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6甲酰基吲哚并[3,2-b]咔唑对脂多糖诱导的急性呼吸窘迫综合征大鼠的保护作用
魏佳鑫1, 范霞2, 张莹2, 陈浩2, 黄文娟1, 梁华平1,2     
1. 563003 贵州 遵义, 遵义医学院附属医院重症医学科 ;
2. 400042 重庆, 第三军医大学大坪医院野战外科研究所第一研究室, 创伤?烧伤与复合伤国家重点实验室
[摘要] 目的 探讨2-甲氧基雌二醇(2-methoxyestradiol,2-MeOE2)对人鼻咽癌CNE-2干细胞(nasopharyngeal cancer stem cells,NPCSCs)增殖、迁移及放疗敏感性的影响及其可能机制。 方法 收集本课题组前期富集并已鉴定的鼻咽癌CNE-2干细胞,Western blot检测亲本CNE-2细胞及NPCSCs乏氧诱导因子-1α(HIF-1α)和核转录因子(NF-κB p65)的蛋白表达,克隆形成实验检测两组细胞的放射敏感性。按2-MeOE2浓度分为3组,分别用0、4、8μmol/L 2-MeOE2处理鼻咽癌干细胞,倒置显微镜观察细胞形态变化,CCK-8及Transwell检测细胞增殖及迁移能力,再联合X射线(0、2、4、8 Gy)照射,克隆形成实验检测3组细胞放疗敏感性;同时用4μmol/L 2-MeOE2处理鼻咽癌干细胞后不同时间(0、24、48 h)提取蛋白,Western blot检测不同浓度2-MeOE2处理以及4μmol/L 2-MeOE2处理后0、24、48 h提取的干细胞HIF-1α和NF-κB p65蛋白表达。 结果 相对于亲本CNE-2细胞,干细胞HIF-1α和NF-κB p65蛋白表达明显增高(P均< 0.01),X射线辐射后干细胞各放射学参数D0、Dq、N及SF2均高于亲本CNE-2细胞。0、4、8μmol/L 2-MeOE2处理干细胞后,随浓度增加,致密球状生长的干细胞微球体逐渐变得离散,干细胞增殖活力降低(P < 0.01);迁移能力降低(P < 0.01);放疗敏感性增高,4μmol/L 2-MeOE2组放射增敏比(sensitivity enhancement ratio, SER)为1.19,8μmol/L 2-MeOE2组SER为1.39;HIF-1α、NF-κB p65蛋白表达降低(P < 0.01),呈浓度依赖性。2-MeOE2 (4μmol/L)处理干细胞后随时间延长HIF-1α、NF-κB p65蛋白表达明显降低(P < 0.01), 呈时间依赖性。 结论 相对于亲本CNE-2细胞,干细胞高表达HIF-1α和NF-κB p65,并且对放疗具有较低的敏感性。2-MeOE2能有效抑制鼻咽癌CNE-2干细胞增殖、迁移并增加其放疗敏感性,其机制可能为2-MeOE2抑制HIF-1α和NF-κB p65蛋白表达。
[关键词] 6甲酰基吲哚并[3, 2-b]咔唑     脂多糖     急性呼吸窘迫综合征     芳香烃受体     NF-κB    
Protective effects of 6-formylindolo[3,2-b]carbazole against LPS-induced acute respiratory distress syndrome in rats
Wei Jiaxin1 , Fan Xia2 , Zhang Ying2 , Chen Hao2 , Huang Wenjuan1 , Liang Huaping1,2     
1. Department of Critical Care Medicine, Affiliated Hospital of Zunyi Medical College, Zunyi, Guizhou Povince, 563003 ;
2. State Key Laboratory of Trauma, Burns and Combined Injury, Department, Institute of Surgery Research, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, 400042, China
Supported by the National Basic Research Program (973 Program, 2012CB518102)
Corresponding author: Liang Huaping, Tel:86-23-68757411,E-mail:13638356728@163.com
[Abstract] Objective To investigate the effect and conceivable mechanism of 2-methoxyestradiol (2-MeOE2) on the proliferation, migration and radiosensitivity of nasopharyngeal carcinoma (NPC) CNE-2 stem cells in vitro. Methods Pre-identified and collected NPC CNE-2 stem cells from our group were used for this study. Nasopharyngeal carcinoma stem cells (NPCSCs) were treated by 2-MeOE2 at different concentrations (0, 4 and 8μmol/L). After the treatment, the cells were further irradiated by X-rays at the doses of 0, 2, 4 and 8 Gy. Total proteins were extracted in 0, 24 and 48 h after the cells treated by 2-MeOE2 (4μmol/L). Western blotting and colony formation assay were used to detect protein expression of HIF-1αand NF-κB p65 and radiosensitivity of CNE-2 and NPCSC. CCK-8 assay and transwell assay were used to measure the proliferation and migration of NPCSC. Results Western blot results showed that HIF-1αand NF-κB p65 were increasingly expressed in the NPCSCs compared with the parental CNE-2 cells (P < 0.01). Radiation-related parameters D0, Dq, N and SF2 had higher values in, NPCSCs than in CNE-2 cells. After treatment, the proliferation and migration capabilities of NPCSCs were decreased significantly along with increased 2-MeOE2 concentration (P < 0.01). 2-MeOE2 treatment also increased radiosensitivity in NPCSCs, showing sensitivity enhancment ratio (SER) values of 1.19 and 1.39 at 4 and 8μmol/L of 2-MeOE2, respectively. Moreover, the protein expression of HIF-1αand NF-κB p65 was decreased significantly along increased concentration and delayed harvested time, suggesting their expression patterns were concentration-and time-dependent (P < 0.01). Conclusion Compared with CNE-2 cells, NPCSCs have higher protein expression of HIF-1αand NF-κB p65, and are resist to radiotherapy. 2-MeOE2 could effectively reduce the proliferation and migration, and sensitize the radioresistance to NPC CNE-2 stem cells, which might mechanistically relate to 2-MeOE2 inhibition of expression of HIF-1αand NF-κB p65.
[Key words] nasopharyngeal carcinoma     cancer stem cells     HIF-1α     2-MeOE2     NF-κB p65     radiosensitivity    

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是由严重感染、休克、创伤等因素引起,以进行性加重的呼吸窘迫和难治性低氧血症为特征的临床危重症。虽然对ARDS的研究持续多年,但其发病率依然居高不下,其病死率可高达30%~40% [1],严重危害人类健康。2012 年柏林会议将ARDS 分为轻、中、重度,其中轻型ARDS 即以往所说的急性肺损伤 [2]。ARDS发病机制错综复杂,公认机制之一是各种致病因素在肺内刺激后产生过度炎症反应 [3]。芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)是一种靠配体激活的转录调控因子,在机体的免疫应答中有重要的调节作用,不仅介导了二恶英的毒物学效应及异型生物质(如药物、杀虫剂、致癌物等) 的代谢,也参与调节机体的生理学过程(如胚胎发育、免疫调节)和病理学过程(如肿瘤的发生) [4-5]。6-甲酰基吲哚并[3,2-b]咔唑( 6-formylindolo[3,2-b]carbazole,FICZ)是AHR的一种重要内源性配体,近年来在抗癌、抗炎方面被广泛研究,但在ARDS时的器官损害是否有保护作用尚少见报道。本研究通过气管滴注脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)构建轻度ARDS模型,观察FICZ是否对LPS诱导的早期ARDS大鼠具有保护 作用。

1 材料与方法 1.1 实验动物

健康雄性SD大鼠24只,体质量(250±10)g,购于第三军医大学大坪医院野战外科研究所实验动物中心,动物合格证号:SCXK(渝)2012-0005。

1.2 试剂

6-甲酰基吲哚并[3,2-b]咔唑(6-formylindolo [3,2-b]carbazole,FICZ)、AHR抗体购于美国 ;LPS、NF-κB p65抗体购自美国Sigma公司;髓过氧化物酶(my-eloperoxidase,MPO)、TNF-α、IL-1β ELISA试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司;BCA蛋白浓度测定试剂盒、胞浆胞核蛋白提取试剂盒购于上海碧云天生物技术有限公司。

1.3 实验动物分组及ARDS模型构建

本实验采用随机数字表法将24只SD大鼠分为4组,分别为:正常对照组、FICZ单独处理组、LPS模型组、FICZ治疗组。其中,对照组气管滴注100 μL 生理盐水和100 μL 10%二甲基亚砜(DMSO); FICZ单独处理组气管给予100 μL生理盐水和100 μL FICZ (30 μg/kg);模型组气管给予100 μL LPS(3 mg/kg)和100 μL 10% DMSO;FICZ治疗组气管给予100 μL LPS(3 mg/kg)和100 μL FICZ (30 μg/kg)。

1.4 检测指标与方法

1.4.1 标本收集

建模后6 h,腹腔注射10%水合氯醛4 mL/kg麻醉大鼠,开胸取右肺组织,用于进行组织病理学观测、肺组织湿/干质量比值(W/D)及炎症因子检测;左肺行气管插管,用无菌生理盐水灌洗,收集支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF),300×g离心10 min,下层细胞用于总细胞计数,上清用于测定炎症因子。

1.4.2 ELISA检测肺泡灌洗液、肺组织中炎症因子及MPO含量

肺组织中加入蛋白裂解液,冰上匀浆,12 000×g低温离心10 min收集上清备检。严格按照ELISA试剂盒说明书对肺泡灌洗液及肺组织中的MPO、IL-1β、TNF-α水平进行测定。

1.4.3 肺组织病理学检查

取各组右肺组织,利用4%多聚甲醛固定24 h后依次经梯度乙醇脱水、石蜡包埋、组织切片、二甲苯脱蜡后苏木精-伊红(HE)染色,光镜下观察肺组织的病理变化。

1.4.4 肺组织湿/干质量比值测定

取大鼠右肺组织称湿质量,放入60 ℃恒温箱烤72 h至干质量恒定,称干质量,计算湿/干质量比值。

1.4.5 Western blot检测

使用胞浆胞核蛋白抽提试剂盒提取各组肺组织细胞质和细胞核蛋白(检测AhR和NF-κB p65),蛋白定量后,制备蛋白样品,按照常规Western blot方法电泳、转膜、5%脱脂奶粉封闭后加入适量一抗、二抗孵育,ECL显影,凝胶成像系统曝光。

1.5 统计学分析

各实验重复3次,所有结果用x±s来表示,应用SPSS 21.0 软件处理数据,多组间数据比较采用单因素方差分析,P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 各组大鼠一般情况比较

正常组及FICZ对照组大鼠精神状态正常,活泼好动,饮食、饮水正常,呼吸均匀,大便呈棕黑色、成形。LPS模型组大鼠精神萎靡,蜷缩少动,饮食、饮水减少,呼吸急促,腹泻。FICZ治疗组大鼠一般状态也较差,但相对LPS模型组有明显缓解。

2.2 各组大鼠肺泡灌洗液中IL-1β、TNF-α和总细胞数含量比较

正常对照组和FICZ单独处理组之间差异无统计学意义 (P>0.05) 。与正常对照组相比,LPS模型组和FICZ治疗组肺泡灌洗液中IL-1β、TNF-α和总细胞数含量均明显升高(P<0.05),其中FICZ治疗组中IL-1β、TNF-α和总细胞数含量显著低于LPS模型组(P<0.05,表 1)。

表 1 FICZ对LPS刺激后各组大鼠肺泡灌洗液中IL-1β、TNF-α和总细胞数含量的影响 (n=6,x±s
组别IL-1β (pg/mL)TNF-α(pg/mL)细胞总数/×105
正常对照组47.96±3.0230.25±5.848.44±1.03
FICZ单独处理组49.69±1.0132.28±4.7916.50±0.85
LPS模型组300.62±11.87a246.33±11.50a158.89±3.55a
FICZ治疗组97.16±8.09ab71.75±4.06ab58.61±0.44ab
a:P<0.05,与正常对照组比较;b:P<0.05,与LPS模型组比较

2.3 各组大鼠肺组织中MPO、IL-1β、TNF-α含量比较

肺组织中IL-1β、TNF-α及MPO 3个检测指标中,正常对照组与FICZ单独处理组之间差异无统计学意义 (P>0.05)。LPS模型组及FICZ治疗组均显著高于正常对照组(P<0.05),但与模型组相比,FICZ治疗组上述指标均明显降低(P<0.05,表 2)。

表 2 FICZ对LPS刺激后各组大鼠肺组织中IL-1β、TNF-α及MPO含量的影响 (n=6,x±s
组别IL-1β (pg/mL)TNF-α(pg/mL)MPO(ng/mg)
正常对照组111.68±53.1250.38±23.205.05±1.66
FICZ单独处理组121.43±31.4655.75±17.296.29±1.28
LPS模型组371.11±99.91a188.52±46.08a31.24±7.91a
FICZ治疗组204.56±35.50ab103.25±19.94ab16.17±2.76ab
a:P<0.05,与正常对照组比较;b:P<0.05,与LPS模型组比较

2.4 各组大鼠肺组织病理学改变情况比较

大鼠肺组织病理学切片观察显示,正常对照组和FICZ对照组大鼠的肺泡结构完好,未见异常;LPS模型组肺泡网状结构严重破坏,肺泡萎陷,有大量渗出及红细胞浸润,肺泡间隔增宽增厚,肺泡壁及间质有大量炎性细胞浸润(以中性粒细胞为主);FICZ治疗组肺泡结构、肺泡间隔增、中性粒细胞浸润等病变情况情况较模型组明显减轻(图 1)。

A:正常对照组; B:FICZ单独处理组;C:LPS模型组; D:FICZ 治疗组 图 1 FICZ对LPS刺激后各组大鼠肺组织病理学变化 (HE)

2.5 各组大鼠肺组织湿/干质量比值情况比较

LPS模型组及FICZ治疗组中肺组织的湿/干质量比值与正常对照组相比明显升高(P<0.05),且FICZ治疗后该比值显著低于LPS模型组(P<0.05),而FICZ单独处理组与正常对照组之间差异无统计学意义 (P>0.05,表 3)。

表 3 FICZ对LPS刺激后各组小鼠肺组织湿/干质量比值的影响 (n=6,x±s
组别湿/干质量比值(g/g)
正常对照组2.78±0.04
FICZ单独处理组2.81±0.06
LPS模型组4.94±0.18a
FICZ治疗组3.06±0.08ab
a:P<0.05,与正常对照组比较; b:P<0.05,与LPS模型组比较

2.6 各组大鼠肺组织中胞核AhR及NF-κB P65蛋白水平比较

Western blot检测结果显示LPS模型组和FICZ治疗组均可增强胞核中AhR的表达,且FICZ活化AhR的程度更为明显。NF-κB p65在LPS模型组肺组织胞核中的水平显著高于正常对照组,FICZ的治疗可显著抑制NF-κB p65的增加,而FICZ单独处理组与正常对照组之间比较差异无统计学意义 (P>0.05,图 2)。

1:正常对照组; 2:FICZ单独处理组;3:LPS模型组; 4:FICZ治疗组 图 2 Western blot检测各组肺组织中AhR及NF-κB p65的表达

3 讨论

ARDS是由各种致病因素作用下肺组织内皮细胞及上皮细胞功能失调、肺泡毛细血管膜损伤、肺通透性增加、大量炎性细胞(主要是中性粒细胞、巨噬细胞)迁移并释放各种炎症因子导致的急性弥漫性肺损伤 [6]。革兰阴性杆菌产生的LPS是重症监护患者发展为脓毒症后继发ARDS的重要因素,研究表明,LPS经气管经气管进入小鼠肺后,会使得肺部炎症反应加剧,造成严重的肺损伤 [7-8]。本实验中,大鼠气管滴注LPS后,肺组织及肺泡灌洗液中炎症因子TNF-α、IL-1β水平明显升高,肺组织病理损害明显、肺组织MPO活性及NF-κB p65核内表达增加,表明成功建立了大鼠ARDS模型。

AhR是多环芳香烃类物质的重要产物,广泛分布于人体中,正常情况下表达水平很低,是一种依赖配体激活的转录因子。当AhR与配体结合时,以配体依赖方式进入到细胞核,再与AhR核转位子(ARNT)形成异源二聚体,特异性结合到AhR反应元件(AhR-responsive Elments,AhREs)进而诱导下游目的基因表达 [9]。研究表明,AhR在调节肺部炎症中起着至关重要的作用,Xu等 [10]在蟑螂诱导的小鼠哮喘模型中发现,通过2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin(TCDD)激活AhR后可以显著抑制肺泡灌洗液中炎症因子(IL-4、IL-13、IL-17A)表达,而在AhR基因敲除后,小鼠肺部炎症激增,具有更强的易感性。Beamer [11]研究发现,TCDD激活AhR后具有明显减轻肺部炎症(IL-1β、IL-6)的作用,并且肺组织病理结果也显示AhR激活不会导致肺部的纤维化。虽然TCDD是AhR的高亲和力外源性激动剂,但同时也是环境的有毒物质,它的临床应用受到很大限制。FICZ是AhR的一种重要内源性配体,在实验研究中作为AhR的激动剂被广泛应用。研究表明,FICZ可以活化AhR进而下调结直肠癌上皮细胞表面角质细胞生长因子受体(keratinocyte growth factor receptor,KGFR)表达,抑制癌细胞的增值作用 [12]。在葡聚糖酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎模型中,FICZ可以通过激活肠上皮淋巴细胞AhR进而下调IL-17表达产生抗炎保护作用 [13-14]。虽然以上众多实验表明AhR的活化对机体产生积极作用,但Lee [15]在小神经胶质细胞研究中发现,LPS也能够活化AHR并增强一氧化氮合酶(iNOS)和环氧合酶(COX-2)表达,而在LPS与FICZ共同作用情况下,AHR虽然进一步活化,但对iNOS与COX-2却起下调作用,表明AhR在其中介导促炎和抗炎的双重作用。然而,目前此类实验大多集中在体外研究中,在ARDS动物实验尚少涉及。而本研究发现,FICZ激活AhR后,可以明显减少BALF和肺组织中炎症因子IL-1β、TNF-α水平,同时肺组织MPO活性明显下降,具有明显的抗炎效果。

新近研究表明,AhR活化对NF-κB信号通路具有调节作用 [16],而ARDS相关动物实验证实NF-κB信号通路的激活对炎症因子的分泌是十分必要的,下调NF-κB表达能有效控制炎症减轻肺损伤 [17-18]。本实验在LPS诱导的ARDS大鼠中,肺组织中核内NF-κB p65表达明显增加,而FICZ作用能显著抑制该表达,并有效控制肺部炎症的级联反应,防止肺组织进一步损伤,提示FICZ可能是通过调节NF-κB p65的入核来减轻ARDS大鼠的肺损伤。然而有趣的是,我们发现FICZ治疗组及模型组中AhR均出现活化现象,但结局却截然相反,推测LPS可能激活体内某种不同于FICZ的配体,从而使AhR后续信号通路朝促炎方向转变 [15]。因此,鉴于AhR在其介导促炎和抗炎的双重作用,如何最大限度激活AhR的抗炎通路对治疗ARDS显得尤为重要,这将是今后的研究重点。

参考文献
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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201605057
中国人民解放军总政治部、国家科技部及国家新闻出版署批准,
由第三军医大学主管、主办

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魏佳鑫, 范霞, 张莹, 陈浩, 黄文娟, 梁华平.
Wei Jiaxin, Fan Xia, Zhang Ying, Chen Hao, Huang Wenjuan, Liang Huaping.
6甲酰基吲哚并[3,2-b]咔唑对脂多糖诱导的急性呼吸窘迫综合征大鼠的保护作用
Protective effects of 6-formylindolo[3,2-b]carbazole against LPS-induced acute respiratory distress syndrome in rats
第三军医大学学报, 2016, 38(22): 2419-2423
J Third Mil Med Univ, 2016, 38(22): 2419-2423
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201605057

文章历史

收稿: 2016-05-13
修回: 2016-06-24

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