2. 400014 重庆，重庆市急救医疗中心：ICU
2. ICU, Chongqing Emergency Medical Center, Chongqing, 400014, China
百草枯(paraquat)是广泛应用于发展中国家，尤其是我国农村的一种除草剂，可以经皮肤、呼吸道、消化道入血，使用不慎、误食、服毒往往引起严重的药物中毒。百草枯中毒具有发病时间早、进展快、致死量低、病死率高的特点，患者常因不可逆的肺纤维化及全身多脏器功能衰竭(mul-tiple organ failure，MOF)而死亡，探讨百草枯中毒的治疗方案有重要的临床意义[1]。炎症反应是百草枯中毒最终导致肺纤维化和MOF的多个病理过程的核心中间环节，以免疫抑制剂为代表的传统抗炎药物虽然一直在救治百草枯中毒中应用，但效果不够理想，且至今缺乏足够的循证医学证据。近年来胆碱能抗炎通路(cholinergic anti-inflam-matory pathway，CAP)受到研究者关注，胆碱酯酶抑制剂甲硫酸新斯的明可以增加内源性乙酰胆碱从而激活胆碱能抗炎通路，抑制炎性细胞因子的释放，发挥抗炎作用。我们对部分收治的百草枯中毒患者在常规治疗的基础上，早期给予甲硫酸新斯的明治疗，取得了较为理想的效果，报告如下。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取2014-2016年在我院治疗的百草枯中毒患者43例，均为口服中毒，服毒史可靠。其中男性15例，女性28例。患者按百草枯中毒“泰山共识”推荐的诊断分级标准[2]分为轻中度中毒32例，重度中毒11例。所有患者既往体健，无肝、肾、心、肺等慢性病史。从服毒至抢救间隔时间为2~22 h。
1.2 治疗方案依据百草枯中毒齐鲁方案[3]: ① 中毒第1天，洗胃+全胃肠洗消+血液灌流+糖皮质激素+抗氧化治疗；② 中毒第2~7天，继续全胃肠洗消(共用4 d)+糖皮质激素+抗凝治疗+抗氧化治疗；③ 中毒第8~14天，糖皮质激素+抗凝治疗+抗氧化治疗；④ 中毒第15~21天，糖皮质激素+抗凝治疗+抗氧化治疗，环磷酰胺是否使用视病情而定；⑤ 中毒第21天后，中医药巩固治疗为主；⑥ 定期复诊，动态观察。部分患者入院后加用甲硫酸新斯的明(上海信谊金朱药业有限公司；批号：国药准字H31022770；规格：2 mL :1 mg) 2 mg肌肉注射，2次/d，连用7 d治疗。本研究获本院伦理委员会批准(2014年)。
1.3 分组根据患者在救治过程中是否加用新斯的明分为两组，其中常规治疗组21例，包含重度中毒6例，轻中度重度15例；新斯的明组22例，包含重度中毒5例，轻中度重度17例。
1.4 观察指标分别对比两组患者入院时，入院后48 h的血清TNF-α、IL-6、IL-10水平及急性生理学及慢性健康状况(APACHE Ⅱ)评分，肺损伤评分(lung injury score, LIS)。分别对比两组患者3、7、30 d内病死率。
1.5 统计方法采用SPSS 15.0统计软件，计量资料用x±s表示，组间比较用t检验；计数资料比较用χ2检验，对理论频数小于5的资料使用Fisher’s精确概率值法。检验水准α=0.05。
2 结果 2.1 患者一般情况比较常规治疗组21例患者年龄(34.2±12.2) 岁，服毒后到医院就诊耗时(7.6±6.8) h；新斯的明组22例患者年龄(38.1±9.1) 岁，服毒后到医院就诊耗时(9.4± 4.5) h；两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。常规治疗组重度中毒6例，轻、中度重度15例；新斯的明组重度中毒5例，轻、中度重度17例；两组比较差异无统计学意义(P=1.000)。
2.2 患者炎症因子水平比较两组患者入院当天血清TNF-α、IL-6、IL-10水平相近，差异无统计学意义(P＞0.05)。分别治疗2 d后，新斯的明组血清TNF-α、IL-6水平明显低于常规治疗组(P＜0.01)，但IL-10水平两组间差异无统计学意义(P＞0.05，表 1)。
| 组别 | n | TNF-α | IL-10 | IL-6 | |||||
| 入院当天 | 入院后48 h | 入院当天 | 入院后48 h | 入院当天 | 入院后48 h | ||||
| 常规治疗组 | 21 | 57.14±19.52 | 78.33±20.25 | 34.58±9.44 | 45.59±8.36 | 43.94±11.16 | 77.56±15.88 | ||
| 新斯的明组 | 22 | 59.77±18.62 | 54.32±19.52 | 31.34±11.52 | 43.92±4.90 | 47.39±9.80 | 60.55±7.94 | ||
| t | 0.452 2 | 3.958 9 | 1.006 0 | 0.801 5 | 1.078 0 | 4.474 0 | |||
| P | ＞0.05 | ＜0.01 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＞0.05 | ＜0.01 | |||
2.3 患者APACHE Ⅱ评分、LIS评分比较
两组患者入院当天APACHE Ⅱ评分、LIS评分相近，差异无统计学意义(P＞0.05)。分别治疗2 d后，新斯的明组APACHE Ⅱ评分、LIS评分结果低于常规治疗组，差异有统计学意义(P＜0.05，表 2)。
| 组别 | n | APACHE Ⅱ评分 | LIS评分 | |||
| 入院当天 | 入院后48 h | 入院当天 | 入院后48 h | |||
| 常规治疗组 | 21 | 6.5±6.9 | 15.9±7.2 | 2.1±0.5 | 2.4±0.3 | |
| 新斯的明组 | 22 | 7.7±7.1 | 10.5±8.5 | 2.0±0.7 | 1.9±0.7 | |
| t | 0.561 7 | 2.242 6 | 0.536 8 | 2.857 2 | ||
| P | ＞0.05 | ＜0.05 | ＞0.05 | ＜0.01 | ||
2.4 患者病死率比较
两组患者3 d病死率差异无统计学意义(P＞0.05)，但新斯的明组7 d及30 d病死率低于常规治疗组，差异有统计学意义(P＜0.05，表 3)。
| 组别 | n | 3 d | 7 d | 30 d |
| 常规治疗组 | 21 | 2(9.52) | 13(61.90) | 15(71.43) |
| 新斯的明组 | 22 | 2(9.09) | 7(31.82) | 9(40.91) |
| χ2 | 0.226 9 | 3.909 3 | 4.057 9 | |
| P | ＞0.05 | ＜0.05 | ＜0.05 |
3 讨论
多年来，国内外许多专家、学者对百草枯中毒机制进行了深入细致的研究，总结出造成百草枯中毒急性肺损伤及肺纤维化的可能机制有：① 炎症反应在肺纤维化中的作用；② 基质金属蛋白酶在肺纤维化中的作用；③ 细胞及线粒体内钙稳态的失衡；④ 肺泡表面活性物质减少；⑤ 氧自由基损伤[2]。已有研究证实，在百草枯中毒的早期急性肺损伤过程中，全身炎症反应起着重要的作用[4]。百草枯中毒可引起全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，继而引起多器官功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，早期阻断或减轻急性肺损伤的炎症反应过程与预后密切相关。因此，合理调控炎症反应的发展过程，可能为临床有效治疗百草枯中毒提供新的方向和靶点。
自2000年，美国国立卫生研究院(NIH)Tracy研究小组在《Nature》杂志先后报道了源自迷走神经末梢递质乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)的抗炎效应[5-7]，即“胆碱能抗炎途径”(cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP)：迷走神经切断后，动物对内毒素(lipopolysaccharide，LPS)的敏感性增高，病死率增加；若给予远端(传出端)电刺激，则可抑制组织和细胞炎症介质TNF、IL-1β、IL-6等的合成，减轻炎症反应，使动物病死率下降[8-11]。迷走神经的主要递质ACh及其受体是胆碱能抗炎通路的重要组成部分，该通路主要由迷走神经释放的递质ACh结合巨噬细胞表面的α7nAChR，激活细胞膜α7nAChR，抑制促炎细胞因子的合成和释放，从而发挥减轻组织器官炎症损伤的作用[11]。胆碱能神经递质的受体主要有毒蕈碱样受体(M胆碱受体)和烟碱样受体(N胆碱受体)两大类。α7nAChR是属于N胆碱受体的一个亚型，在体内广泛存在。在胆碱能抗炎通路中，α7nAChR是ACh的作用靶点，是迷走神经实现炎症调节作用的核心[12-14]。
有研究表明，α7nAChR的激活可抑制NF-κB的核转运，并且激活JAK/STAT3通路[6]，进而下调TNF-α、IL-1β、IL-6、NO等早期促炎因子的表达，但对IL-4、IL-10等抗炎因子却无抑制作用[6, 14]。因此，该炎症反射和抗炎因子可共同抑制炎症的发展。提高血液中ACh水平，可有效激活胆碱能抗炎途径。使用胆碱酯酶抑制剂，可通过抑制胆碱酯酶活性，使其ACh降解减慢，升高其在血液中的浓度，进而发挥其抗炎作用。目前临床使用的可逆性胆碱酯酶抑制剂甲硫酸新斯的明其适应证为重症肌无力、功能性肠胀气及尿潴留等。该药在临床已使用多年，其有效性，安全性均已得到证实。百草枯中毒可致患者多器官功能不全，且多数伴有肠功能障碍，如肠麻痹、肠胀气等，具有使用新斯的明的指征；因而我们在临床救治实践中对部分百草枯中毒患者应用新斯的明在伦理和安全方面具有合理性。本研究回顾分析新斯的明对百草枯中毒患者炎症反应的影响，结果表明，新斯的明组TNF-α、IL-6水平显著低于常规治疗组，但IL-10水平两组间差异则无统计学意义，提示百草枯中毒患者早期加用新斯的明治疗，可减少TNF-α、IL-6炎性介质的合成。而且，APACHE Ⅱ评分和LIS评分结果也显示新斯的明激活胆碱能抗炎途径能够更好地维持各个器官的正常功能，减轻肺损伤。本研究中两组患者之间7、30 d的存活率差异也印证了新斯的明激活胆碱能抗炎途径的有效性。
本研究中病例没有发生严重的药物不良反应。然而需要注意的是，新斯的明的不良反应中，过敏性休克或过敏样反应是最多见的，其次为心血管系统的不良反应(如心悸、血压下降等)[15]。降低心率是新斯的明最主要的副作用，我们在临床中，仅对心率不低于60/min的患者应用，且在应用过程中严密监测心率。对新斯的明而言，静脉注射比肌肉注射会引发更多的不良反应，故本研究中均采用肌肉注射的给药途径。另外，新斯的明降低心率主要是由于在体内蓄积的乙酰胆碱作用于窦房结和心房肌的M胆碱受体，减慢心率及传导速度。所以新斯的明联合使用M受体拮抗剂，可以拮抗其降低心率的副作用而保留其N受体的抗炎作用。
与传统的糖皮质激素机制相比，胆碱能抗炎通路抗炎信号更直接、迅速, 在炎症反应初始的关键阶段起着重要作用。且神经传导控制生物功能是短暂的，免疫细胞能快速恢复功能。因此，与体液抗炎机制相比，胆碱能抗炎通路具有更快速和更易控制的特点。可以同时抑制多种炎症介质的产生，比靶向单一炎症介质的治疗措施更具优势。本研究样本量有限，尚需在今后的临床工作中进一步证实其有效性。
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