2. 250012 济南，山东大学医学部;
3. 261053 山东潍坊，潍坊医学院临床医学系;
4. 250031 济南，济南军区总医院肾内科
2. School of Medicine, Shandong University, Jinan, Shandong Province, 250012;
3. Faculty of Clinical Medicine, Weifang Medical University, Weifang, Shandong Province, 261053;
4. Department of Nephrology, General Hospital of Jinan Military Command, Jinan, Shandong Province, 250031, China
继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism,SHPT)是尿毒症维持性透析患者常见的并发症。由于尿毒症患者循环中长期的高磷低钙状态，刺激甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)分泌增加，甲状旁腺腺体随之增生，逐渐导致SHPT。临床上的治疗方案包括药物治疗和手术治疗[1-2]，药物治疗不能控制的SHPT则考虑手术切除甲状旁腺[3-4]。甲状旁腺切除术(parathyroidectomy,PTX)后患者易发生低钙血症，继发性甲旁亢患者术后发生低钙血症的概率远大于原发性甲旁亢，可达70%～90%[5]，且术后24 h内便可出现低血钙症状，表现为口唇麻木、手足抽搐，严重时可发生低钙危象，致使随意肌及平滑肌痉挛，引起一系列严重后果，如窒息、惊厥、癫痫发作、心功能不全、心搏骤停以致死亡[6]。因此，如果能根据患者术前的相关临床指标明确术后早期发生低钙血症的危险因素，提早确定高危人群，有针对性地积极防治低血钙具有重要的临床意义。前期关于原发性甲旁亢患者术后的研究较多，而针对继发性甲旁亢患者的相关研究较少，且由于各个医院手术方式存在差异，统计分析结果也各有不同[5-7]。虽然前期研究已取得了很大的进展，但是继发性甲旁亢患者在行甲状旁腺切除术后早期发生低钙血症的危险因素仍不明确。本研究通过回顾性分析116例接受甲状旁腺全切联合自体移植术的尿毒症继发性甲旁亢患者的临床资料，分析明确继发性甲旁亢患者在该手术方式下早期发生低钙血症的危险因素。
1 对象与方法 1.1 研究对象2013年7月至2016年8月在山东省千佛山医院和济南军区总医院住院的116例已接受甲状旁腺全切联合自体移植术的尿毒症继发性甲旁亢患者，包括男性71例，女性45例，年龄(44±11)岁，平均持续透析时间6.5年。入组标准[8-10]：尿毒症长期透析患者，存在以下情况：①血iPTH＞800 pg/mL；或血iPTH＞500 pg/mL，伴有无法控制的钙磷代谢紊乱。②药物冲击治疗无效的持续性高钙或高磷血症，或以往对药物(活性维生素D及其类似物)治疗抵抗。③影像学证据存在至少一枚增大的甲状旁腺(如腺体直径＞1 cm并且有丰富的血流)。排除标准：①心肺功能不能耐受全麻；②ECT等证实颈部以外存在异位的甲状旁腺；③严重贫血或凝血指标异常。本研究通过山东省千佛山医院和济南军区总医院伦理审查委员会批准,研究对象或其家属已获知本研究内容并签署知情同意书。
1.2 方法根据术后24 h内血钙浓度分为2组：正常血钙组(33例)术后钙浓度＞2 mmol/L、低钙组(83例)术后钙浓度≤2 mmol/L。血钙、磷浓度、血红蛋白和白蛋白水平、碱性磷酸酶水平、甲状旁腺激素水平分别采用标准的实验室方法测量。指标的正常范围：总钙：2.19～2.54 mmol/L，血磷：0.87～1.45 mmol/L，甲状旁腺激素：15～65 pg/mL，碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)：45～125 IU/L，血红蛋白：115～150 g/L，白蛋白：40～55 g/L。
1.3 手术方式手术由两腺外科专家操作完成。患者于全麻下探查双侧甲状腺区域，明确上下两对甲状旁腺位置，上一对甲状旁腺常位于甲状腺侧叶后缘中部附近，下一对则一般位于后部下1/3处。自上而下探查甲状旁腺，若见腺体呈弥漫性增生或结节性增生改变，或者术中冰冻病理示腺瘤样增生病变，则行甲状旁腺全切联合自体移植术。术中注意保护双侧喉返神经。
1.4 术后处理术后密切观察患者是否存在低血钙症状，及时监测血钙，一旦发现患者出现手足抽搐等症状，可立即静脉注射10 mL 10%葡萄糖酸钙溶液，再以2 mg/(kg·h)缓慢静脉滴入葡萄糖酸钙溶液，尽量使血钙水平维持在 1.8～2.4 mmol/L，药物剂量根据患者的临床症状及生化数据进行调整。患者术后可采用含钙3.5 mEq/L的透析液，透析过程亦需监测血钙，发现低血钙及时补钙。
1.5 统计学分析采用SPSS 20.0统计软件，连续性变量以x±s表示，应用t检验。分类变量以频数和百分率表示，应用χ2检验。非正态分布变量用中位数和四分位数间距表示，应用Mann-Whitney U检验。应用逐步Logistic回归分析确定术后早期发生低钙血症的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 患者临床资料为了确定患者在甲状旁腺全切联合自体移植术后早期发生低钙血症的危险因素，搜集患者临床资料(表 1)，包括年龄、性别等一般情况，以及病史，症状和辅助检查等。116例均为尿毒症透析患者，年龄(44±11)岁，其中45例(38.8%)为女性。绝大多数患者(78.4%)存在不同程度的骨病相关症状体征，另有部分患者存在皮肤瘙痒、粗糙、灰暗(13.8%)，肌无力(17.2%)，神经精神症状(3.4%)等症状体征，每周透析12 h。
| 临床特征 | 统计值[例(%)] |
| 主要肾脏疾病 | |
| 慢性肾小球肾炎 | 66(56.9%) |
| 间质性肾炎 | 11(9.5%) |
| 糖尿病肾病 | 2(1.7%) |
| 高血压病病史 | 98(84.5%) |
| 冠心病病史 | 20(17.2%) |
| 骨病(骨痛、骨折、个字变矮等) | 91(78.4%) |
| 皮肤瘙痒、粗糙、灰暗 | 16(13.8%) |
| 肌无力 | 20(17.2%) |
| 神经精神症状 | 4(3.4%) |
| 超声心动图 | |
| 瓣膜钙化 | 27(23.3%) |
| 心室缩/舒功能减低 | 58(50.0%) |
2.2 术后早期发生低钙血症的相关因素的单变量分析
通过术后早期发生低钙血症的相关因素的单变量分析(表 2)，术后早期易发生低钙血症的患者，其年龄相对较小(P=0.02)，透析时间相对较短(P=0.02)，术前血钙(P＜0.01)和术前血红蛋白(P=0.001)浓度较低，术前ALP(P＜0.01)和术前PTH(P=0.002)水平相对更高。
| 组别 | 病例数 | 年龄(岁) | 性别
(女/男) | 持续透析时间(年) | 术前血钙水平
(mmol/L) | 术前血磷水平
(mmol/L) | 术前ALP
(IU/L) | 术前PTH
(pg/mL) | 病例数 | 术前血清白蛋白
(g/L) | 术前血红蛋白
(g/dL) | 术前eGFR
[mL/(mino1.73m2)] | 病理学(例) | ||
| 弥漫性增生 | 增生，局部腺瘤样变 | 倾向腺瘤 | |||||||||||||
| 低钙组(Ca≤2 mmol/L) | 83 | 42.1±10.8 | 32/51 | 6(5，8) | 2.28±0.22 | 2.28±0.54 | 843(548，1 095) | 2 168(1 405，2 553) | 83 | 38.04±4.39 | 103.30±18.04 | 5.99(4.77，7.18) | 28 | 37 | 18 |
| 正常血钙组(Ca＞2 mmol/L) | 33 | 48.4±11.3 | 13/20 | 8(6，10.5) | 2.50±0.22 | 2.26±0.42 | 293(143，553) | 1 160(603，1 583) | 33 | 40.09±4.55 | 117.58±17.06 | 5.20(4.35，6.48) | 6 | 16 | 9 |
| 总数 | 116 | 43.9±11.3 | 45/71 | 6.5(5，9) | 2.35±0.24 | 2.27±0.50 | 680(446，1 058) | 1 797(932，2 411) | 116 | 38.61±4.50 | 107.24±18.81 | 5.69(4.61，7.10) | 34 | 53 | 27 |
| P值 | 0.02 | 0.93 | 0.02 | ＜0.01 | 0.89 | ＜0.01 | 0.002 | 0.06 | 0.001 | 0.26 | 0.30 | ||||
| ALP：碱性磷酸酶；PTH：甲状旁腺激素；eGFR:肾小球滤过率估计值；表中符合正态分布的变量用x±s表示，组间比较应用t检验；不符合正态分布的变量用中位数和四分位数间距表示，组间比较应用Mann-Whitney U检验；分类变量应用卡方检验 | |||||||||||||||
2.3 术后早期发生低钙血症的危险因素的逐步Logistic回归分析
选择年龄、透析时间、术前血钙、术前血红蛋白、术前ALP和术前PTH进入逐步Logistic回归分析(表 3)，确定术前低血钙、高浓度ALP和PTH为术后早期发生低钙血症的独立危险因素。
| 变量 | Exp(β) | 95%CI | P值 |
| 术前血钙(mmol/L) | 0.01 | (0.11～0.37) | 0.001 |
| 术前ALP (IU/L) | 1.01 | (0.71～0.93) | ＜0.001 |
| 术前PTH(pg/mL) | 1.01 | (0.58～0.85) | 0.003 |
2.4 低钙组和正常血钙组患者术前和术后1周平均血钙浓度的变化趋势
两组患者术前和术后1周平均血钙浓度变化趋势(图 1)表明，正常血钙组的患者在术后1周内平均血钙浓度波动较小，并且经过药物治疗后能够相对较快地恢复到正常范围内；而低钙组患者，术后前3 d血钙极速下降，经过1周的药物治疗血钙才逐渐回升。
|
| 图 1 两组患者术前及术后1、3、7 d平均血钙浓度变化趋势 |
3 讨论
慢性肾衰竭并发继发性甲旁亢患者在药物治疗无效时，通常都需要行甲状旁腺切除术。目前PTX有3种方式：甲状旁腺全切(total PTX without autotransplantation)，甲状旁腺次全切(subtotal PTX)和甲状旁腺全切联合自体移植术(total PTX with autotransplantation)[11-13]。三种手术方式各有优劣，甲状旁腺全切联合自体移植术，该手术方式对于术后复发的继发性甲旁亢病人来说，可以在局麻下行移植物切除，避免了再次探查颈部时对喉返神经的损伤，因此更为安全有效[2, 11-13]。
由两组患者术前和术后1周平均血钙浓度变化趋势(图 1)可知，根据术后24 h内血钙浓度进行分组，同样可以较好地预测术后早期平均血钙浓度的变化趋势。另一方面，根据图 1的变化趋势可知，术后早期发生低钙血症会大大延长患者的术后住院时间，增加患者的经济负担；并且如果药物治疗不及时，容易引发低钙危象，导致严重后果。因此，明确术后早期发生低钙血症的危险因素，针对性地积极防治术后低血钙非常具有临床意义。
前期研究表明，继发性甲旁亢患者术后发生低钙血症的比率远大于原发性甲旁亢，可达70%～90%[5]。本研究中，术后24 h内低钙血症的发生率为71.6%，和前期研究[5, 7]结果大致符合。甲状旁腺切除术后患者易发生低钙血症，一方面是因为骨饥饿及骨重塑，病损的甲状旁腺腺体被切除后，循环中PTH水平骤然下降，血液中大量钙质快速转移到之前脱钙的骨中，导致血钙浓度 迅速降低；另一方面是因为残余甲状旁腺功能暂时性受抑制，切除病损甲状旁腺腺体后，残余甲状旁腺腺体由于之前高血钙的长期刺激，导致功能暂时性受抑制[6]。可见PTH水平和肾性骨饥饿密切相关[6, 14]。本研究中低钙组患者术前PTH水平远高于正常血钙组，并且为术后早期发生低钙血症的独立危险因素，这与前期一些研究[5-7]的结果不相符，但是根据上述继发性甲旁亢患者术后发生低钙血症的机制，可以认为低钙组患者拥有更高浓度的术前PTH，能更好地解释该组患者严重的骨饥饿状态。
通过术后早期发生低钙血症的相关因素的单变量分析(表 2)，低钙组患者的年龄相对较小，透析时间相对较短，术前血钙、血红蛋白浓度较低，与前期研究[7]结果相符。但该组患者术前ALP水平相对更高，并且ALP是术后早期发生低钙血症的独立危险因素，这与前期一些研究[5, 7]的结果不一致。当继发性甲旁亢患者的血清PTH促进成骨细胞成骨活性时，ALP的水平也会增加，并且其增加的水平和骨病的严重程度有关。因此，术前ALP浓度更高也同样说明了低钙组患者存在更活跃的骨重塑状态。而在一些关于骨饥饿综合征的研究中，拥有骨饥饿综合征的患者，其术前ALP浓度也更高[6]，进一步证实了本研究结果。早前一项研究专门针对术前血磷水平和术后早期低血钙之间的相关性进行过统计学分析，结论是术前血磷水平并不是预测早期低血钙的危险因素[15]，本研究结果与之相符。
本研究搜集了116例甲状旁腺全切联合自体移植术的尿毒症继发性甲旁亢患者资料，但由于回顾性研究的局限性，研究结果不能完全排除饮食、药物、透析充分性等因素对术前血钙和血磷等指标的影响。 不同手术方式下术后发生低钙血症的影响因素的比较性研究有待进一步进行。术前低血钙、高浓度ALP和PTH是甲状旁腺全切联合自体移植术术后早期发生低钙血症的独立危险因素，有以上危险因素的尿毒症继发性甲旁亢患者是该手术方式下术后早期易发生低钙血症的高危人群，术后需密切监测血钙水平，积极防治低血钙。
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