小儿先天性心脏病 (以下简称先心病) 发病率呈上升趋势，国内外围产儿发病率达到9‰[1]，早期手术矫正是主要治疗方式，但小儿术后发生急性肾损伤 (acute kidney injury，AKI) 的概率高达5%~33%，远高于成人[2]，一旦术后发生AKI将延长患儿机械通气和住院时间，并增高术后死亡率[3-11]。因此，分析、筛选小儿先心病术后发生AKI的临床危险因素，以便针对性地寻找干预措施，这对改善患儿术后预后非常重要。婴幼儿身体机能尚未发育完全，低龄婴幼儿术后发生AKI的风险更高[2, 6, 9-10]，而以往研究对象的年龄分布较广[6, 9-10]。因此，本研究纳入高风险人群即 < 4岁患儿[6]，以期更深入地探明此年龄段先心病患儿术后AKI的临床危险因素特点。改良儿童肾脏疾病风险分级 (pediatric risk injury failure loss and end stage kidney diseases，pRIFLE) 诊断标准是目前敏感性最高的AKI诊断标准，尤其适合婴幼儿及低风险患者的早期诊断[12-13]。本研究旨在通过pRIFLE诊断标准，回顾性分析本院先心病患儿临床资料，筛选出术后AKI相关临床危险因素。
1 资料与方法 1.1 研究对象选取2015年4月至2016年4月在新桥医院心血管外科行先心病手术治疗的 < 4岁患儿，纳入标准：术前无需要药物治疗的慢性肾功能不全，血肌酐正常；在气管插管静脉吸入复合麻醉或者全凭静脉麻醉下行先心病手术。排除标准：急诊手术；局部或全身急性炎症未控制；术前使用过正性肌力药物等。
1.2 方法采集纳入患儿的相关临床指标，① 一般资料:性别、年龄、身高、体质量；② 术前资料：有无紫绀和合并症 (其他心脏疾病、肺部感染、肝功能低下、血液疾病、免疫系统疾病、生长发育迟缓)，尿素 (Urea)，尿酸 (uric acid, Ua)，肌酐 (serum creatinine, Scr)，胱抑素 (cystatin-C, CystC)，视黄醇结合蛋白 (retinal-binding protein, RBP)，血红蛋白 (hemoglobin, Hb)，左室射血分数 (left ventricular ejection fraction, LVEF)；③ 术中资料：先天性心脏病手术风险评估分级 (risk adjustment classification for congenital heart surgery-1, RACHS-1)，美国麻醉医师协会 (American Society of Anesthesiologists，ASA) 分级，出血，红细胞、血浆、晶胶体输入，液体总入量、总出量、净出入量，多巴胺、硝酸甘油使用量，体外循环 (cardiac pulmonary bypass, CPB) 时间，主动脉钳闭时间 (aortic clamping time, ACT)；④ 术后资料：Urea、Ua、Scr、CystC、RBP、住院时间、是否死亡。
RACHS-1分级根据手术难度及风险进行评估分级，共分为6级[14]。AKI诊断使用pRIFLE标准见表 1[13]。
| 分级 | 评估肌酐清除率 (estimated creatinine clearance, eCCl)a | 尿量 |
| 危险期 (AKI-R) | 下降25% | < 0.5 mL/(kg·h)×8 h |
| 损伤期 (AKI-I) | 下降50% | < 0.5 mL/(kg·h)×8 h |
| 衰竭期 (AKI-F) | 下降75%或eCCl < 35 mL/(min·1.73 m2) | < 0.5 mL/(kg·h)×24 h或无尿×12 h |
| 丧失期 | 持续衰竭>4周 | |
| 终末期 | 终末期肾衰竭 (持续衰竭3个月以上) | |
| a：使用施瓦茨公式 (Schwartz-Lyon)[15]计算，eCCl=K×身高/Scr；>13岁男性，K=0.413，其余K=0.367 | ||
根据患儿术后是否发生AKI分为2组：AKI组 (发生AKI) 和N-AKI组 (未发生AKI)。比较两组患儿相关临床指标的差异。
1.3 统计学分析应用SPSS 19.0统计软件，计数资料以病例数和百分比表示，计量资料以x±s表示。计数资料采用χ2检验，计量资料采用两独立样本t检验，对不满足t检验条件的计量资料采用Mann-Whitney U检验。探讨AKI危险因素采用多因素Logistic回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料304例患儿中，6例由于肌酐不正常或急诊手术被排除，最终纳入298例，其中男性152例，女性146例。纳入患儿年龄分布为： < 1岁58例、1~ < 2岁84例、2~ < 3岁76例、3~ < 4岁80例。患儿平均身高为82.85 cm, 平均体质量为10.98 kg，术前平均Scr为27.49 μmol/L，平均eCCl为99.94 mL/min。按照先心病手术RACHS-1分级，1级手术有48例，2级235例，3级14例，4级1例。根据ASA分级进行麻醉风险评估，2级96例，3级192例，4级9例，5级1例。患儿平均手术时间为153.11 min，术中行CPB患儿272例, 平均CPB时间为68.63 min。35.91%(107例) 的患者出现术后AKI，术后平均住院时长15.79 d，住院期间死亡9例，其中AKI组7例，N-AKI组2例。
两组患儿性别差异无统计学意义 (P>0.05)。与N-AKI组比较，AKI组患儿平均年龄、身高、体质量、术前Scr更低 (P < 0.05)，术前合并紫绀及其他重要疾病概率更高 (P < 0.05)，其他术前因素包括Ua、Scr、CystC、RBP、eCCl、Hb、LVEF差异无统计学意义 (P>0.05，表 2)。
| 组别 | n | 性别[例 (%)] | 年龄 (月) | 身高 (cm) | 体质量 (kg) | 合并紫绀[例 (%)] | 合并症[例 (%)] | |||||
| 男 | 女 | 有 | 无 | 无 | 有 | |||||||
| N-AKI组 | 191 | 97(50.79) | 94(49.21) | 23.48±10.80 | 85.76±12.15 | 11.78±3.39 | 18(90.58) | 173(9.42) | 173(9.42) | 13(6.81) | ||
| AKI组 | 107 | 55(51.40) | 52(48.60) | 15.88±9.85 | 77.64±12.02 | 9.55±2.67 | 29(72.90) | 78(27.10) | 78(27.10) | 16(14.95) | ||
| P值 | 0.919 | < 0.001 | < 0.001 | < 0.001 | < 0.001 | 0.029 | ||||||
| 组别 | Hb (g/L) | LVEF (%) | Urea (mmol/L) | Scr (μmol/L) | Ua (μmol/L) | CystC (mg/L) | RBP (mg/L) | eCCl[mL/(min·1.73 m2)] | ||||
| N-AKI组 | 13(6.81) | 124.34±16.08 | 69.82±4.01 | 4.35±1.19 | 28.62±5.36 | 270.09±70.35 | 2.00±9.62 | 24.79±7.88 | 99.25±16.40 | |||
| AKI组 | 123.91±22.50 | 69.43±5.13 | 4.26±1.34 | 25.49±4.47 | 277.46±74.03 | 2.06±10.15 | 23.82±7.12 | 101.16±20.79 | ||||
| P值 | 0.189 | 0.671 | 0.546 | < 0.001 | 0.395 | 0.962 | 0.296 | 0.904 | ||||
2.2 AKI和N-AKI组术中因素比较
与N-AKI组比较，AKI组患儿ASA分级更高，手术时间、CPB时间、ACT更长 (P < 0.05)。但两组RACHS-1分级、术中出血、红细胞输入、血浆输入、晶胶体输入、液体总入量、液体总出量、液体净出入量等因素差异无统计学意义 (P>0.05)。术中多巴胺及硝酸甘油的使用差异也无统计学意义 (P>0.05，表 3)。
| 组别 | n | ASA分级[例 (%)] | RACHS-1分级[例 (%)] | 手术时间 (min) | CPB时间 (min) | ACT (min) | 出血 (mL) | |||
| ≤2 | ≥3 | ≤2 | ≥3 | |||||||
| N-AKI组 | 191 | 70(36.65) | 121(63.35) | 179(97.20) | 12(2.80) | 141.66±45.18 | 60.75±35.90 | 33.26±25.94 | 63.58±36.35 | |
| AKI组 | 107 | 26(24.30) | 81(75.70) | 104(93.72) | 3(6.28) | 173.54±58.44 | 82.68±42.97 | 46.53±37.42 | 69.72±41.36 | |
| P值 | 0.023 | 0.188 | < 0.001 | < 0.001 | 0.008 | 0.185 | ||||
| 组别 | 红细胞输入 (mL) | 血浆输入 (mL) | 晶胶体输入 (mL) | 液体总入量 (mL) | 液体总出量 (mL) | 液体净出入量 (mL) | 多巴胺使用 (mg) | 硝酸甘油使用 (mg) | ||
| N-AKI组 | 171.94±113.62 | 41.63±58.15 | 264.34±108.14 | 819.81±316.71 | 494.37±257.07 | 325.44±248.06 | 3.23±3.31 | 1.39±1.62 | ||
| AKI组 | 191.78±108.86 | 39.63±58.10 | 256.68±92.16 | 846.34±301.96 | 534.59±283.77 | 311.76±238.24 | 3.11±2.16 | 1.49±1.02 | ||
| P值 | 0.144 | 0.776 | 0.539 | 0.481 | 0.213 | 0.644 | 0.74 | 0.542 | ||
2.3 AKI和N-AKI组术后情况比较
根据pRIFLE标准，术后107例患儿发生AKI，发病率为35.91%。与N-AKI组比较，AKI组术后Urea、Ua、Scr、CystC、RBP更高，eCCl更低，住院时间更长，死亡率更高 (P < 0.05，表 4)。
| 组别 | n | Urea (mmol/L) | Scr (μmol/L) | Ua (μmol/L) | CystC (mg/L) | RBP (mg/L) | eCCl[mL/(min·1.73 m2)] | 住院时间 (d) | 死亡[例 (%)] |
| N-AKI组 | 191 | 4.95±1.29 | 30.05±6.63 | 278.51±92.26 | 0.79±0.17 | 14.48±4.59 | 95.88±20.53 | 14.98±4.26 | 2(1.05) |
| AKI组 | 107 | 6.80±2.43 | 47.44±20.45 | 423.38±150.75 | 1.74±8.52 | 17.20±10.95 | 59.34±18.91 | 17.22±7.44 | 7(6.54) |
| P值 | < 0.001 | < 0.001 | < 0.001 | < 0.001 | 0.003 | < 0.001 | 0.007 | 0.021 |
2.4 AKI的危险因素分析
将AKI组和N-AKI组间差异具有统计学意义的指标纳入多因素Logistic回归分析，探讨术后发生AKI的危险因素。年龄 < 1岁、术前合并紫绀、术前Scr较低、手术时间较长是术后发生AKI的独立危险因素；而在本研究中患儿的BMI、是否合并其他重要疾病、ASA分级、是否行CPB及CPB时间、是否钳闭主动脉及ACT时间等均不是术后AKI发生的危险因素 (表 5)。
| 因素 | P值 | OR值 | 95% CI |
| 年龄 (岁) | |||
| 3~ < 4 | 0.144 | － | － |
| ＜1 | 0.041 | 2.993 | 1.045~8.567 |
| 1~＜2 | 0.079 | 2.369 | 0.905~6.204 |
| 2~ < 3 | 0.587 | 1.299 | 0.505~3.347 |
| 紫绀 | 0.040 | 2.566 | 1.044~6.306 |
| CPB (min) | |||
| >0~ < 60 | 0.596 | － | － |
| 60~＜90 | 0.606 | 0.769 | 0.284~2.081 |
| 90~＜120 | 0.811 | 0.851 | 0.225~3.211 |
| ≥120 | 0.538 | 1.680 | 0.322~8.755 |
| ACT (>30 min) | 0.433 | 0.681 | 0.260~1.781 |
| Scr (μmol/L) | 0.002 | 0.872 | 0.799~0.952 |
| 手术时间 (min) | 0.034 | 1.011 | 1.001~1.022 |
| BMI (kg/m2) | 0.508 | 0.958 | 0.844~1.088 |
| 合并疾病 | 0.714 | 1.231 | 0.405~3.742 |
| ASA分级 | 0.987 | 0.994 | 0.506~1.952 |
3 讨论
以往研究报道，小儿先心病发病率达9‰[1]，术后发生AKI的概率则高达5%~33%[2]，而AKI的发生延长了患儿术后机械通气时间、住院时间，增加了死亡率[3-11]，成为心血管外科医生和麻醉医生关注的焦点。有研究显示，小儿先心病术后AKI的流行病学特点与成人有所不同，AKI患儿Scr在术后早期即可显著上升，术后第1天和第2天Scr未显著上升的患儿，之后不太可能发展成为AKI (阴性预测值分别为87%和98%)[16]。因此，了解小儿先心病术后AKI发生的危险因素，临床医生才能够针对高风险人群采取相应的早期预防措施以降低术后AKI发病率，并达到及时诊断、治疗及预后改善。
回顾目前国内外对小儿先心病术后AKI危险因素的相关研究，其结果并不一致，可能是由于研究所在治疗机构、研究对象年龄段、研究的影响因素存在差异，其中研究对象的年龄会显著影响研究结果。有研究对0~18岁小儿先心病术后AKI危险因素进行分析，发现年龄越小的患儿发生AKI的概率越高[2, 6]，这与出生后小儿逐渐成熟的肾功能相关[17-19]。小儿出生后肾小管上皮细胞等结构还在继续分化成熟，钠分泌能力在1~2岁才达到成人水平，尿浓缩力在出生后18个月才达到成人水平，以母亲停经日期校准的年龄达到47.7周时，肾小球滤过率才到成人一半水平，出生后1岁才能达到90%，年龄越小基础肾功能越差。因而本研究针对年龄较小、风险较高的 < 4岁患儿，较为全面地纳入了可能影响AKI发生的临床因素，包括术中输血和液体治疗情况，以期更为科学地评估患儿术前状态和手术、麻醉对AKI发生的影响。
本研究结果显示，AKI发生率达35.91%，AKI患儿死亡率为6.54%。经分析，手术时间较长、年龄 < 1岁、术前合并紫绀是 < 4岁小儿先心病术后AKI的独立危险因素，这与以往研究结果相似。先心病手术期间，预充液体稀释血液、非搏动性血流引起肾脏低灌注、高浓度血管收缩剂等导致肾脏氧供减少，血红蛋白栓子沉积于肾小球和肾小管、炎性介质大量释放，都使肾脏长时间处于应激状态[20-22]；年龄 < 1岁的患儿，其尚未发育完善的肾功能影响药物的分布、代谢及作用[23]，使肾脏对手术和麻醉刺激的敏感度增高；因长期慢性缺氧及充血性心力衰竭，紫绀患儿基础肾功能也较差[24]，以上这些因素都会导致AKI风险增高。
值得注意的是，本研究结果发现术前Scr较低为独立危险因素。这在以往对小儿的研究中未被体现，与成人先心病术后AKI患者术前Scr较高的认识截然不同，我们对此问题进行了深入探讨。AKI患儿术前Scr含量较低可能与儿童和成人之间的肾功能、肌肉含量和质量差异有关。肌酐主要是肌肉中磷酸肌酸通过自发不可逆非酶脱水反应转化形成，再经肾脏清除，如果不同患儿内生肌酐量相等，测得Scr越低，eCCl越高，理论上基础肾功能越好。但内生肌酐量与肌肉含量、质量有关，出生后小儿肌肉含量是逐渐升高的，实际上不同年龄、不同个体的内生肌酐量不等[25-26]，所以不能单纯用Scr高低来推断小儿肾功能，单次Scr测量及根据Scr估算得出的eCCl都不是最可靠的小儿肾功能评估指标，肾功能评价可能需要参考Scr的动态变化。目前可以测量真实肾小球滤过率的同位素肾显像检查，因为有创并不能作为常规检查或研究手段。这提示临床医生评价小儿肾功能必须根据病史、症状、体征及多种检查、检验指标综合评估，切不可认为小儿术前Scr较低，肾功能储备佳，忽视术后AKI发生风险。术前Scr较低是独立危险因素，也进一步说明了年龄小、术前营养不良对AKI发生的影响。因此，选择合适的手术年龄、调整术前营养状态非常重要。
综上所述，本研究发现 < 4岁先心病小儿术后AKI发生率高达35.91%，年龄 < 1岁、术前合并紫绀、手术时间较长是独立危险因素，提示选择合适的手术时机、缩短手术时间对于预防术后AKI非常重要。此外，本研究显示术前Scr含量较低是危险因素，推断出单次Scr及eCCl并不能准确评估术前小儿肾功能，临床医生需根据多方面因素综合评估，并研究更精准的肾功能评估方法。本研究为单中心及小样本研究，缺乏患儿远期预后指标，结果尚需多中心、大样本的回顾性研究和前瞻性随机对照研究结果支持，以更好实现小儿先心病术后AKI的预防和诊断。
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