上尿路尿路上皮肿瘤(upper tract urothelial cancer，UTUC)占尿路上皮肿瘤的5%~10%，其恶性度较高且容易复发，治疗"金标准"为肾输尿管切除术加膀胱袖套状切除术[1]。术前诊断最主要依靠CT尿路造影，但仍有少数肿瘤存在影像学可疑，尤其是对于已有肾功能损害者，或患有对肾功能有损害的基础疾病者以及独肾者，术前的明确诊断对于是否行肾输尿管切除术起到决定性作用，此时输尿管镜检查(ureteroscopy, URS)对于该类患者的明确诊断将具有重要意义。然而，对于输尿管镜检查是否会引起肿瘤的种植转移，增加患者术后肿瘤复发风险以及影响患者远期存活，一直存在争议，国内外暂少见相关循证医学的证据。本研究采用Meta分析的方法研究UTUC根治术前行URS对术后肿瘤远期复发及生存情况的影响。
1 资料与方法 1.1 纳入标准与排除标准纳入标准：①研究类型，优先纳入前瞻性研究：随机和非随机对照试验。若未能找到前瞻性研究，则纳入回顾性研究。文种限中、英文。②研究对象，病理诊断为UTUC，且治疗方式为根治性肾输尿管切除术加膀胱袖状切除术。患者性别、年龄、种族、国籍不限。③干预措施，患者行根治术前是否行URS。④结局指标，疾病无复发生存期(recurrence-free survival, RFS)：包括膀胱内复发及膀胱外复发；膀胱内无复发生存期(intravesical recurrence-free survival, IRFS)；肿瘤特异生存期(cancer-specific survival, CSS)；总生存期(overall survival, OS)。排除标准：①综述、评论性文章、系统评价等非原始研究；②原始数据无法提取；③单中心重复发表者。
1.2 检索策略计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、万方、维普和中国知网数据库，收集URS对UTUC预后影响的前瞻性或回顾性研究，检索时限为建库至2016年2月29日，同时查阅相关文献的引用文献。中文检索词包括上尿路尿路上皮肿瘤、上尿路尿路上皮癌、输尿管镜检查、预后等。英文检索词包括upper tract urothelial cancer、ureteroscopy、survival analysis、prognosis等。根据不同数据库对检索词进行调整。
1.3 资料提取与质量评价由2名评价者根据纳入标准和排除标准独立筛选文献，如遇分歧，通过小组讨论进行裁决。采用统一资料提取表格提取各纳入研究的基本资料。根据纳入文献的类型，由2名评价者参照Cochrane手册推荐的质量评价方法对纳入研究进行质量评价，其中前瞻性研究采用Cochrane风险偏倚评估工具进行评价，回顾性研究采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)量表进行评价。
1.4 统计学方法采用Stata 12软件进行Meta分析。分别提取各结局指标的风险比(hazard ratios, HR)及其95%可信区间(confidence interval, CI)。均采用随机效应模型进行Meta分析。若单个结局指标纳入文献超过10篇，则采用Egger’s检验和Begg’s检验评价潜在的发表偏倚。检验水准α=0.05。
2 结果 2.1 检索结果及纳入研究的特征初检共获得相关文献1 500篇，其中中文319篇，英文1181篇。经逐层筛选后，最终纳入13个回顾性研究[2-14]，全为英文文献，共4 105例患者，行URS组1 366例，未行URS组2 739例。纳入文献的基本特征见表 1。
| 纳入研究 | 国家 | 研究年限 | 例数 | 随访时间(月) | 结局指标 | NOS | |||
| URS (+) | URS (-) | URS (+) | URS (-) | ||||||
| Hendin 1999 | 美国 | 1985-1995 | 48 | 48 | 52.9±5.0 | 42.4±4.3 | OS，RFS | 6 | |
| Capitanio 2009 | 加拿大 | 1987-2007 | - | - | - | - | RFS，CSS | 5 | |
| Ishikawa 2010 | 日本 | 1990-2005 | 55 | 153 | 51(1~182)a | 35(1~212)a | IRFS，CSS | 6 | |
| Liu 2013 | 中国 | 1992-2012 | 27 | 105 | 38(9-144)a | 38(9~144)a | RFS，CSS | 7 | |
| Luo 2013 | 中国 | 2004-2010 | 115 | 281 | 42.4±23.3 | 38.9±24.1 | RFS，CSS | 8 | |
| Nison 2013 | 法国 | 1995-2001 | 170 | 342 | 70.1(62.8~77)b | 68.8 (59.9~75.6)b | RFS, IRFS, CSS | 8 | |
| Cho 2014 | 韩国 | 2004-2012 | 105 | 42 | 70.1(1~191)a | 70.1 (1~191)a | RFS, OS | 6 | |
| Hara 2015 | 日本 | - | 252 | 912 | 55.8 (19.7~65.6)b | 55.8(19.7~65.6)b | RFS | 6 | |
| Kim 2015 | 韩国 | 1992-2012 | 68 | 303 | 50.8 (26.6~103.6)b | 50.8 (26.6~103.6)b | CSS, OS | 5 | |
| Sung 2015 | 韩国 | 1994-2013 | 282 | 348 | 34.3 (15.7~64.9)b | 34.3 (15.7~64.9)b | IRFS | 8 | |
| Beurrier 2015 | 法国 | - | 74 | 163 | 48(25~84)b | 48(25~84)b | IRFS | 5 | |
| Sankin 2015 | 美国 | 1994-2012 | 144 | 57 | 64.8±0.5 | 64.8±0.5 | IRFS，CSS | 5 | |
| Lee 2016 | 韩国 | 2003-2012 | 74 | 30 | 33.0±26.3 | 37.0±29.6 | IRFS | 7 | |
| a:中位数(全距)；b:中位数(四分位间距) | |||||||||
2.2 纳入研究的方法学质量评价
采用NOS量表进行文献质量评价，13篇纳入文献NOS评分都大于5分，质量较好(表 1)。
2.3 Meta分析结果 2.3.1 RFS13篇文献报道了RFS结局指标，其中8篇提供单因素分析结果[2-5, 7-9, 11]，9篇提供多因素分析结果[3, 5-7, 9, 11-14]。(1)单因素分析：随机效应模型Meta分析结果显示，术前行URS未增加UTUC术后疾病复发风险[HR=0.93, 95% CI(0.73, 1.13)]；(2)多因素分析：随机效应模型Meta分析结果显示，术前行URS未增加UTUC术后疾病无复发生存风险[HR=1.13, 95%CI(0.90, 1.36)]。见图 1。
|
| 图 1 疾病无复发生存风险森林图 |
2.3.2 IRFS
共有8篇文献报道了IRFS结局指标，其中4篇提供单因素分析结果[4, 7-8, 11]，5篇提供多因素分析结果[7, 11-14]。(1)单因素分析：随机效应模型Meta分析结果显示，术前行URS未增加UTUC术后膀胱内肿瘤复发风险[HR=1.13, 95% CI(0.82, 1.43)]；(2)多因素分析：随机效应模型Meta分析结果显示，术前行URS未增加UTUC术后膀胱内肿瘤无复发生存风险[HR=1.54, 95% CI(0.97, 2.12)]。见图 2。
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| 图 2 膀胱内无复发生存风险森林图 |
2.3.3 CSS
共有7篇文献报道了CSS结局指标，其中6篇提供单因素分析结果[3-7, 10]，4篇提供多因素分析结果[3, 5, 7, 14]。(1)单因素分析：随机效应模型Meta分析结果显示，术前行URS组UTUC患者根治术后CSS优于未行URS组[HR=0.68, 95% CI(0.48, 0.88)]；(2)多因素分析：随机效应模型Meta分析结果显示，术前行URS未增加患者CSS风险[HR=0.83, 95%CI(0.54, 1.12)]。见图 3。
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| 图 3 疾病特异生存风险森林图 |
2.3.4 OS
共有3篇文献报道了OS结局指标[2, 8, 10]，只提供了单因素分析结果。随机效应模型Meta分析结果显示，术前行URS未增加UTUC远期总体生存风险[HR=0.87, 95%CI(0.46, 1.27)]。见图 4。
|
| 图 4 患者总体生存风险森林图 |
2.3.5 发表偏倚分析
Egger’s检验和Begg’s检验的P值分别为0.276和0.316，表明在多因素分析RFS风险结局指标上，Meta分析结果无明显的发表偏倚。
3 讨论UTUC发病率较低，恶性程度较高，预后较差，pT2/pT3肿瘤根治术后5年疾病特异生存率低于50%，pT4期肿瘤则低于10%[15]。EAU指南对术前检查推荐：膀胱镜检查、尿细胞学及CT尿路造影为A级别，输尿管镜检查及逆行输尿管肾盂造影为C级别。其治疗的金标准仍为肾输尿管切除术加膀胱袖状切除。CT尿路造影对UTUC诊断敏感性为0.67~1.0，特异性达到0.93~0.99，为最重要的术前检查[16]，但仍有部分患者影像学存在可疑。其对于肿瘤是否出现淋巴结及远处转移具有较好的分辨率，而在判断肿瘤分期及局部浸润程度仍较为有限。国内暂未发布UTUC相关诊断治疗指南。
URS的优点是其可以直视病变部位，并可得到病理活检，为明确肿瘤诊断及分级提供可靠依据[17]。长久以来，对于影像学检查可疑的UTUC是否应该常规行术前URS一直存在争议。理论上，URS使肾盂输尿管内压增高，可能会引起肿瘤细胞反流入淋巴道或血管引起远处转移，且可能引起肿瘤细胞脱落沿尿路下行引起下尿路种植转移。脱落细胞学阳性是UTUC预后不良的危险因素之一[18]，但至今未有研究对比URS检查后患者脱落细胞学阳性率是否增高。循证医学证据显示，低级别UTUC行保守治疗可以获得与根治手术相同的肿瘤控制与远期生存效果[19-20]。Tsivian等[21]对118例可疑UTUC患者进行回顾性研究，发现常规行URS (55例)可以降低患者行根治手术的概率(89%降至69%)，约20%患者转而行内镜治疗或者远端输尿管切除术；同时常规行URS组的误诊率由15.5%降至2.1%。提示对于肾功能受损或存在远期风险因素的患者，术前明确肿瘤分期分级将对患者能否采取保守手术治疗提供依据，即在能够保证肿瘤有效控制的前提下同时提高患者术后生活质量。
Hendin等[2]最早报道URS与UTUC术后复发及生存的关系，发现URS并未增加术后患者膀胱内与对侧肾盂输尿管肿瘤复发风险，且未影响患者术后总体生存率。另有研究[4, 7]也同样表明，术前URS并未增加患者术后膀胱内肿瘤复发及肿瘤特异生存风险。而Luo等[6]通过对比115例行URS者与281例未行URS者，发现术前URS未增加患者行根治手术后远处转移及肿瘤特异生存风险，但是与膀胱内肿瘤复发呈明显正相关。近期1项630例UTUC回顾性研究[11]显示，术前行URS是术后膀胱内肿瘤复发的危险因素[HR=1.558, 95%CI(1.204, 2.016), P=0.001]，而在输尿管镜检中是否行活检与肿瘤复发无相关性；作者对比URS后当天行根治手术与URS后推迟行根治手术组，发现两者在肿瘤复发上无差异，但未给出推迟手术组的详细时间资料。Lee等[12]对未行URS组(n=30)、URS后同天行根治手术组(n=33)、URS后延迟(中位天数为5 d)行根治手术组(n=41)3组患者对比研究发现，前两组术后膀胱内肿瘤复发率差异无统计学意义(5/30, 16.7% vs 8/33, 24.2%)，而延迟手术组明显高于前两组患者(21/41, 51.2%)；进一步对膀胱内肿瘤复发部位分析后发现，未行URS手术组复发的5例患者中，无1例处于膀胱颈部，同天手术组(1/8, 13%), 而延迟手术组(12/21，57%)；因此作者认为URS术后行延迟手术明显增加了膀胱内肿瘤复发的风险，并推测其主要原因在于URS导致了肿瘤细胞沿尿路扩散，尤其是种植侵袭于输尿管镜检查术中最易损伤的膀胱颈部黏膜上皮，而延迟手术同时也赋予了肿瘤细胞种植转移的时间。本研究结果显示，UTUC患者根治术前行URS并未增加患者肿瘤复发及远期生存风险；单因素分析合并结果显示行URS组术后疾病特异生存情况优于对照组，这可能由于纳入研究较少且未对其他因素进行校正，故在多因素合并结果显示两者差异无统计学意义；由于相关文献较少，我们无法对行URS后是否延迟行根治手术进行亚组分析，故本研究结果需谨慎解释，但至少现有研究证据并未证明行URS会影响患者术后肿瘤控制及生存情况。
本研究综合现有相关研究，为临床医师决策提供了相关证据，但仍存在较多局限性：①由于UTUC发病率低，暂无相关性的前瞻性对照研究，故本研究纳入的文献全部为回顾性研究；②纳入文献时间跨度较大，手术技术以及相关医疗器械的改进都可能引起潜在偏倚；③各文献中对于输尿管软镜与硬镜的选择并未统一，而输尿管硬镜对于尿路上皮黏膜损伤可能大于软镜[22-23]，更利于肿瘤细胞的侵袭种植。
综上所述，现有证据表明UTUC根治术前行URS并未增加患者根治手术后肿瘤复发与远期存活的风险。而限于纳入研究的质量及数量，仍需开展多中心的前瞻性临床研究来验证上述结论，包括对软硬镜的选择、延迟手术与否与肿瘤预后关系的研究。
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