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生姜中姜酚类活性成分的抗肿瘤作用及其机制
刘鑫, 张宏伟, 傅若秋, 高宁     
400038 重庆,第三军医大学药学院生药学教研室
[摘要] 目的 从生姜中提取、分离和鉴定姜酚类物质,初步研究其抗肿瘤作用的分子机制。 方法 采用CO2超临界流体对生姜原料进行提取,通过硅胶、RP-C18、Sephadex LH-20和HPLC等色谱方法进行分离和纯化,进而借助MS和NMR等光谱方法鉴定化合物结构,然后采用MTT法检测化合物对不同肿瘤细胞活性的抑制作用,采用流式细胞术及Western blot检测其抑制肿瘤细胞活性的变化。 结果 从生姜中提取分离得到5个姜酚类化合物,分别为4,6,8,10-姜酚和5′-羟基-6-姜酚。其中8-姜酚和10-姜酚对多种肿瘤细胞的活性均有较好的抑制作用,尤以10-姜酚作用最强,给药72 h后其对乳腺癌MDA-MB-231、MCF-7细胞的IC50分别为 (25.80±1.39)、(35.29±2.70)μmol/L。流式细胞术检测发现8-姜酚和10-姜酚可导致乳腺癌细胞的G1期阻滞,其中10-姜酚作用于MDA-MB-231和MCF-7细胞24 h后G1期细胞的百分比分别为 (66.73±2.93)%、(66.59±2.49)%,相对于对照组的 (47.39±1.97)%和 (49.17±3.52)%,差异有统计学意义 (P < 0.01)。Western blot检测结果显示,8-姜酚和10-姜酚可下调MDA-MB-231和MCF-7细胞中G1期相关蛋白Cyclin D1和CDK4的表达;并可降低MAPK信号通路中ERK的磷酸化水平,增强P38的磷酸化水平。 结论 从生姜中提取出的8-姜酚和10-姜酚具有明显的抑制肿瘤细胞活性的作用,其机制可能与其影响MAPK通路中ERK、P38磷酸化水平,导致细胞G1期阻滞有关。
[关键词] 姜酚     抗肿瘤     提取     结构鉴定     细胞周期    
Anti-cancer effect of active gingerol ingredients from ginger in vitro and underlying mechanism
Liu Xin , Zhang Hongwei , Fu Ruoqiu , Gao Ning     
Department of Pharmacognosy, College of Pharmacy, Third Military Medical University, Chongqing, 400038, China
Supported by the National Natural Science Foundation for Young Scholars of China (81202869)
Corresponding author: Gao Ning, E-mail:gaoning59@163.com
[Abstract] Objective To extract, isolate and identify gingerols from ginger, determine their anti-cancer effect and investigate the underlying mechanism. Methods Supercritical CO2 fluid extraction was used to extract ginger. The products were then isolated and purified by silica gel, RP-C18, Sephadex LH-20 and high performance liquid chromatography (HPLC), and identified by mass spectrometry (MS) and nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy. The inhibitory effects of the obtained gingerols on cell proliferation in several cancer cell lines were evaluated by MTT assay. Flow cytometry and Western blotting were employed to determine the cell cycle and the expression of relevant proteins. Results There were 5 gingerols isolated from ginger, that is, 4-gingerol, 6-gingerol, 8-gingerol, 10-gingerol and 5′-hydroxy-6-gingerol. Among them, 8-gingerol, and especially, 10-gingerol exhibited potential inhibitory effects on the cell proliferation in 5 different kinds of cancer cells. The inhibitory concentrations of IC50 were 25.80±1.39 and 35.29±2.70 μmol/L, respectively in the breast cancer MDA-MB-231 and MCF-7 cells after 72 hours' treatment with 10-gingerol. Flow cytometry found that 8-gingerol and 10-gingerol resulted in cell cycle arrest at G1 phase, and the proportion of G1 phase cells was (66.73±2.93)% and (66.59±2.49)%, respectively in the 2 breast cell lines after 10-gingerol treatment for 24 h, significantly higher than in the cells without treatment [(47.39±1.97)%, (49.17±3.52)%, P < 0.01]. Western blotting indicated that 8-gingerol and 10-gingerol down-regulated the expression levels of G1 phase related proteins, Cyclin D and CDK4 and decreased p-ERK and enhanced p-P38 in MAPK signaling pathway in MDA-MB-231 and MCF-7 cells. Conclusion 8-gingerol and 10-gingerol derived from ginger exhibit obviously inhibitory effects on cancer cell proliferation, which are associated with its interruption of ERK and p38 MAPK signaling pathway and then leading to G1 phase arrest.
[Key words] gingerol     anti-cancer     extract     structure identification     cell cycle    

生姜 (Zingiber officinale Roscoe) 是姜科植物姜的根茎,是常用的中药材,并可药食两用。生姜具有解表散寒、温中止呕、化痰止咳等功效[1]。《本草纲目》中记载:生姜气味辛、微温、无毒,外服去臭气,通神明,经五脏除风邪寒热,伤寒头痛鼻塞,咳逆上气,止咳吐,去痰下气[2]

生姜的化学成分可分为挥发油、姜辣素和二苯基庚烷三大类。生姜的辛辣主要体现在姜辣素,其中姜辣素包括姜酚、姜烯酚和姜酮等成分,而姜酚类则是主要活性成分[3]。国内外研究表明,姜酚类化合物的主要生物活性有止吐、抗肿瘤、抗氧化、免疫调节、抗炎[4-6]等作用。但很少对生姜从上游的天然产物提取到下游活性实验的系统研究,而且大多数集中在抗炎、抗氧化方面,抗肿瘤研究则主要是以6-姜酚和6-姜烯酚为研究对象[3],以及对不同种类的乳腺癌研究也较少。姜酚在姜中含量低,不易分离,然而合成姜酚也存在一定难度,并且副产物多,到目前为止还没有较理想的姜酚合成方法。因此,从生姜中提取姜酚是目前最主要的获取姜酚的方法。目前姜酚的提取方法主要有水代法、有机溶剂浸提法、压榨法、酶解法以及超临界流体萃取法等。有研究表明,CO2超临界流体萃取的姜酚含量明显高于其他方法[7-8]。因此,本研究采用CO2超临界流体萃取技术对生姜原料进行提取,通过硅胶、RP-C18、Sephadex LH-20和HPLC等色谱方法进行分离和纯化,通过MS和NMR等光谱学方法鉴定其结构。并对所得姜酚类化合物的体外抗肿瘤活性进行筛选,初步研究其抗肿瘤作用的分子机制。

1 材料与方法 1.1 试剂

新鲜生姜购自山东莱芜中药材种植基地,色谱纯甲醇购自上海星可高纯溶剂有限公司,分析纯试剂 (石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇等) 购自成都科龙化工试剂厂;氘代试剂,硅胶填料 (200~300目) 均购自青岛海洋化工厂;RP-C18填料 (50、70 μm) 购自北京京京时代科技发展有限公司;sephadex LH-20购自美国Pharmacia公司。

1.2 肿瘤细胞株

人乳腺癌细胞系MDA-MB-231、人乳腺癌细胞系MCF-7、人肺癌细胞A549、人肝癌细胞系SMMC-7721、人食管癌细胞系Eca109均购自美国ATCC细胞库

1.3 主要仪器

高效液相色谱仪 (HPLC,美国Agilent公司);电喷雾电离质谱分析仪 (ESI-MS,美国Waters公司);核磁共振分析仪 (NMR,美国Agilent公司),电子天平 (德国Sartorius),酶标仪 (美国Bio-Rad公司)、流式细胞仪 (美国BD公司)。

1.4 化合物提取与分离

将生姜原料适当粉碎,放入萃取釜中,萃取温度45 ℃、萃取压力28 MPa,CO2流量20 L/h,在条件稳定后萃取100 min,收集分离,获得提取产物。并将所得SPEF提取物进行正相硅胶 (石油醚-乙酸乙酯;二氯甲烷-甲醇) 和反相硅胶 (甲醇-水;丙酮-水) 色谱分离、sephadex LH-20纯化以及HPLC (甲醇-水系统) 制备等方法,分离得到5个姜酚类化合物 (4 ℃避光保存)。

1.5 化合物结构鉴定

以甲醇溶解得到的姜酚类化合物,通过ESI-MS进行质谱结构碎片检识。进一步以氘代氯仿为溶剂,对所得化合物分别进行1D-NMR和2D-NMR等光谱结构鉴定。

1.6 MTT检测

取对数生长期的肿瘤细胞悬液,按5 000~7 000个细胞/孔接种于96孔板,每孔体积90 μL。置恒温CO2培养箱中培养24 h,加入受试药物10 μL (药液按常规-20 ℃避光保存,临用前融化),使最终作用浓度分别为0、20、40、60、80、100、150、200 μmol/L,同时设不给药的对照孔以及只有培养基的空白孔,培养24~72 h。每孔加入0.5%MTT试剂20 μL,置培养箱反应4 h。小心吸走孔中液体,每孔加入DMSO 150 μL,室温振摇10 min溶解结晶,酶标仪检测490 nm处光密度值[D(490)],计算姜酚类化合物对肿瘤细胞的IC50

1.7 流式细胞术检测

取对数生长期的MDA-MB-231、MCF-7细胞悬液,按3.5×105/皿接种于60 mm培养皿中,每皿培养基体积5 mL,置恒温CO2培养箱中培养24 h,加入药液5 μL,使8-姜酚和10-姜酚的作用浓度分别为100、70 μmol/L,培养24 h。胰酶消化后收集于15 mL离心管中,800 r/min离心5 min,去上清,用2 mL PBS混悬细胞,800 r/min离心5 min,去上清,加入300 μL细胞周期染色液,涡旋分散 (每次2 s,共10次),避光冰浴2 h,转入1.5 mL EP管中,流式细胞仪检测。

1.8 Western blot检测

不同浓度的8-姜酚和10-姜酚分别作用MDA-MB-231细胞24 h后,提取全细胞蛋白,采用Western blot测定Cyclin D、CDK4、p-ERK、ERK、P38、p-P38等蛋白的表达。

1.9 统计学分析

数据以x±s表示,采用SPSS 12.0统计软件进行单因素方差分析,组间比较采用t检验。

2 结果 2.1 MS和NMR结构鉴定

所得化合物结构如图 1,相应NMR数据如下。

图 1 姜酚类化合物结构

化合物1(4-姜酚) 分子式C15H22O4,ESI-MS m/z 267[M+1]+, 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 211.46, 146.43, 143.96, 132.63, 120.72, 114.37, 110.97, 67.37, 55.88, 49.35, 45.44, 38.57, 29.28, 18.64, 13.97。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.82(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.69-6.64(m, 1H), 5.53(s, 1H), 4.07-4.01(m, 1H), 3.87(s, 3H), 2.83(t, J=7.5 Hz, 2H), 2.73(t, J=7.5 Hz, 2H), 2.56(dd, J=17.4, 2.6 Hz, 1H), 2.49(dd, J=17.5, 9.0 Hz, 1H), 1.51-1.30(m, 4H), 0.92(t, J=7.0 Hz, 3H)。

化合物2(6-姜酚) 分子式C17H26O4,ESI-MS m/z 295[M+1]+13C NMR (151 MHz, CD3OD) δ 210.60, 147.42, 144.30, 132.61, 120.28, 114.71, 111.69, 67.50, 54.94, 49.88, 44.97, 36.94, 31.52, 28.84, 24.91, 22.26, 13.02。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 6.75(d, J=1.5 Hz, 1H), 6.67(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 4.85(s, 1H), 4.02-3.95(m, 1H), 3.80(s, 3H), 2.78-2.73(m, 4H), 2.53(dd, J=15.8, 8.2 Hz, 1H), 2.47(dd, J=15.8, 4.4 Hz, 1H), 1.45-1.21(m, 8H), 0.89(t, J=7.0 Hz, 3H)。

化合物3(8-姜酚) 分子式C19H30O4,ESI-MS m/z 323[M+1]+13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 211.47, 146.46, 143.94, 132.60, 120.68, 114.42, 111.00, 67.66, 55.84, 49.32, 45.40, 36.45, 31.77, 29.47, 29.24, 29.21, 25.43, 22.62, 14.07。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.80(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.66(s, 2H), 6.63(d, J=8.1 Hz, 2H), 5.67(s, 1H), 4.01(m, 1H), 3.84(s, 3H), 2.81(t, J=7.5 Hz, 2H), 2.71(t, J=7.5 Hz, 2H), 2.54(dd, J=17.4, 2.6 Hz, 1H), 2.47(dd, J=17.4, 9.0 Hz, 1H), 1.50-1.19(m, 12H), 0.86(t, J=6.9 Hz, 3H)。

化合物4(10-姜酚) 分子式C21H34O4,ESI-MS m/z 351[M+1]+13C NMR (151 MHz, CD3OD) δ 210.57, 147.41, 144.28, 132.60, 120.24, 114.67, 111.62, 67.47, 54.88, 49.87, 44.99, 36.98, 31.65, 29.32, 29.29, 29.27, 29.05, 28.82, 25.22, 22.32, 13.04。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 6.75(d, J=1.5 Hz, 1H), 6.67(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.60(dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.88(s, 1H), 4.01-3.95(m, 1H), 3.81(s, 3H), 2.76(s, 4H), 2.54(dd, J=15.8, 8.2 Hz, 1H), 2.48(dd, J=15.8, 4.4 Hz, 1H), 1.28(m, 16H), 0.89(t, J=7.0 Hz, 3H)。

化合物5(5′-羟基-6-姜酚) 分子式C17H26O5,ESI-MS m/z 311[M+1]+13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 211.42, 147.21, 140.95, 132.62, 124.37, 122.69, 110.59, 67.68, 56.11, 49.38, 45.32, 36.46, 31.73, 29.30, 25.14, 22.59, 14.03。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.72(d, J=2.3 Hz, 2H), 6.04(s, 1H), 4.03(s, 1H), 3.91(s, 3H), 2.88(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.77(t, J=7.5 Hz, 2H), 2.60(d, J=2.4 Hz, 1H), 2.57(d, J=2.4 Hz, 1H), 2.52(d, J=9.1 Hz, 2H), 2.49(d, J=9.1 Hz, 2H), 1.51-1.23(m, 8H), 0.88(t, J=6.8 Hz, 3H)。2D-NMR也进一步证实了结构。以上化合物数据均与文献[9-13]报道吻合。

2.2 姜酚类化合物抗肿瘤活性

2.2.1 体外抗肿瘤活性初筛结果

5种姜酚类化合物作用于不同肿瘤细胞株24 h后,8-姜酚和10-姜酚对5种肿瘤细胞株的活性均有抑制作用,而4-姜酚、6-姜酚、5′-羟基-6-姜酚对肿瘤细胞活性没有明显影响 (表 1)。

表 1 姜酚类化合物作用24 h对多种肿瘤细胞活性的抑制作用 (μmol/L, n=3, x±s)
化合物 MDA-MB-231 MCF-7 A549 SMMC-7721 Eca109
8-姜酚 93.56±5.22 110.01±7.21 107.73±4.27 116.63±10.34 106.54±4.36
10-姜酚 59.98±3.64 58.60±3.63 53.04±4.45 94.28±13.85 106.66±5.87
4-姜酚 >200 >200 >200 >200 >200
6-姜酚 >200 >200 >200 >200 >200
5′-羟基-6-姜酚 >200 >200 >200 >200 >200

8-姜酚、10-姜酚分别作用于MDA-MB-231、MCF-7细胞24、48、72 h,结果显示,8-姜酚和10-姜酚对两种乳腺癌细胞抑制作用呈时间依赖性增强,其IC50值随作用时间延长依次降低 (图 2)。8-姜酚作用MDA-MB-231细胞24、48、72 h后,其IC50值分别为 (84.32± 2.72)、(81.42±3.19)、(51.19±8.19)μmol/L,72 h组与24 h组相比差异有统计学意义 (P < 0.05);8-姜酚作用MCF-7细胞24、48、72 h后其IC50值分别为:(91.58±6.89)、(82.33±5.55)、(63.03±3.45)μmol/L,72 h组与24 h组相比差异有统计学意义 (P < 0.01);10-姜酚作用MDA-MB-231细胞24、48、72 h后其IC50值分别为 (54.91±3.01)、(31.06±3.34)、(25.80±1.39)μmol/L,48、72 h组与24 h组比较,差异均有统计学意义 (P < 0.01);10-姜酚作用MCF-7细胞24、48、72 h后其IC50值分别为 (58.95±3.27)、(46.53±5.72)、(35.29±2.70)μmol/L,48、72 h组与24 h组比较,差异均有统计学意义 (P < 0.05及P < 0.01)。

a:P < 0.05,b:P < 0.01,与24 h组比较
A: 8-姜酚作用MDA-MB-231细胞;B: 8-姜酚作用MCF-7细胞;C: 10-姜酚作用MDA-MB-231细胞;D: 10-姜酚作用MCF-7细胞
图 2 MTT检测8-姜酚和10-姜酚作用不同时间对乳腺癌MDA-MB-231、MCF-7细胞活性的影响

2.2.2 细胞周期检测结果

8-姜酚和10-姜酚处理乳腺癌MDA-MB-231细胞24 h后,对照组G1期细胞所占比例为 (47.39±1.97)%,8-姜酚组和10-姜酚组G1期比例分别为 (65.58±2.45)%和 (66.73±2.93)%,明显高于对照组,差异有统计学意义 (P < 0.01);而8-姜酚和10-姜酚处理乳腺癌MCF-7细胞24 h后,对照组G1期细胞所占比例为 (49.17±3.52)%,8-姜酚组和10-姜酚组G1期比例分别为 (70.20±4.30)%和 (66.59±2.49)%,亦明显高于对照组,差异有统计学意义 (P < 0.01,图 3)。

A~C:分别为对照组、8-姜酚、10-姜酚对MDA-MB-231细胞周期的影响;D~F:分别为对照组、8-姜酚、10-姜酚对MCF-7细胞周期的影响; G:8-姜酚、10-姜酚作用MDA-MB-231细胞后各细胞周期的分布;H:8-姜酚、10-姜酚作用MCF-7细胞后各细胞周期的分布a:P < 0.01,与对照组比较 图 3 流式细胞术检测8-姜酚和10-姜酚对MDA-MB-231、MCF-7细胞周期的影响

2.2.3 Western blot检测结果

8-姜酚和10-姜酚处理乳腺癌MDA-MB-231、MCF-7细胞24 h后,可导致细胞G1期相关蛋白Cyclin D和CDK4的表达降低,并呈剂量依赖性;引起MAPK通路ERK蛋白的磷酸化水平降低、P38蛋白的磷酸化水平升高,呈剂量依赖性 (图 4)。

1:对照组;2~4:75、100、125 μmol/L的8-姜酚处理组;5~7: 50、70、90 μmol/L的10-姜酚处理组
A:MDA-MB-231细胞;B:MCF-7细胞
图 4 Western blot检测不同浓度的8-姜酚和10-姜酚对细胞蛋白表达的影响

3 讨论

姜作为一种天然膳食根茎,被广泛用于传统药用植物以及调味剂。姜有多种生物活性成分,主要成分为姜油,例如姜酚、姜烯酚、姜辣醇和姜酮。姜油的提取主要有压榨、水蒸气蒸馏、溶剂浸提、分子蒸馏、超临界流体萃取等方法。有学者报道萃取率越高则姜酚类物质得率越高[14],研究表明CO2超临界流体萃取的姜酚含量明显高于其他的提取方法[7-8],不少研究报道均表明,运用超临界流体CO2萃取技术 (SFE) 时, 萃取温度、萃取压力、萃取时间是影响萃取率的重要参数, 本研究在前人研究报道和实践经验的基础上, 选择确定适宜的萃取温度、萃取压力、萃取时间对姜酚类物质进行富集并作抗肿瘤活性研究,并且得到了从4-姜酚到10-姜酚一系列的同系物,为活性实验提供了平行对比基础。

姜酚类物质药理作用研究表明主要表现为抗炎和抗肿瘤活性[15-16]。在姜的活性成分中,已广泛报道6-姜酚和6-姜烯酚在多种肿瘤细胞中通过抑制细胞增殖、迁移和侵袭或诱导凋亡发挥抗肿瘤活性[17-19]。文献[20]报道10-姜酚具有抗卵巢癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌细胞增殖或诱导凋亡的抗肿瘤活性,然而,8-姜酚和10-姜酚的作用和分子机制对乳腺癌等其他肿瘤细胞的作用和研究甚少。本实验对姜酚的提取、分离、鉴定及活性筛选做了系统的研究,比较了不同姜酚类化合物对多种肿瘤细胞的活性。通过MTT法检测了5种姜酚类化合物体外抗肿瘤活性,其中8-姜酚和10-姜酚对5种肿瘤细胞株具有一定的抑制增殖作用,且对不同的肿瘤细胞其抑制效果有一定的差别。相对来说,对乳腺癌MDA-MB-231、MCF-7的抑制作用略强于其他肿瘤细胞株,说明其抑制肿瘤活性的作用有一定的选择性。

流式细胞术检测发现8-姜酚和10-姜酚均可导致MDA-MB-231、MCF-7细胞G1期阻滞,Western blot检测结果也发现与G1期阻滞相关的蛋白Cyclin D、CDK4在给药后表达均明显下调,进一步证实了8-姜酚和10-姜酚对MDA-MB-231、MCF-7细胞G1期的阻滞。同时也发现给药后细胞MAPK通路的ERK蛋白磷酸化水平降低、P38蛋白磷酸化水平升高,而p-ERK降低及p-P38升高均可引起细胞周期阻滞,抑制肿瘤细胞的生长[21];这些结果初步提示8-姜酚和10-姜酚可能通过影响MAPK通路蛋白ERK、P38的磷酸化水平,导致乳腺癌细胞G1期阻滞,从而发挥其抑制肿瘤细胞增殖的作用。

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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201612059
中国人民解放军总政治部、国家科技部及国家新闻出版署批准,
由第三军医大学主管、主办

文章信息

刘鑫, 张宏伟, 傅若秋, 高宁.
Liu Xin, Zhang Hongwei, Fu Ruoqiu, Gao Ning.
生姜中姜酚类活性成分的抗肿瘤作用及其机制
Anti-cancer effect of active gingerol ingredients from ginger in vitro and underlying mechanism
第三军医大学学报, 2017, 39(9): 884-890
Journal of Third Military Medical University, 2017, 39(9): 884-890
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201612059

文章历史

收稿: 2016-12-09
修回: 2017-02-07

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