酸兴奋性毒性为主要特征的神经毒性损伤,与卒中的发生、发展,神经元的坏死和细胞的凋亡都存在密切的联系[1],卒中后的再灌注损伤成为目前亟待解决的问题[2]。目前已证实一些神经保护剂可减少谷氨酸的释放[3-4],低温也可降低谷氨酸的释放[5-6],因此了解缺血后谷氨酸的动态变化有助于认识神经细胞坏死的程度,从而为今后延缓或阻止细胞坏死提供药物治疗的评价依据。卒中后大部分患者经受着不同程度的偏侧瘫痪或运动障碍,皮质运动区负责对侧半身的随意运动,卒中引起的对侧偏瘫表明病灶同侧的皮质运动区产生了病理改变,而皮层的损伤程度为判断预后提供了帮助[7]。CIRSTEA等[8]也通过磁共振波谱证实卒中6个月后病灶同侧正常显影的灰质中的谷氨酸浓度与肢体瘫痪程度呈正相关,因此谷氨酸的变化也有助于卒中后临床表现进程的研究,从而作为卒中预后指标。

如今,非人灵长类动物作为临床前研究的重要实验对象,对于灵长类动物缺血后皮层谷氨酸的动态变化尚少见报道,因此,本研究运用电化学微电极传感器技术检测活体食蟹猴脑缺血过程中皮层谷氨酸水平及动态变化,为今后进一步探索脑缺血皮层谷氨酸动态变化与卒中临床表现的关系提供依据,旨在为谷氨酸成为治疗评价及预后判断的指标奠定理论基础。

1 材料与方法 1.1 研究对象

所用动物来自广西南宁灵康赛诺科生物科技有限公司实验室(以下简称灵康公司),该实验室经过国际动物评估认证管理委员会(AAALAC)认证。选取3只正常食蟹猴,编号为NHP1、NHP2、NHP3, NHP1为雄性,6岁,9.5 kg;NHP2为雌性,9岁,4.2 kg;NHP3为雌性,7岁,4.0 kg。本研究在灵康公司灵长类动物实验室进行,3只动物分别放置在标准单笼(深×宽×高为60 cm×77 cm×75 cm)内饲养,动物房温度22~28 ℃,相对湿度为30%~75%,12 h/12 h明暗交替,每日早晚两次喂食标准饲料(碳水化合物0.492 g/g,蛋白质0.237 g/g,脂肪0.061 g/g),中午给予1次新鲜蔬菜或水果,动物不限制进水。本研究方案已递交灵康动物伦理委员会(IACUC)审核并获得批准。

1.2 方法

1.2.1 主要仪器

FAST-mkⅢ神经递质实时检测系统(美国Quanteon公司),谷氨酸检测电极来自美国肯塔基大学微电极技术中心。

1.2.2 缺血性脑卒中模型的建立和谷氨酸实时动态检测

实验食蟹猴术前禁食16 h,常规麻醉,舒眠宁(0.03 mL/kg)、阿托品(0.04 mg/kg)肌注,术中持续异氟烷(1%~3%)吸入麻醉。头部备皮,常规消毒铺巾。将左侧颧弓上缘水平线与眶外缘垂直线连线交点,和颅骨矢状线与双外耳道连线(颅骨映射线)交点,两交点连线即为左侧大脑中动脉大致走行方向,沿该连线做一长切口,依次进入皮肤、皮下组织、筋膜、颞肌,翻开并去掉部分颞肌,暴露颅骨,以左侧颧弓上缘上侧与眶外缘后侧为边界做一约20 mm×15 mm颅骨开窗(骨窗一);在同侧皮层运动区做一约15 mm×10 mm颅骨开窗(骨窗二)。在骨窗一,沿大脑外侧裂经脑棉保护向内游离暴露大脑中动脉(middle cerebral artery,MCA)M1段,将MCA M1近端夹闭1 h后放开。在骨窗二,将谷氨酸检测电极固定于立体定向支架上,并连接FAST-16mkⅢ神经递质实时检测系统,获取夹闭前1 h、夹闭时1 h及夹闭放开后1 h该部位谷氨酸的持续变化,这3个时间窗内谷氨酸检测为连续性的,均在1次手术中完成。检测完毕,缝合骨窗一骨瓣,骨蜡密封,保留骨窗二,关颅缝皮。在术后第1周和第2周经骨窗二进行谷氨酸实时动态检测1 h,手术准备与操作同前,谷氨酸检测方法已有应用[9-10]

1.2.3 谷氨酸电化学检测

谷氨酸电化学检测主要分为校准和检测。每次实验检测前对所用电极进行检测物(谷氨酸)、干扰物(抗坏血酸)、可能影响物(如过氧化氢、多巴胺等)比对校准,获取电极检测限、灵敏度、特异性、浓度线性拟合(R2)等参数,本实验校准参数如下(n=9):检测限为(1.18±0.88)μmol/L,灵敏度为(5.3±4.4) pA/(μmol·L),谷氨酸特异性(谷氨酸氧化反应电流/抗坏血酸还原反应电流)为(9.7± 5.7):1,R2为(0.993 1±0.010 0)。校准后将检测电极与FAST-16mkⅢ系统连接置于检测部位,便可用于检测。

1.2.4 谷氨酸检测位点

选取手术同侧皮层运动区的脑回, 检测深度位于脑表面下3 mm,选取的位点已在类似研究中应用[9, 11],具体为耳棒:15.0~20.0 mm,中线:10.0~11.0 mm。该区域为大脑中动脉供血区,支配上肢运动区域。

1.2.5 MRI检查MRI检查

均在广西医科大学第一附属医院放射科进行。每只实验食蟹猴在常规麻醉条件下分别于术前、术后第1、2周共进行3次MRI检查。采用荷兰Philips Achiva 3.0T超导MR扫描仪,使用猴专用头部线圈,MRI平扫采用横轴面自旋回波(SE)T2WI(TR=3 780 ms、TE=65 ms,层厚1.5 mm,层间距16.4 mm,FOV=138 mm,矩阵184×182,反转角90°),DWI(TR=10.2 s、TE=159 ms,层厚1.5 mm,层间距51.3 mm,FOV=138 mm,矩阵184×182,反转角90°),MRA(TR=25 ms,TE=3.5 ms,层厚178.2 mm,层间距9.9 mm,FOV=120 mm,矩阵428×222,反转角20°)。缺血灶水肿体积的计算采用椭球体体积公式:V=(4/3)πabc,其中a、b、c分别为各轴的一半。

1.2.6 神经功能缺损评分

每只实验食蟹猴分别于术前、术后第1、3、5、7、14天在清醒状态下进行神经功能缺损评分的采集,依据ZHU等[12]的评价方法采取两人双盲评价。评价方法中包含意识、骨骼肌协调性、感觉系统功能和运动系统功能4大类,满分为100,各类别满分依次为28、18、22、32,分数越高,说明神经功能损害越严重。

1.3 统计学处理

谷氨酸检测分析由FAST Analysis Software(基于Matlab®)完成,依据QUINTERO等[9]的方法。统计分析由SPSS 23.0完成,结果以x±s表示。神经功能缺损评分统计采用Kruskal-Wallis检验(n=6,每只动物两人评分),MRI水肿体积比较(n=3) 和谷氨酸浓度比较(各检测窗前后两两比较,n=9) 采用配对t检验,神经功能缺损评分与谷氨酸浓度关系采用Spearman等级相关性分析。检验水准:α=0.05。

2 结果 2.1 脑缺血过程中磁共振影像学表现

3只食蟹猴术前MRI均显示正常的颅脑形态结构,双侧大脑半球内未见明显异常信号影,MRA示MCA M1正常连续显影;术后第1周T2WI示左侧MCA供血区高信号,MRA示左侧MCA M1近端不连续显影;术后第2周T2WI示左侧MCA供血区仍为高信号,MRA示MCA M1出现连续显影(图 1)。结果表明术后第1周缺血灶水肿体积(6.58±1.43) cm3较术前0 cm3明显增加(t=7.94,P=0.015),术后第2周水肿体积(4.89±1.02) cm3较第1周(6.58±1.43) cm3虽减小,但差异无统计学意义(t=3.84,P=0.062)。

实线箭头:示血流阻断的MCA M1;虚线箭头:示血流恢复的MCA M1 图 1 食蟹猴在夹闭MCA M1的术前、术后第1周和术后第2周的T2WI及MRA影像学表现

2.2 神经功能缺损评分

3只食蟹猴术前神经功能缺损评分均为0,神经缺损表现主要发生在术后1周内,呈持续加重趋势,观察到术后第5天偏侧瘫痪症状最严重,术前到术后第5天的评分变化差异具有统计学意义(χ2=10.348,P=0.016),术后7~14 d的评分变化差异无统计学意义(χ2=1.190,P=0.275),说明神经功能症状在术后第1~2周趋于平稳(图 2)。3只动物均在术后出现意识下降、运动协调性下降、右侧肢体感觉消失或迟缓、右侧肢体(特别是上肢)运动障碍等,但仍能自主进食、饮水、梳理毛发。

a:P < 0.05,与术前(第0天)比较 图 2 食蟹猴在夹闭MCA M1后2周内神经功能缺损评分的变化

2.3 脑缺血过程中的谷氨酸变化

谷氨酸采集频率为4 Hz,每个检测窗各选取3段30 s检测浓度进行分析,每段之间相隔10~20 min,所得数据由每段检测浓度的平均值获得。皮层运动区谷氨酸浓度:3只食蟹猴术前基础浓度(7.7±6.1)μmol/L,夹闭MCA M1(37.8±25.2)μmol/L,夹闭放开(38.3± 25.1)μmol/L;术后第1周(12.2±9.5)μmol/L;术后第2周(23.7±26.1)μmol/L。在夹闭MCA M1时或夹闭放开后较基础浓度升高(t=4.200,P=0.003;t=4.25,P=0.003),夹闭放开后较夹闭MCA M1时谷氨酸浓度变化差异无统计学意义(t=0.160,P=0.877),术后第1周较夹闭MCA M1时或夹闭放开后谷氨酸浓度明显下降(t=3.95,P=0.004;t=4.320,P=0.003),术后第2周较术后第1周谷氨酸浓度变化差异无统计学意义(t=1.970,P=0.085)。

2.4 神经功能缺损评分与谷氨酸的关系

术后第1周神经功能缺损评分与谷氨酸水平无相关性(r=0.500,P=0.667);术后第2周神经功能缺损评分与谷氨酸水平呈正相关(r=1.000,P < 0.01)。

3 讨论

在啮齿类动物脑缺血模型的评价中目前大多采用处死后取脑进行组织学检查,仅有少数研究应用到MRI进行缺血后的评价分析[14],灵长类因其与人类的相似性更适合进行这种无创检查作为卒中的评价依据。目前对于啮齿类动物缺血后的神经运动功能损伤已经相当了解,但不能很好地模拟人类缺血后的运动功能水平,而灵长类动物具备类人的神经结构和运动功能,其神经功能缺损评分更类似与人类的卒中量表,更能作为模拟临床神经功能损伤的评价依据。谷氨酸在缺血后病理生理改变起到的重要角色已证实[1],大多是在啮齿类动物或离体细胞上的研究,而对灵长类动物的缺血后皮层谷氨酸变化尚少见报道。灵长类动物卒中模型具有与人类卒中和治疗干预特点上非常近似的优势,是基于灵长类在运动、认知功能、脑血管解剖以及脑白质与灰质的比例与人类基本相同,卒中治疗圆桌会议(STAIR)建议,灵长类动物应被用于卒中治疗的临床前和转化研究当中。因此本实验采用非人灵长类动物作为研究对象。作为卒中研究常用的两种猕猴科动物[15],食蟹猴相较于同属的猕猴侧支循环少[16],仅需要夹闭MCA M1即可建立缺血性脑卒中模型[17]。青年猴在卒中后的恢复速率要比中老年猴快[18],实验周期较短,故而本研究选取青年食蟹猴进行研究。

在本团队前期实验中夹闭MCA M1远端并没有得到其他研究中[13, 16, 19]类似的明显的影像及行为学表现,因此本研究在中动脉夹闭方法上采取夹闭MCA M1近端,类似导管介入法所阻断的部位[20-21],MRI结果和缺血灶水肿形成说明短期夹闭MCA M1近端成功建立了缺血性食蟹猴。神经功能缺损评分结果与其他灵长类卒中模型建立的研究基本一致[12-13],在术后第5天临床表现与神经功能缺损评价最严重,同样表明了本研究中动脉夹闭方法成功建立了缺血性食蟹猴。临床研究证实卒中6个月后病灶同侧皮层谷氨酸浓度与肢体瘫痪程度呈正相关[8]。本实验结果表明在缺血第2周神经功能评分与皮层谷氨酸呈正相关,因此,大脑皮层运动区的谷氨酸动态变化或许有助于探索缺血过程中临床表现与谷氨酸的关系。

从本实验结果可知,短暂夹闭MCA M1所致的缺血性食蟹猴在夹闭MCA M1时谷氨酸水平较夹闭前升高(P=0.03),表明缺血状态下可能会加速细胞外谷氨酸的释放。再灌注开始时(夹闭放开后)较夹闭时谷氨酸水平变化差异无统计学意义(P=0.877), 说明在血流恢复后,谷氨酸的释放可能有所减弱或处于动态平衡。体外研究表明星形胶质细胞划伤后谷氨酸释放在划伤后1 h内达到高峰[22]。本研究结果说明脑缺血引起的早期谷氨酸变化与体外机械损伤引起的谷氨酸变化基本一致。术后1周内,MRI显示缺血灶形成,水肿出现,MRA显示MCA明显阻断,神经功能损伤加重,此时,术后第1周谷氨酸水平较缺血发生时明显下降(P=0.004),说明谷氨酸释放减弱,而神经功能缺损评分与谷氨酸水平无相关性。术后第2周与第1周相比,MRI显示水肿变化和神经功能缺损评分变化差异均无统计学意义(P=0.062,P=0.275),而谷氨酸水平变化差异也无统计学意义(P=0.085),可能由于临床表现趋于稳定而使谷氨酸的释放处于动态平衡,无加速释放谷氨酸的迹象,此时神经功能缺损评分与谷氨酸水平呈正相关。这说明缺血发生后1周内的神经功能损伤与谷氨酸水平无相关性,而待水肿稳定或开始消退后,谷氨酸水平与运动障碍可能存在正相关。

目前已知谷氨酸兴奋性毒性与细胞膜去极化有关,HINZMAN等[23]证实,谷氨酸仅在去极化传播(spreading depolarization, SD)过程中增高。因此,本研究中1周内的皮层谷氨酸变化或许与神经细胞SD周期时长有直接关系,也就是说在MCA M1夹闭过程中可能反映了神经细胞持续去极化的过程,有可能在再灌注后SD周期缩短或消失。SHEN等[24]研究发现,短暂夹闭MCA所致的缺血再灌注的大鼠,皮层SD有助于降低梗死灶范围并减轻神经功能损伤,而临床研究表明卒中1周后的梗死区域变化趋于稳定[25],或许干预SD且以谷氨酸作为评价指标能够为卒中治疗提供新的方向。

本研究使用的FAST-mkⅢ系统,检测频率为1~1 000 Hz,检测电极尖端宽度150 μm。相对于微透析技术,FAST具有创伤性更小、检测频率更高、即时记录等特点,可以检测亚秒级的谷氨酸瞬时变化并即时记录,几乎不存在时间延迟效应,能够非常精确地反映脑内神经递质的瞬时变化水平。本研究中各检测窗还未发现谷氨酸浓度骤然的起伏,只是在夹闭MCA M1后出现过缓慢的持续上升过程。目前的不足之处在于,利用FAST系统进行缺血食蟹猴清醒状态下长期在体检测的技术难题仍未解决。

总而言之,本研究活体检测食蟹猴缺血过程中皮层谷氨酸的动态变化,或许能够为卒中进展过程中临床表现的变化提供评价依据,为谷氨酸成为卒中治疗和判断预后的指标提供可能。

参考文献
[1] LAI T W, ZHANG S, WANG Y T. Excitotoxicity and stroke: identifying novel targets for neuroprotection[J]. Prog Neurobiol, 2014, 115: 157–188. DOI:10.1016/j.pneurobio.2013.11.006
[2] FISHER M. New approaches to neuroprotective drug development[J]. Stroke, 2011, 42(1 Suppl): S24–S27. DOI:10.1161/STROKEAHA.110.592394
[3] HOQUE A, HOSSAIN M I, AMEEN S S, et al. A beacon of hope in stroke therapy-Blockade of pathologically activated cellular events in excitotoxic neuronal death as potential neuroprotective strategies[J]. Pharmacol Ther, 2016, 160: 159–179. DOI:10.1016/j.pharmthera.2016.02.009
[4] CASTILLO J, LOZA M I, MIRELMAN D, et al. A novel mechanism of neuroprotection: blood glutamate grabber[J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2016, 36(2): 292–301. DOI:10.1177/0271678X15606721
[5] PASTUKHOV A, KRISANOVA N, MAKSYMENKO V, et al. Personalized approach in brain protection by hypothermia: individual changes in non-pathological and ischemia-related glutamate transport in brain nerve terminals[J]. EPMA J, 2016, 7(1): 26. DOI:10.1186/s13167-016-0075-1
[6] TALMA N, KOK W F, DE VEIJ MESTDAGH C F, et al. Neuroprotective hypothermia-why keep your head cool during ischemia and reperfusion[J]. Biochim Biophys Acta, 2016, 1860(11 Pt A): 2521–2528. DOI:10.1016/j.bbagen.2016.07.024
[7] SCHAECHTER J D, MOORE C I, CONNELL B D, et al. Structural and functional plasticity in the somatosensory cortex of chronic stroke patients[J]. Brain, 2006, 129(Pt 10): 2722–2733. DOI:10.1093/brain/awl214
[8] CIRSTEA C M, BROOKS W M, CRACIUNAS S C, et al. Primary motor cortex in stroke: a functional MRI-guided proton MR spectroscopic study[J]. Stroke, 2011, 42(4): 1004–1009. DOI:10.1161/STROKEAHA.110.601047
[9] QUINTERO J E, DAY B K, ZHANG Z, et al. Amperometric measures of age-related changes in glutamate regulation in the cortex of rhesus monkeys[J]. Exp Neurol, 2007, 208(2): 238–246. DOI:10.1016/j.expneurol.2007.08.002
[10] STEPHENS M L, POMERLEAU F, HUETTL P, et al. Real-time glutamate measurements in the putamen of awake rhesus monkeys using an enzyme-based human microelectrode array prototype[J]. J Neurosci Methods, 2010, 185(2): 264–272. DOI:10.1016/j.jneumeth.2009.10.008
[11] FAN X T, ZHAO F, AI Y, et al. Cortical glutamate levels decrease in a non-human primate model of dopamine deficiency[J]. Brain Res, 2014, 1552: 34–40. DOI:10.1016/j.brainres.2013.12.035
[12] ZHU H, LI Q, FENG M, et al. A new cerebral hemorrhage model in cynomolgus macaques created by injection of autologous anticoagulated blood into the brain[J]. J Clin Neurosci, 2011, 18(7): 955–960. DOI:10.1016/j.jocn.2010.11.038
[13] CHEN X, DANG G, DANG C, et al. An ischemic stroke model of nonhuman primates for remote lesion studies: a behavioral and neuroimaging investigation[J]. Restor Neurol Neurosci, 2015, 33(2): 131–142. DOI:10.3233/RNN-140440
[14] WETTERLING F, CHATZIKONSTANTINOU E, TRITSCHLER L, et al. Investigating potentially salvageable penumbra tissue in an in vivo model of transient ischemic stroke using sodium, diffusion, and perfusion magnetic resonance imaging[J]. BMC Neurosci, 2016, 17(1): 82. DOI:10.1186/s12868-016-0316-1
[15] COOK D J, TYMIANSKI M. Nonhuman primate models of stroke for translational neuroprotection research[J]. Neurotherapeutics, 2012, 9(2): 371–379. DOI:10.1007/s13311-012-0115-z
[16] WEST G A, GOLSHANI K J, DOYLE K P, et al. A new model of cortical stroke in the rhesus macaque[J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2009, 29(6): 1175–1186. DOI:10.1038/jcbfm.2009.43
[17] ROITBERG B, KHAN N, TUCCAR E, et al. Chronic ischemic stroke model in cynomolgus monkeys: behavioral, neuroimaging and anatomical study[J]. Neurol Res, 2003, 25(1): 68–78. DOI:10.1179/016164103101200950
[18] MOORE T L, KILLIANY R J, PESSINA M A, et al. Recovery from ischemia in the middle-aged brain: a nonhuman primate model[J]. Neurobiol Aging, 2012, 33(3): 619–619. DOI:10.1016/j.neurobiolaging.2011.02.005
[19] RODRIGUEZ-MERCADO R, FORD G D, XU Z F, et al. Acute neuronal injury and blood genomic profiles in a nonhuman primate model for ischemic stroke[J]. Comp Med, 2012, 62(5): 427–438.
[20] SUN Z, ZHANG J, CHEN Y, et al. Differential temporal evolution patterns in brain temperature in different ischemic tissues in a monkey model of middle cerebral artery occlusion[J]. J Biomed Biotechnol, 2012, 2012: 980961. DOI:10.1155/2012/980961
[21] ZHANG X, TONG F, LI C X, et al. Temporal evolution of ischemic lesions in nonhuman primates: a diffusion and perfusion MRI study[J]. PLoS One, 2015, 10(2): e0117290. DOI:10.1371/journal.pone.0117290
[22] 武明明, 孙晓川, 吴海涛, 等. 载脂蛋白E基因多态性与星形胶质细胞损伤后兴奋性氨基酸变化的关系[J]. 第三军医大学学报, 2011, 33(9): 928–931.
WU M M, SUN X C, WU H T, et al. In vitro relationship of apolipoprotein e polymorphisms and excitatory amino acids in astrocyte injury[J]. J Third Mil Med Univ, 2011, 33(9): 928–931.
[23] HINZMAN J M, DINAPOLI V A, MAHONEY E J, et al. Spreading depolarizations mediate excitotoxicity in the development of acute cortical lesions[J]. Exp Neurol, 2015, 267: 243–253. DOI:10.1016/j.expneurol.2015.03.014
[24] SHEN P, HOU S, ZHU M, et al. Cortical spreading depression preconditioning mediates neuroprotection against ischemic stroke by inducing AMP-activated protein kinase-dependent autophagy in a rat cerebral ischemic/reperfusion injury model[J]. J Neurochem, 2017, 140(5): 799–813. DOI:10.1111/jnc.13922
[25] GONZÁLEZ R G. Clinical MRI of acute ischemic stroke[J]. J Magn Reson Imaging, 2012, 36(2): 259–271. DOI:10.1002/jmri.23595
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201701086
中国人民解放军总政治部、国家科技部及国家新闻出版署批准,
由第三军医大学主管、主办

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卫晨, 陶国现, 唐荣平, 刘国龙, 张志明, 岳峰.
WEI Chen, TAO Guoxian, TANG Rongping, LIU Guolong, ZHANG Zhiming, YUE Feng.
食蟹猴脑缺血过程中皮层谷氨酸水平动态变化的研究
Dynamic changes of glutamate during cerebral ischemia in the cortex of cynomolgus monkeys
第三军医大学学报, 2017, 39(17): 1728-1733
Journal of Third Military Medical University, 2017, 39(17): 1728-1733
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201701086

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收稿: 2017-01-13
修回: 2017-03-09

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