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磁共振成像技术临床应用进展———对脑胶质瘤评价的作用
张伟国     
400042 重庆,第三军医大学大坪医院野战外科研究所放射科
[关键词] 胶质瘤     肿瘤生物标志     磁共振成像     功能性MR成像     磁共振生理/代谢成像    
Progress of advanced magnetic resonance imaging in evaluation of gliomas
Zhang Weiguo     
Department of Radiology, Institute of Surgery Research, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, 400042, China
Supported by the National Natural Science Foundation of China (81571660,81271626), the Project of Science and Technology R&D Base Construction Plan (International Cooperation) of Chongqing (CSTC2014gjhz110002), and the Clinical Research Foundation of Institute of Surgery Research, Daiping Hospital of Third Military Medical University(2014YLC03)
Corresponding author: Zhang Weiguo, E-mail:wgzhang01@163.com
[Abstract] Conventional magnetic resonance imaging (MRI) sequences are largely nonspecific in the pathology they reveal, and provide a limited view of the complex morphological changes associated with gliomas. For the purpose of clinical application, advanced MR imaging promises to complement existing techniques by revealing more specific information on the changes of gliomas-relevant pathophysiology, such as cerebral microangiopathy and dysbolism. Moreover, genetic alterations in gliomas associated with unique phenotype signatures can be detected by advanced MRI. This relationship between MRI modalities and molecular features will facilitate diagnosis, patient stratification, and monitoring of treatment response. In this review, we outlined the current efforts to correlate advanced imaging findings with the genetic/histopathological development in gliomas, and discussed the challenges that were being encountered in this area afterwards.
[Key words] gliomas     tumor biomarker     MRI     functional MRI     MR physiologic/metabolic imaging    

胶质瘤(gliomas)是一类起源于神经胶质细胞和神经干细胞最常见的脑内肿瘤,占脑恶性肿瘤中80%[1]。依据肿瘤恶性程度WHO将其分为4级,2016年5月WHO又发布新的脑肿瘤分级标准,引入了胶质瘤相关特征分子作为重要的病理分型指标[2]。磁共振成像技术不仅可以提供脑肿瘤的解剖结构以及病理特征信息,在一定程度上也能够反映胶质瘤的某些分子表型特征[3]。在临床应用方面,MRI已能够对胶质瘤的基本病理特征做出较为准确的评价,如胶质瘤的病理分级,MRI的研究结果与WHO分级有非常高的一致性,而且在肿瘤整体评价、异质性评价方面也具有较病理学诊断更大的优势,在胶质瘤的预后、对治疗的反应等方面的评估则是动态分析和观察的主要手段。MRI技术高速发展,如氨基质子转移成像(amide proton transfer,APT)、非高斯扩散模型、血氧水平依赖功能磁共振成像(blood oxygen level dependent fMRI,BOLD-fMRI)及新的动态对比增强(dynamic contrast-enhanced,DCE)等技术的应用,在对胶质瘤的结构特征准确分析的基础上,对胶质瘤血流评价、细胞构筑特征以及功能和代谢特征分析等方面又出现了新的影像生物标志[4-6]。现结合近期文献,总结MRI的最新技术,进一步对MRI技术在胶质瘤临床诊断方面的优势进行阐述。

1 胶质瘤血管MRI评价

MRI技术可通过对肿瘤血流动力学信息的评估来反映肿瘤血管功能与结构的改变,继而间接反映肿瘤的恶性程度。常用的磁共振灌注成像方法包括动态磁敏感对比(dynamic susceptibility contrast,DSC)、DCE以及动脉自旋标记(arterial spin labeling,ASL)技术,可从不同角度描述胶质瘤血管的灌注属性,获得肿瘤的血管增生、血管通透性等病理特征信息[7-8]。灌注成像与常规增强MRI相比,在对胶质瘤分级、边界确定、鉴别复发、放射性坏死以及相关分子特征等方面存在优势。研究报道,具有1p/19q杂合缺失表型与其野生型表型相比,其rCBV显著增加[9],rCBV值还与促血管生成基因(如TNFRSF1A,HIF1A)表达水平呈正相关,而与抗血管生成基因(如VASH2)表达水平呈负相关[10]。通过改进脉冲序列或图像重建算法,可以从灌注成像中提取更多有价值的信息。Rosen等[11]比较R2和R2*的差异获得单个体素水平血管相对管径,即微血管管径成像技术(vessel size imaging,VSI)。VSI与rCBV相比,在胶质瘤分级和预测中的准确度明显提高[12]。常规的DSC技术仅可获得肿瘤相对灌注参数,而通过选取不依赖动脉输入函数(AIF)的缩放因子作为参照获得定量的脑血流与脑容积(qCBV和qCBF)是对DSC技术的重大改进。Sakaie等[13]建立Bookend技术即在示踪剂给予前后测量组织R1的变化修正DSC测定的rCBV和rCBF获得了绝对定量的qCBV和qCBF,该方法时间分辨率较高且获得的灌注参数与PET测量的金标准相一致。 近年来,基于体素不相干运动(intravoxel incoherent motion,IVIM)的DWI成像方法也可以获得肿瘤血管的灌注信息。DWI测量的ADC值在微血管系统密集区域如胶质瘤血管网中可以分为慢扩散成分(D)和快扩散成分(D*),分别代表水分子扩散作用和灌注效应。D为纯扩散系数,代表水分子扩散效应,D*为假扩散系数,代表体素内微循环不相干运动即灌注效应。通过施加多重梯度脉冲可以将这两种效应分离出来,通过非线性拟合获得水分子的灌注分数f值[14]。该技术与DSC相比存在的主要优势为IVIM是基于水分子的内在灌注信息,不依MR对比剂,同时获得血流灌注和弥散加权图像。Federau等报道,以IVIM技术获得的f值在高低级别胶质瘤间有显著差异,与rCBV有较高的相关性[5, 15-16],且f和D*参数值对高低级别胶质瘤鉴别诊断都具有较高的敏感性和特异度[17]。 磁共振灌注成像新方法持续发展为研究胶质瘤血管的微观结构病变提供更加精准的工具。但是,由于胶质瘤中微血管结构的病理改变具有异质性特征,仅靠单一的数学模型或成像方法是不足以反映其复杂程度的。

2 胶质瘤细胞构筑的MRI评价

细胞构筑的变化如细胞密度增加是肿瘤细胞增殖重要的病理特征。当胶质瘤细胞密度增加时,水分子扩散受限,磁共振扩散成像技术(difussion-MRI,dMRI)是研究胶质瘤细胞密度变化的有效工具。常用的dMRI技术包括扩散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)、扩散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)等。DWI是在常规T2序列的基础上施加一对弥散梯度后测量分子扩散引起的信号衰减,以表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)表示,但ADC反映的是平面内水分子扩散,常常低估水分子扩散的各向异性。Basser等提出扩散张量成像的概念即通过连续施加扩散梯度并构建扩散张量数学模型得到多种扩散参数,可以更加全面的评估水分子的扩散信息[18-20]。DWI和DTI技术都是基于假设在自由介质中的水分子位移符合三维高斯分布函数,但是由于胶质瘤中生物学屏障(如细胞膜、血管壁等)的存在,限制了分子的自由扩散,水分子运动的曲折程度增加,位移分布也不遵循高斯线形。因而,DKI、IVIM、QSI等非高斯扩散模型成像技术有可能更为准确地反映肿瘤内水分子的扩散特征。

DKI技术是描述各方向扩散峰度值量化非高斯扩散模型下水分子的分布概率,DKI计算获得扩散峰度系数k,反应水分子扩散偏离高斯分布的程度。一些研究报道,利用DKI获得的k值在ADC或FA对胶质瘤分级不敏感的情况下可以对胶质瘤精确分级[21-22]。Hempel等[21]报道,IDH1/2突变型的MKn值(normalized mean kurtosis)比IDH1/2野生型显著降低。不同级别或不同类型胶质瘤细胞密度不同且肿瘤细胞侵犯髓鞘引起神经纤维微观结构改变也不相同,如脱髓鞘、纤维交叉增加等,利用QSI技术可以检测这些病理改变[23]。上述dMRI相关技术都是依赖水分子在体扩散特性,对特定的微观结构没有特异性,且常常忽略水分子的化学交换效应。近期结合磁共振扩散与波谱技术而建立起的扩散波谱成像(diffusion tensor spectroscopy,DTS)方法,可检测重要代谢物(如NAA、Cho)的扩散特性,不仅可以获得特殊组织的微观结构信息,也可以得到代谢物的定量分布信息[24],在胶质瘤分级诊断中有着良好的应用前景。

3 代谢相关的MRI评价

MRI检测代谢物的变化主要有2种方法,即化学交换饱和转移技术(chemical exchange saturation transfer,CEST)和磁共振波谱分析(MR spectroscopy,MRS)。CEST技术是在磁化传递技术及化学交换理论基础上建立起来的新技术,对特定物质(如蛋白质、多肽的酰胺质子以及葡萄糖等)施加特定的偏共振饱和脉冲进行充分的预饱和,再通过化学交换,影响自由水的信号强度,通过检测水的信号强度变化间接反映该物质的体内分布信息[25]。其中水的氢质子(4.7 ppm)与内源性蛋白质和多肽上的酰胺基质子(8.3 ppm)化学交换速度比较快,称为氨基质子转移(APT)[26],利用CEST技术可以检测胶质瘤相关代谢物以及肿瘤细胞PH值的改变。Togao等[27]发现高级别胶质瘤的APT信号比低级别胶质瘤要高,且与ki67表达水平及肿瘤细胞密度成正相关。CEST技术获得的信号来自于化学交换和核奥斯效应(NOE)。NOE效应是由于2个质子空间位置很靠近,相互弛豫较强引起的一种能量交换的现象,一般CEST成像过程中都会忽略NOE效应。最新的研究利用APT技术分离胶质瘤中NOE信号和APT信号分别进行成像,可为胶质瘤临床诊断提供新的影像对比度[28]

MRS利用共振现象和化学位移作用测量不同化学环境下的原子核的共振频率来测量不同代谢物的含量。MRS可在组织、特征分子和病理层次上提供胶质瘤代谢信息[29],2016年胶质瘤分级WHO新标准发布后其重要的价值再次显现。首先,MRS技术可以提供不同级别胶质瘤的代谢特征,可以对胶质瘤特征分子半定量分析,IDH-1基因突变在胶质瘤的发生、发展过程中可能起重要作用,研究得到较好的结论。IDH-1基因突变会引起代谢物D-2HG生成,在体定量分析D-2HG被认为是独立判断肿瘤预后的生物学标志物[30-31]。MRS技术也可以提供胶质瘤代谢过程中的动态信息,Choi等[32]利用13C-MRS发现IDH-1型胶质瘤丙酮酸转换乳酸率与IDH-1野生型相比显著下降。Gottschalk等[33]利用短TE的PRESS序列分离出Gln和Glu峰,测得胶质瘤中的Gln的升高,利用LCModel后处理软件也可以更加精确地定量胶质瘤代谢信息[34]。近年来,1H-MRS测温法也被用于胶质瘤的诊断,其原理为胶质瘤组织区域温度比正常组织温度高0.7 ℃,通过测量温度引起质子共振频率的变化可反映一定的肿瘤特征[35]

4 胶质瘤的fMRI评价

胶质瘤血氧消耗增加以及肿瘤区域血管增生引起血流量的变化均会引起局部弛豫时间变化,利用BOLD-fMRI评价肿瘤对重要脑区及深部结构的功能影响,可为胶质瘤分级诊断以及手术精确定位提供重要的帮助。fMRI技术和静息态fMRI(resting state fMRI,rs-fMRI)技术的优势在于2个方面:首先,胶质瘤大脑功能网络的改变早于胶质瘤典型临床症状出现,fMRI技术可用于早期诊断胶质瘤患者的脑功能异常;其次,对患者脑功能网络分析可以对大脑精确分区,在脑胶质瘤手术中实施精确定位,从而最大限度保存大脑功能区,改善患者术后生活质量。Wilkinson等利用BOLD-fMRI对运动皮层区的胶质瘤患者进行术中导航,发现胶质瘤切除率不仅显著高于未行BOLD-fMRI导航组,且患者术后运动功能未受明显影响[36]。最近研究发现,高级别胶质瘤患者执行动指任务时瘤侧初级体感皮层(SM1)激活区域明显小于对侧相同脑区,这不仅是由于胶质瘤侵入SM1引起其功能损伤,也是由于胶质瘤区高灌注效应引起SM1血流分配不足引起BOLD信号降低[37]。Maesawa等[38]对胶质瘤患者的静息态网络的研究也显示,胶质瘤患者静息网络与正常被试相比发生显著改变,如肿瘤对侧腹侧默认模式网络角回显著降低,执行控制网络在右侧顶叶的连接显著提高,这些网络功能连接强度与相关神经心理量表(如WAIS-Ⅲ,WMS-R)的评分有较好相关性,也有研究报道胶质母细胞瘤病理过程和化疗过程都会引起患者默认网络中重要节点如后扣带功能连接变化[39]

综上所述,MRI不仅可以提供脑胶质瘤的大体解剖形态结构及病理特征信息,在一定程度上也能够反映胶质瘤的某些分子表型特征。能够对胶质瘤的基本病理特征做出较为准确的评价,且在肿瘤整体评价、异质性评价方面也具有更大的优势,是肿瘤动态分析和观察的主要手段。MR新的成像技术还可以提供具有微观病理机制的肿瘤结构功能特征、细胞微构筑和代谢信息,也可从大脑整体水平对结构与功能网络进行评估,从而反映胶质瘤患者更深层面的病理、功能、分子和临床特征。

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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201609091
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由第三军医大学主管、主办

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张伟国.
Zhang Weiguo.
磁共振成像技术临床应用进展———对脑胶质瘤评价的作用
Progress of advanced magnetic resonance imaging in evaluation of gliomas
第三军医大学学报, 2016, 38(22): 2383-2387
J Third Mil Med Univ, 2016, 38(22): 2383-2387
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201609091

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收稿: 2016-09-13
修回: 2016-10-26

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