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光动力疗法在预防动静脉内瘘再狭窄中的作用
郭鹏, 刘杨东, 涂波, 傅麒宁, 赵渝, 胡良柱, 石勇胜, 李超, 董俊秀     
400016 重庆, 重庆医科大学附属第一医院血管外科
[摘要] 目的 观察光动力疗法 (photodynamic therapy,PDT) 对动静脉内瘘 (native arteriovenous fistulae, AVF) 通畅率和静脉端内膜增生的影响。 方法 将32只健康新西兰白兔 (体质量2.0~2.5 kg,不区分雌雄) 完全随机等分为对照组 (n=8)、单纯光敏剂组 (n=8)、单纯光照组 (n=8)、实验组 (n=8)。建立兔颈部AVF模型,按组别进行不同处理。于术后第2、8、15、22天及第29天用超声检测血流情况。术后4周取近吻合口处静脉观察内膜增生情况并测量厚度。通过S-P检测增殖细胞核抗原 (proliferating cell nuclear antigen, PCNA) 表达,并评估其增殖活性,原位末端标记法检测细胞凋亡情况。 结果 术后第15、22天及第29天,实验组AVF血流量明显高于其余3组 (P < 0.05);术后4周,实验组内膜增生厚度明显小于其余3组 (P < 0.05);PCNA表达明显弱于其余3组 (P < 0.05);中膜血管平滑肌细胞 (vascular smooth muscle cells, VSMCs) 凋亡率明显高于其余3组 (P < 0.05)。 结论 光动力治疗能有效促进VSMCs细胞凋亡,抑制血管内膜增生, 从而有效提高AVF血流量。
[关键词] 动静脉内瘘     内膜增生     光动力治疗    
Role of photodynamic therapy in prevention of arteriovenous fistula restenosis in rabbits
Guo Peng , Liu Yangdong , Tu Bo , Fu Qining , Zhao Yu , Hu Liangzhu , Shi Yongsheng , Li Chao , Dong Junxiu     
Department of Vascular Surgery, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, 400016, China
Supported by the National Clinical Key-discipline Construction Program of China (2012-649)
Corresponding author: Liu Yangdong, E-mail: liuyangdong06@163.com
[Abstract] Objective To determine the effect of photodynamic therapy (PDT) on the patency rate and venous endometrial hyperplasia of arteriovenous fistula restenosis (AVF). Methods Atotal of 32 New Zealand rabbits of both sexes (weighing 2.0~2.5 kg) were randomly divided into control group, simple photosensitizer group, simple light group and PDT group (n=8 for each group). The AVF model was inflicted in the neck of rabbits, and corresponding treatments were given according to the groups. In 2, 8, 15, 22 and 29 d post operation, color Doppler ultrasound examination was adopted to detect the blood flows. The intimal hyperplasia was observed and measured in 4 weeks postoperatively. The expression of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) was detected to assess the proliferative activity by immunohistochemical staining, The apoptosis of vascular smooth muscle cells (VSMCs) was tested by terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT)-mediated dUTP nick end labeling (TUNEL) assay. Results The AVF blood flow was significantly stronger in the PDT group than the other 3 groups in 15, 22 and 29 d postoperatively (P < 0.05). And the hyperplasia thickness was obviously milder in the former group than the latter groups in 4 weeks (P < 0.05). The PDT group had remarkably weaker expression of PCNA (P < 0.05) and higher apoptotic rate of VSMCs when compared with the 3 groups (P < 0.05). Conclusion PDT efficiently promotes the apoptosis of VSMCs, inhibits the venous endometrial hyperplasia, and thus enhances the blood flow of AVF.
[Key words] arteriovenous fistula     venous endometrial hyperplasia     photodynamic therapy    

血液透析治疗是终末期肾病的替代治疗方法之一, 其先决条件是建立用于血液透析的血管通路。自体动静脉内瘘 (native arteriovenous fistulae, AVF) 是目前公认的最佳选择。但随着使用时间延长,AVF会逐渐出现功能障碍,主要原因是吻合口处静脉流出道的狭窄及血栓形成,其组织学特点为内膜增生[1-2]。而如何有效抑制这种增生是一个巨大难题。

光动力疗法 (photodynamic therapy,PDT) 是一种利用光敏剂的光化学反应。特定波长的光源照射使细胞内的光敏剂在有氧条件下转换为1个三重激发态。这种效应能产生单态氧和一些活性氧物质, 从而使细胞结构受损,诱导细胞凋亡而达到治疗目的[3-4]。有研究证明在移植大隐静脉做动脉搭桥的动物模型中,用PDT处理使移植静脉内膜增生受到明显抑制,有效提高了通畅率[5]。但是移植静脉模型和AVF模型之间有许多不同之处,首先移植静脉采用的是端端吻合,而本实验AVF模型是改良端侧吻合,两者血流动力学不同。其次人AVF成熟期为6~8周,在此期间伴随着静脉动脉化和静脉血管扩张,而移植静脉则没有这些特性[6]。对于透析通路AVF模型,PDT是否能抑制内膜增生,提高其远期血流量,目前尚不清楚。本研究设计了兔颈部AVF模型,以期观察PDT对AVF血流量和内膜组织形态学的影响。

1 材料与方法 1.1 材料

1.1.1 实验动物

成年新西兰白兔32只 (由重庆医科大学实验动物中心提供),体质量2.0~2.5 kg,不区分雌雄。完全随机等分为对照组、单纯光敏剂组、单纯光照组、实验组,每组8只,给予相同饲养条件。

1.1.2 实验器材及试剂

3%异戊巴比妥钠,显微器械包,2.5倍手术显微镜 (英国晴乐有限公司),光动力治疗仪 (武汉亚格光电技术有限公司,LED-IB型圆筒式),血卟啉单甲醚 (hematoporphyrin monomethyl ether,HMME,上海笛柏化学品有限公司),彩色多普勒超声 (东芝,Aplio300),小鼠抗兔增殖细胞核抗原 (proliferating cell nuclear antigen, PCNA) 抗体 (BM0104,武汉博士生物),TUNEL细胞凋亡检测试剂盒 (凯基生物)。

1.2 方法

1.2.1 动物AVF模型的建立

静脉麻醉后固定新西兰兔于手术台,于下颌角和锁骨中点连线处切开约4 cm的切口,分离显露颈静脉及颈总动脉。使用无损硅胶管将两血管并行靠拢阻断血流,沿两血管长轴做一长度约为3 mm×1 mm的切口,用8-0无损伤缝线行颈总动脉-颈静脉侧侧吻合。吻合完成后结扎、离断颈静脉远心端。放开血管夹,近端颈静脉充盈,可触及与动脉一致的搏动及动脉血流冲击震颤感,提示手术成功 (图 1)。

a:颈总动脉远心端;b:颈总动脉近心端;c:颈静脉近心端 图 1 兔改良端侧吻合颈部动静脉内瘘的建立

1.2.2 实验分组及处理方式

根据分组进行不同处理。实验组:将HMME (5 mg/kg) 稀释成溶液后从颈静脉远心端未结扎前缓慢注入,用532 nm波长的光动力仪透过遮光板体外照射15 min, 功率密度80 mW/cm2,光照距离为25 cm;单纯光照组:除未使用光敏剂外,所使用波长、照射时间、功率密度、光照距离与实验组相同;单纯光敏剂组:将HMME (5 mg/kg) 稀释成溶液后,于颈静脉远心端未结扎前缓慢注入,避光;对照组:不做特殊干预。检查无出血及吻合口漏血后即缝合伤口。

1.2.3 监测AVF血流变化

于术后第2、8、15、22天及第29天同一操作者行彩色多普勒超声检测。使用4.8~11.0 MHz高频探头探查AVF吻合口观察与瘘口相连的颈总动脉近心端、远心端的血管走形,血流方向及充盈情况,选取较为平直的血管获取血流频谱,仪器自动测量4~6个心动周期的时间加权平均速度进而得出时间空间平均流速,并乘以截面积输出血流量参数。取样时调整声束θ≤60°,应注意避免压迫浅表血管。

测量部位:颈总动脉近心端 (距吻合口2 cm) 血流量、颈总动脉远心端 (距吻合口2 cm) 血流量,每个部位测量3~4次,并以每个部位的测量均数作为该部位的最终血流量参数值。最后根据瘘口血流量=颈总动脉近心端血流量-颈总动脉远心端血流量,得出参数进行分析。

1.2.4 标本收集

术后第30天,各组静脉麻醉后,经原切口取吻合口静脉端2 cm血管, 放入4%多聚甲醛中固定12~24 h,脱水后石蜡包埋,组织切片,切片厚度4 μm。

1.2.5 组织形态学观察

行HE染色,10×4倍显微摄影系统 (Olympus) 下摄片,用Image Profession Plus 6.0分析内膜厚度。

1.2.6 免疫组织化学染色

石蜡切片分别滴加适当浓度的一抗,按照免疫组化 (S-P) 二抗试剂盒说明书操作,DAB显色,中性树胶封片。采图后用Image Profession Plus 6.0分析组织的阳性细胞数。每一血管组织取不连续3张切片,每张切片取10个高倍视野 (10×40) 下根据PCNA指数=阳性细胞数/(阳性细胞数+阴性细胞数)×100%,计算PCNA阳性细胞百分率。

1.2.7 静脉血管组织细胞凋亡的原位检测及结果分析

TUNEL试剂盒由凯基生物公司提供。每一血管组织取不连续3张切片,用Image Profession Plus 6.0分析各组内瘘静脉组织切片在显微镜高倍视野 (10×40) 下的中膜血管平滑肌细胞 (vascular smooth muscle cells, VSMCs) 凋亡数和阴性细胞数,计算凋亡细胞百分率。

1.3 统计学分析

应用SPSS 24.0统计软件分析,数据以x±s表示,采用单因素方差分析,组内两两比较采用SNK-q检验。

2 结果 2.1 一般情况

动静脉造瘘手术失败3只,对照组术后肺部感染死亡1只,单纯光敏剂组和实验组因腹泻各死亡1只。动物死亡后依随机原则补足,纳入结果分析。

2.2 彩色多普勒超声监测结果

术后颈静脉明显充盈,彩色多普勒超声见花色血流自颈总动脉流向颈静脉处,脉冲多普勒见AVF静脉远端有类似动脉化频谱,瘘口远心端动脉血流量下降,部分AVF由于通畅良好,远心端动脉甚至出现反向血流的现象 (图 2)。术后各组在不同时间点AVF血流量具体值见表 1,实验组的术后血流较稳定,AVF血流量明显高于其余3组,第29天AVF血流量两两比较,对照组和单纯光敏剂组差异无统计学意义 (P > 0.05),其余各组间比较,差异有统计学意义 (P < 0.05)。结果提示HMME复合的光动力治疗能显著提高AVF远期血流量。

表 1 各组兔造瘘术后各时间段血流量数值比较 (mL/min, n=8,x±s)
组别 2 d 8 d 15 d 22 d 29 d
对照组 197.83±28.27 218.33±63.69 139.33±75.31 126.83±114.60 64.17±54.26
单纯光敏剂组 203.67±49.34 217.83±52.27 135.50±100.29 125.67±113.27 69.83±69.23b
单纯光照组 198.50±50.41 272.33±42.95 242.83±122.78 323.00±151.59 208.17±120.22abc
实验组 196.33±44.03 286.83±88.68 361.00±88.68 424.33±72.66 338.50±97.32a
F 0.032 1.885 7.056 9.789 12.908
P 0.992 0.165 0.002 <0.001 <0.001
a:P < 0.05, 与对照组比较; b: P < 0.05, 与实验组比较; c: P < 0.05, 与单纯光敏剂组比较

图 2 彩色多普勒超声检测兔颈动脉近心端 (A)、远心端 (B) 血流量的变化

2.3 组织形态学观察

动静脉内瘘的静脉血管会出现静脉动脉化现象,表现为内膜不同程度的增厚。术后4周,对照组和单纯光敏剂组可见血管内膜增厚,平滑肌细胞增生明显,排列紊乱。单纯光照组和实验组内膜增厚较轻,内皮和血管平滑肌排列较紧密。对照组静脉端内膜厚度为 (85.01±14.08)μm,单纯光敏剂组为 (84.46±13.84)μm,单纯光照组为 (55.31±7.55)μm,实验组为 (30.57±8.44)μm,4组内膜厚度差异有统计学意义 (P < 0.05)。对照组和单纯光敏剂组比较,差异无统计学意义 (P>0.05),其余各组间两两对比差异均有统计学意义 (P < 0.05,图 4)。这表明HMME复合的光动力能显著抑制AVF静脉端内膜增生。

A:对照组;B:单纯光敏剂组;C:单纯光照组;D:实验组 图 4 各组兔动静脉内瘘静脉近端内膜增生变化 (HE ×40)

2.4 免疫组织化学染色结果

PCNA是DNA合成时δ聚合酶的辅助物, 仅在细胞增殖周期出现, 因此可反映细胞增殖情况。术后4周,对照组与单纯光敏剂组血管内膜、中膜PCNA表达呈棕黄色,血管内膜处表达较其他部位明显;单纯光照组内膜、中膜可见少量PCNA表达,且内膜细胞处PCNA表达较实验组明显,实验组PCNA表达不明显。各组PCNA指数为:对照组 (38.41±3.25)%,单纯光敏剂组 (37.85±2.43)%,单纯光照组 (23.48±3.77)%,实验组 (9.83±2.06)%。4组PCNA指数差异有统计学意义 (P < 0.05)。对照组和单纯光敏剂组比较,差异无统计学意义 (P > 0.05),其余各组组间对比差异有统计学意义 (P < 0.05,图 5)。这表明HMME介导的光动力能有效抑制PCNA的表达。

A:对照组;B:单纯光敏剂组;C:单纯光照组;D:实验组 图 5 各组兔动静脉内瘘静脉近端免疫组织增殖细胞核抗原染色观察 (S-P ×400)

2.5 VSMCs凋亡率比较

术后4周,对照组与单纯光敏剂组血管内膜、中膜和外膜见少量呈中褐色凋亡细胞,且3层血管膜凋亡率较为均匀。单纯光照组和实验组凋亡细胞明显增多,且外膜和中膜凋亡细胞数较内膜部位明显。各组VSMCs凋亡率为对照组 (10.34±1.06)%,单纯光敏剂组 (10.60±2.42)%,单纯光照组 (37.69±5.54)%,实验组 (68.19±9.61)%。4组细胞凋亡率整体比较,差异有统计学意义 (P < 0.05)。对照组和单纯光敏剂组比较,差异无统计学意义 (P > 0.05),其余各组间两两比较,差异有统计学意义 (P < 0.05,图 6)。这提示HMME复合的光动力疗法能有效促进外膜和中膜层细胞凋亡,而对内膜细胞影响较小。

A:对照组;B:单纯光敏剂组;C:单纯光照组;D:实验组 图 6 各组兔动静脉内瘘静脉近端凋亡变化 (TUNEL ×400)

3 讨论

透析通路的内膜增生是静脉对动脉环境的适应性体现, 然而内膜增生过度,引发的静脉流出道狭窄,造成AVF功能障碍,是导致患者透析不充分、高住院和死亡率的主要原因之一[7]。内膜增生的分子生物学机制至今尚未完全明确,透析通路再狭窄的主要原因是VSMCs凋亡不足、细胞从血管中层向内膜移行,增殖并合成细胞外基质。由此可见,在内膜增生的过程中处于核心地位,选择性地作用于活跃的VSMCs并促进其凋亡的方式, 是防治内膜增生所致血管狭窄的重要方法。

由于透析通路的通畅情况受到AVF静脉端血管扩张和内膜增生的共同作用,所以AVF血流量是两者相互作用的最终体现。人AVF成熟需要6~8周,成熟后的AVF血流量达到峰值[8]。从超声结果可以得出:兔颈部AVF模型对照组血流量在第8天出现峰值,此后静脉端扩张作用降低,内膜增生导致血流量逐渐降低。而实验组AVF血流量于术后第3周才达到峰值,且最终AVF血流量和细胞凋亡量明显高于其他组,内膜增生程度和PCNA表达明显低于其他组。这提示PDT能增强静脉端血管扩张,提高远期AVF血流量,对动静脉内瘘再狭窄有一定的抑制作用。

在预防血管狭窄的传统方式中,早期运用射线、低能量超声等作为其干预手段,国外也曾运用冷冻血管成形术增强瞬时细胞凋亡,抑制血管再狭窄[9]。但这些方式在诱导VSMCs凋亡的同时也损伤了内皮细胞。内皮细胞在血管修复方面有一定作用,其功能障碍会导致血管内膜增生或AVF不成熟[10]。本实验所采用的532 nm红光穿透力只能达0.5~1 cm,治疗过程中所产生单态氧的寿命仅有10~40 ns,扩散最大有效反应范围≤10 nm[11-12]。PDT作用只对照射局部有效这一特性,决定了各类光敏对于细胞器的亲和力不一样会导致不同形式的光动力作用。其基本规律是:溶酶体或线粒体定位导致细胞凋亡,质膜定位导致细胞坏死,内质网定位导致自噬[13-14]。本实验使用的光敏剂HMME是血卟啉衍生物,其单体主要分布于线粒体[15]。动静脉造瘘术后,被损伤的VSMCs在数分钟到数小时内就会被激活,激活状态的VSMCs为合成表型且代谢活性明显增高,血卟啉类光敏剂在血液中与血浆膜脂蛋白结合而运输,合成表型VSMCs脂蛋白受体上调使其吸收光敏剂的能力显著增强[16]。光动力作用使线粒体膜电位丢失,膜间隙中的细胞色素c被释放至胞质中,启动caspase级联反应,从而引起细胞慢性凋亡[17-18]

因此,HMME能够被活跃的VSMCs充分吸收,沉积在线粒体上,通过532 nm的照射光和氧气的作用,诱导靶细胞凋亡。而内皮细胞在血管壁的最内侧,激光穿透力弱,不易受影响。有研究表明PDT照射后局部组织血管内皮生长因子分泌增多,血管内皮生长因子对内皮细胞具有保护作用[19]。实验组内膜细胞凋亡率明显小于中膜和外膜, 也与此观点相符。所以相比于传统干预手段,PDT的优势在于能选择性地诱导目标细胞凋亡。

本实验结果显示,单纯光敏剂组各项指标和对照组相比,差异无统计学意义。光敏剂需要特定波长的单色光源的激发,才能达到PDT的治疗效果。这一结果充分说明本实验光敏剂的作用是依赖光源激发后一系列化学作用和生物反应起到的抑制作用,而不是光敏剂药物本身。单纯光照组对提高AVF血流量、静脉端细胞凋亡率,抑制内膜增生和PCNA表达有一定的作用,但疗效比实验组差。有研究表明,532 nm的红光可以直接作用于多种亚细胞结构,对细胞有丝分裂、增殖及凋亡产生影响。远红外线照射可通过热和非热效应使血红素加氧酶-1过表达,从而抑制血管细胞黏附分子1、E-选择素、细胞间黏附分子1的分泌,起到抗炎、抗氧化、抑制增生等作用,可以解释本实验中出现的现象[20]。但是值得注意的是,过高的光动力照射强度会导致组织广泛受损,出现血管痉挛、组织坏死和透壁损伤,反而可能会诱导内膜增生。本实验缺点在于只证明了PDT对于提高AVF远期血流量有效,却没有探究其有效治疗强度和安全治疗强度的范围。所以如何选定适宜的治疗强度有待今后进一步研究。

综上所述,本实验在兔颈部自体动静脉内瘘的模型上,证明了光动力疗法能通过促进VSMCs凋亡,抑制血管细胞PCNA的表达,减少AVF静脉流出道内膜增生,提高AVF远期血流量,从而达到防治AVF功能障碍的作用。

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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201611144
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郭鹏, 刘杨东, 涂波, 傅麒宁, 赵渝, 胡良柱, 石勇胜, 李超, 董俊秀.
Guo Peng, Liu Yangdong, Tu Bo, Fu Qining, Zhao Yu, Hu Liangzhu, Shi Yongsheng, Li Chao, Dong Junxiu.
光动力疗法在预防动静脉内瘘再狭窄中的作用
Role of photodynamic therapy in prevention of arteriovenous fistula restenosis in rabbits
第三军医大学学报, 2017, 39(7): 635-640
Journal of Third Military Medical University, 2017, 39(7): 635-640
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201611144

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收稿: 2016-11-16
修回: 2016-12-24

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