2. 400042重庆，第三军医大学大坪医院野战外科研究所重症医学科
2. Intensive Care Unit, Institute of Surgery Research, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, 400042, China
喂养不耐受(feeding intolerance，FI)是导致重症患者肠内营养(enteral nutrition，EN)暂停或中止的主要原因之一。有研究表明，重症患者在EN开始平均3 d内，高达30.5%的患者会发生FI[1-2]，临床表现为腹胀、腹泻、呕吐等，严重制约患者EN的早期实施及顺利达到目标喂养量，甚至因喂养并发症而延长ICU住院日，影响临床结局。近年来，随着对EN具有降低重症患者菌群移位和感染发生率等治疗作用认识的日渐深入，临床上为提高早期EN的喂养率及保证其顺利实施，采取了各种预防、治疗与护理措施，以促进患者胃肠功能的恢复，降低FI的发生率。但目前临床上采用的措施存在较大的差异性，在时间上有的是在出现FI症状后再给予对症处理，而有的是在开始喂养之初即采取相应的措施，且应用的措施种类也各不相同，这些措施的应用效果到底如何，尚缺少相应的观察分析。为此，本研究通过对第三军医大学大坪医院ICU临床常用的FI预防、治疗和护理措施进行前瞻性的观察，总结分析其效果，为更有效地降低FI发生率提供参考。
1 资料与方法 1.1 研究对象研究开始一段时间后，根据初步的观察结果，计算早期使用促胃动力药与灌肠两个主要指标FI的发病率并估算样本量为80例，实际连续观察了2016年3-10月入住第三军医大学大坪医院ICU的160例重症患者。患者的纳入标准：入住ICU年龄≥18岁并实施EN的重症患者；首次开展EN后连续实施达5 d及以上者(包括5 d内因发生FI而导致EN中断或终止者)。排除标准：因发生FI以外的其它原因导致EN在5 d内中断或终止者。观察结束后，为保证各组患者病情具有可比性，增加了“10分≤APACHEⅡ评分≤20分”的纳入标准，最终排除51例APACHEⅡ评分不在10~20分之间的患者，实际纳入患者109例。其中男性72例，女性37例，年龄18~93岁；包括创伤患者44例，胰腺炎14例，肺部感染、慢性阻塞性肺疾病、肺炎共12例，高血压脑出血10例，消化道出血、梗阻共6例，缺血缺氧性脑病、脑梗死、颅内感染共5例，高血压心脏病、冠心病、心肌炎共5例，肿瘤4例，中毒、蜂蜇伤共4例，腹膜炎3例，泌尿系感染与重症肌无力各1例。本研究
获得患者的知情同意, 已通过大坪医院伦理委员会审批[医研伦理(2016) 第23号]，并在临床试验注册中心注册，注册号：ChiCTR-DOD-16008532。
1.2 FI的判断标准EN实施过程中，营养液连续输注时每隔6 h回抽胃残留量(GRV)大于200 mL；或6 h内回抽GRV累计大于250 mL；或有呕吐、反流，严重腹痛、腹泻、腹胀的发生；或在72 h以内明显没有达到至少20 kCal/(kg·d)的喂养量[3-4]。
1.3 研究方法 1.3.1 资料获取方法(1) 提取有关医嘱信息：由研究者于患者喂养开始即提取其电子病历系统中的相关医嘱信息，并记录于临床病例资料收集表中。(2) 观察并记录患者实施EN后胃肠道症状。患者上述医嘱信息和胃肠道症状从EN实施之日起连续收集并记录5 d，研究者不采取任何干预措施。
1.3.2 观察与医嘱提取内容(1) 胃肠道症状观察内容：胃残留量、呕吐次数与量、腹泻次数与量、腹胀程度；(2) 医嘱提取内容：① 使用肠内营养液的类型：短肽型或整蛋白型；② 导泻药物：舒畅合剂100 mL(3次/d)或聚乙二醇4 000散剂10 g(2次/d)；③ 灌肠药物：大黄水100 mL(3次/d)保留灌肠或甘油110 mL灌肠；④ 使用促胃动力药：莫沙比利5 mg或多潘立酮10 mg(3次/d)；⑤ 补充白蛋白：人血白蛋白(100 mL/d)静脉滴注；⑥ 使用益生菌：双歧杆菌2 g与枯草杆菌2 g(3次/d)；⑦ 添加谷氨酰胺：营养液中加入谷氨酰胺颗粒3包(0.67 g/包)；⑧ 联合给予肠外营养(PN)。
1.3.3 分组方法在EN开始时，对患者选择的营养液按类型分为：营养液类型(短肽型/整蛋白型)；按是否早期(EN开始时)采取导泻、灌肠、使用促胃动力药物分为：早期导泻(否/是)、早期灌肠(否/是)、早期使用促胃动力药(否/是)；按是否补充白蛋白、使用益生菌、添加谷氨酰胺、联合给予PN分为：补充白蛋白(否/是)、使用益生菌(否/是)、添加谷氨酰胺(否/是)、联合给予PN(否/是)。
1.4 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件，计量资料以x±s表示，采用t检验或非参数检验；计数资料以频数(百分比)表示，并进行χ2检验；对单因素分析中P < 0.1的指标纳入二项分类Logistic回归分析，检验水准α=0.05。
2 结果 2.1 一般资料的观察结果所纳入的重症患者的年龄为(62.86±16.23) 岁，每项措施组年龄比较差异均有统计学意义(P < 0.05)；患者EN开始时病情严重程度指标APACHEⅡ评分为(15.83±2.80) 分，各组性别、APACHEⅡ评分比较差异无统计学意义(P>0.05，表 1)。虽然APACHEⅡ评分无统计学差异，但其是影响措施效果的主要因素，因此在进行Logistic回归分析时，将APACHEⅡ评分、年龄同时作为混杂因素纳入模型。研究中纳入的109例患者发生FI的共53例，发生时间在EN开始后(2.19± 1.29) d，其中发生单纯腹胀3例、胃潴留16例、腹泻12例、呕吐3例；同时发生腹胀、胃潴留2例，腹胀、腹泻1例，胃潴留、腹泻9例，胃潴留、呕吐3例；同时发生腹胀、胃潴留、腹泻2例，胃潴留、腹泻、呕吐2例。
| 项目 | 年龄(岁) | 统计量 | P | 性别(女/男) | 统计量 | P | APACHEⅡ评分(分数) | 统计量 | P |
| 营养液类型 | |||||||||
| 短肽 | 64.75±15.83 | -8.09 | 0.00 | 17/32 | 0.02 | 0.88 | 15.73±2.75 | -1.04 | 0.30 |
| 整蛋白 | 61.19±16.40 | 20/40 | 15.92±2.84 | ||||||
| 早期导泻 | |||||||||
| 否 | 60.99±16.16 | -12.04 | 0.00 | 21/44 | 0.19 | 0.66 | 15.76±2.96 | -0.78 | 0.44 |
| 是 | 65.42±15.98 | 16/28 | 15.94±2.56 | ||||||
| 早期灌肠 | |||||||||
| 否 | 61.89±14.87 | -6.57 | 0.00 | 19/32 | 0.47 | 0.49 | 15.89±3.11 | -1.49 | 0.14 |
| 是 | 63.70±17.29 | 18/40 | 15.78±2.50 | ||||||
| 早期使用促胃动力药 | |||||||||
| 否 | 63.00±16.33 | -2.83 | 0.01 | 26/58 | 1.46 | 0.23 | 15.81±2.90 | -0.18 | 0.86 |
| 是 | 62.39±15.89 | 11/14 | 15.92±2.46 | ||||||
| 补充白蛋白 | |||||||||
| 否 | 62.40±16.39 | -3.73 | 0.00 | 29/52 | 0.49 | 0.49 | 15.84±2.90 | -0.73 | 0.47 |
| 是 | 64.13±15.71 | 8/20 | 15.80±2.48 | ||||||
| 使用益生菌 | |||||||||
| 否 | 61.57±16.22 | -12.42 | 0.00 | 28/56 | 0.06 | 0.81 | 15.87±2.77 | 0.95 | 0.34 |
| 是 | 66.80±15.63 | 9/16 | 15.71±2.90 | ||||||
| 联合给予PN | |||||||||
| 否 | 63.89±16.31 | 8.59 | 0.00 | 26/54 | 0.28 | 0.60 | 15.84±2.80 | 0.07 | 0.94 |
| 是 | 59.87±15.63 | 11/18 | 15.83±2.80 | ||||||
| 添加谷氨酰胺 | |||||||||
| 否 | 60.82±17.65 | -12.77 | 0.00 | 21/54 | 3.79 | 0.05 | 15.90±2.53 | -0.47 | 0.64 |
| 是 | 66.71±12.27 | 16/18 | 15.69±3.34 | ||||||
2.2 医疗护理措施效果的单因素分析
单因素分析结果显示：营养液类型、早期导泻、早期灌肠、早期使用促胃动力药、补充白蛋白，各组组内比较差异有统计学意义(P < 0.05)；使用益生菌、联合给予PN、营养液内添加谷氨酰胺，各组组内比较差异不具有统计学意义(P>0.05，表 2)。
| 项目 | 耐受例数(%) | 不耐受例数(%) | χ2 | P |
| 营养液类型 | ||||
| 短肽型 | 14(28.57) | 35(71.43) | 18.53 | 0.000 |
| 整蛋白型 | 42(70.00) | 18(30.00) | ||
| 早期导泻 | ||||
| 否 | 24(36.92) | 41(63.08) | 13.47 | 0.000 |
| 是 | 32(72.72) | 12(27.28) | ||
| 早期灌肠 | ||||
| 否 | 13(25.49) | 38(74.51) | 25.71 | 0.000 |
| 是 | 43(74.14) | 15(25.86) | ||
| 早期使用促胃动力药 | ||||
| 否 | 38(45.24) | 46(54.76) | 5.52 | 0.019 |
| 是 | 18(72.00) | 7(28.00) | ||
| 补充白蛋白 | ||||
| 否 | 34(41.98) | 47(58.02) | 11.16 | 0.001 |
| 是 | 22(78.57) | 6(21.43) | ||
| 使用益生菌 | ||||
| 否 | 40(47.62) | 44(52.38) | 2.07 | 0.150 |
| 是 | 16(64.00) | 9(36.00) | ||
| 联合给予PN | ||||
| 否 | 44(55.00) | 36(45.00) | 1.58 | 0.209 |
| 是 | 12(41.38) | 17(58.62) | ||
| 添酰胺加谷氨 | ||||
| 否 | 37(49.33) | 38(50.67) | 0.40 | 0.526 |
| 是 | 19(55.88) | 15(44.12) | ||
2.3 医疗护理措施效果的Logistic回归分析
将APACHEⅡ评分、年龄同时作为混杂因素与单因素分析中P < 0.1的指标一起纳入Logistic回归模型，并对各指标赋值(表 3)。结果显示：整蛋白型营养液、早期使用促胃动力药、早期灌肠3个指标最终进入回归方程(P < 0.05)，而APACHEⅡ评分、年龄两个混杂因素对上述措施效果的影响不显著(表 4)。
| 变量 | 赋值 | |
| 营养液类型 | 短肽型=0 | 整蛋白型=1 |
| 早期导泻 | 否=0 | 是=1 |
| 早期灌肠 | 否=0 | 是=1 |
| 早期使用促胃动力药 | 否=0 | 是=1 |
| 补充白蛋白 | 否=0 | 是=1 |
| 年龄 | 数值变量 | |
| APACHEⅡ评分 | 数值变量 | |
| 是否发生FI | 否=0 | 是=1 |
| 因素 | B | P | OR | 95%CI | |
| 下限 | 上限 | ||||
| 营养液类型 | -1.89 | 0.001 | 0.152 | 0.052 | 0.446 |
| 早期灌肠 | -1.38 | 0.010 | 0.251 | 0.088 | 0.718 |
| 早期使用促胃动力药 | -1.62 | 0.015 | 0.197 | 0.054 | 0.726 |
| 早期导泻 | -0.87 | 0.108 | 0.420 | 0.146 | 1.211 |
| 补充白蛋白 | -0.86 | 0.174 | 0.423 | 0.122 | 1.461 |
| 年龄 | -0.01 | 0.577 | 0.992 | 0.965 | 1.020 |
| APACHEⅡ评分 | -0.01 | 0.952 | 0.995 | 0.844 | 1.173 |
3 讨论
重症患者常合并急性胃肠功能障碍，研究表明约62%的重症患者存在胃肠功能损害[3], 因此在EN实施过程中容易发生FI，主要表现为胃潴留、呕吐，腹痛、腹泻、腹胀等胃肠道症状。本组病例中FI发生在EN开始后(2.19±1.29) d内，与平均发生在喂养开始后3 d内的报道基本一致[1]。可见，FI容易发生在患者实施EN的早期阶段，及时采取措施对降低FI发生率具有重要的意义。
3.1 早期使用促胃动力药物与灌肠对降低FI发生率的效果本研究显示，在喂养初期即同时通过鼻胃管或空肠喂养管预防性地注入莫沙比利、多潘立酮等促胃动力药物的25例患者，只有28.00%发生FI。此外，在开始实施EN时即根据腹部听、触诊以及排便情况，同期给予甘油或大黄水灌肠的58例患者发生FI的也仅为25.86%，而在喂养初期未采取早期灌肠、使用促胃动力药的患者，虽然在实施EN时并未明显表现出异常的胃肠道症状，但FI发生率分别为74.51%、54.76%，高出文献[1]报道的30.5%的发生率。因此上述结果提示，重症患者在EN开始时即使未表现出明显的胃肠道症状，但也可能普遍存在潜在的胃肠功能障碍，预防性地采取促进胃肠功能恢复的措施有助于降低FI的发生率。研究中多因素分析进一步发现，喂养一开始给予促胃动力药物、灌肠的OR值分别是0.197、0.251，说明及时给予促胃动力药物、灌肠是减少FI发生的保护性因素。研究中也发现，虽然早期导泻剂未进入Logistic回归模型，但在单因素分析显示，其对减少FI发生具有显著的效果，因此我们分析早期导泻对降低FI的发生率也具有一定的作用。
3.2 肠内营养液类型对减少FI发生的效果我们通过观察使用短肽型与整蛋白型营养液的两组患者的肠道耐受性，发现使用整蛋白型营养液FI发生率明显低于短肽型营养液，进一步分析发现短肽型营养液(腹泻发生率为38.78%)更容易引起患者腹泻而发生FI(整蛋白型营养液腹泻发生率为11.67%)；但由于其中14例急性重症胰腺炎患者全部选用的短肽型营养液，其严重的胃肠功能障碍可能是引起腹泻的主要原因，而排除这类患者后仍有25.71%腹泻。观察中短肽型营养液渗透压为410 mmol/L，整蛋白型渗透压为350 mmol/L。因此，上述结果与EN实施过程中营养液渗透压越高，越容易引起渗透性腹泻的研究报道一致[5-7]。但在研究中，急性重症胰腺炎这类由于消化酶分泌功能严重受损的患者，对整蛋白的消化功能发生障碍，需使用能直接通过肠黏膜吸收进入门静脉的短肽型营养液。对于这类需使用渗透压较高的营养液的患者，文献[7-9]报道可以使用灭菌注射用水按照1/3、1/2或2/3原渗透压的方法稀释，并注意遵循容量由少到多、由慢到快的原则，同时在给予EN制剂前先注入温开水或0.9%的生理盐水使肠道适应，从而减少腹泻的发生。因此，以上研究提示根据患者胃肠道消化酶、液的分泌功能情况，选择整蛋白型营养液能有效减少FI的发生。另外，我们发现，根据患者的血清蛋白水平，通过静脉途径补充人血白蛋白在多因素分析时，虽然未进入回归方程，但在单因素分析时其对降低FI的发生率效果显著。而文献[10-11]报道补充白蛋白能减轻低蛋白血症引起的胃肠道黏膜水肿，以及促进患者肠道屏障功能的修复，因此其对减少FI的发生具有积极的作用。
3.3 益生菌与谷氨酰胺对FI的影响益生菌在临床中常用来纠正抗生素引起的肠道菌群紊乱。有研究表明，益生菌及其代谢产生的短链脂肪酸对调节肠道动力，增强胃肠功能具有良好的效果[12-13]。课题组前期临床研究也发现益生菌能够促进重型颅脑损伤患者胃动素的分泌，进而增强胃肠蠕动，改善患者便秘，缩短达到EN目标喂养量的天数，但起效时间较为缓慢，一般在使用后4~8 d[14-15]；而2013年加拿大重症营养指南的更新版对EN实施过程中使用益生菌的证据等级，也由“数据不足”提高到“应当考虑”[16]。虽然我们在观察中未发现使用双歧杆菌与枯草杆菌两种益生菌对减少FI的显著效果，分析原因可能与益生菌的种类、起效时间都有关系，但根据现有指南与研究结果，对于益生菌的使用态度可能应该更加积极。另外有研究表明[17-18]，谷氨酰胺是严重应激状态下肠道修复最重要的营养物质，对患者的肠道屏障功能有明显的改善作用，而屏障功能的改善对肠道消化吸收功能也会有积极作用。但本研究发现在营养液中添加谷氨酰胺对减少FI发生的作用并不显著，其对降低FI发生率的效果还需做进一步的研究。
综上所述，本研究通过单因素与多因素结合的方法，对临床常见的医疗护理措施进行分析，肯定了早期采取措施对降低重症患者FI发生率的效果，明确了选择整蛋白型肠内营养液、早期使用促胃肠动力药物以及早期采取灌肠是其中主要有效的措施，也为进一步降低FI的发生率提供了参考。
志谢: 感谢第三军医大学大坪医院野战外科研究所重症医学科祁海峰医师在临床病例观察中给予的悉心指导；感谢第三军医大学军事预防医学院军队流行病学教研室李亚斐教授、第三军医大学军事预防医学院卫生统计学教研室张彦绮副教授对数据统计分析给予的指导与帮助| [1] | Gungabissoon U, Hacquoil K, Bains C, et al. Prevalence, risk factors, clinical consequences, and treatment of enteral feed intolerance during critical illness[J]. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2015, 39(4): 441–448. DOI:10.1177/0148607114526450 |
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