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炎症诱导SCAP功能失调促进ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化的分子机制
周超1, 季新忠2, 刘巧1, 伍莎莎1, 欧阳南3    
1. 400016 重庆,重庆医科大学附属第一医院:心血管内科;
2. 400016 重庆,重庆医科大学附属第一医院:750021 银川,宁夏人民医院急诊科;
3. 400016 重庆,重庆医科大学附属第一医院:肾脏内科;
摘要目的 探讨炎症诱导胆固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白(sterol regulatory element binding proteins cleavage-activating protein,SCAP)功能失调促进ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化形成的分子机制。 方法 24只8周龄雄性ApoE-/-小鼠(C57BL/6遗传背景,体质量18~24 g)随机分组为高胆固醇饮食组(n=12,对照组)和高胆固醇饮食+炎症组(n=12,炎症组)。炎症组小鼠给予隔日皮下注射10%酪蛋白,非炎症组小鼠给予隔日皮下注射生理盐水,共14周。双抗夹心ELISA法检测ApoE-/-小鼠血清炎症指标(serum amyloid A,SAA)和TNF-α水平,HE染色观察ApoE-/-小鼠主动脉结构及局部炎症细胞浸润情况,油红O染色观察ApoE-/-小鼠主动脉斑块形成情况,Real-time PCR法与免疫组织化学法检测ApoE-/-小鼠主动脉LDLr、SREBP2、SCAP、α-甘露糖苷酶Ⅰ及α-甘露糖苷酶ⅡmRNA与蛋白表达。 结果 炎症组小鼠血清SAA[(529±23)ng/mL]与TNF-α[(37 900±3 100)ng/mL]水平显著高于对照组小鼠血清SAA[(248±27)ng/mL]与TNF-α[(1 789±219)ng/mL]水平(P < 0.01),表明ApoE-/-小鼠炎症模型建立成功。炎症组小鼠较对照组小鼠主动脉粥样硬化性病变更为严重(P < 0.01),其LDLr、SCAP及α-甘露糖苷酶ⅡmRNA及蛋白表达、细胞核内NSREBP2水平明显高于对照组(P < 0.05)。 结论 炎症通过增加血管壁细胞内胆固醇敏感器SCAP的表达,并通过增强高尔基体α-甘露糖苷酶Ⅱ对SCAP的糖基化修饰,促进ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化的发生和发展。
关键词炎症     动脉粥样硬化     低密度脂蛋白受体     高尔基体酶     胆固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白    
Molecular mechanism of cholesterol sensor SCAP dysfunction in atheroma formation in ApoE-/- mice induced by inflammation
Zhou Chao1, Ji Xinzhong2, Liu Qiao1, Wu Shasha1, Ouyang Nan3     
1. Department of Cardiology;
2. Department of Emergency, Ningxia People’s Hospital, Yinchuan, Ningxia Hui Autonomous Region, 750021, China;
3. Department of Nephrology, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, 400016;
Supported by the National Natural Science Foundation for Young Scholars of China (81500341).
Corresponding author: Ouyang Nan, E-mail: shenhuxi107@163.com
Abstract: Objective To investigate the mechanism of the dysfunction of sterol regulatory element binding proteins cleavage-activating protein (SCAP) induced by inflammation in the promotion of atheroma formation in ApoE-/- mice. Methods A total of 24 male ApoE-/- mice (C57BL/6 background, 8 weeks old, weighting 18 to 24 g) were randomly divided into 2 groups, that is, high-sterol feeding group (H) and feeding+inflammation group (HC). Beside high fat diet feeding, the mice in the inflammation group were injected with 10% casein subcutaneously every other day, while those of control group were subjected to normal saline. After 14 weeks’ treatment, the serum inflammatory markers, serum amyloid A (SAA) and TNF-α were determined by ELISA, the lipid accumulation in the aorta was observed by HE and Oil Red O staining, the expression of low-density lipoprotein receptor (LDLr), SCAP, α-mannosidases Ⅰ and Ⅱ were examined using real-time PCR and immunohistochemical assay. Results The level of SAA and TNF-α were dramatically higher in the serum of ApoE-/- mice receiving subcutaneous injection of 10% casein (inflammation group) than control group (529±23 vs 248±27 ng/mL, 37 900±3 100 vs 1 789±219 ng/mL, P < 0.01), which indicated that the inflamed mice model was established successfully. The inflamed mice displayed more severe atheroma (P < 0.01), and increased expression of LDLr, SCAP and α-mannosidaseⅡ at the mRNA (P < 0.05) and protein levels (P < 0.05) in the aorta, especially the active fragment NSREBP2 in the nucleus (P < 0.05) when compared with the mice in control group. Conclusion Inflammation enhances the expression of SCAP, and promotes SCAP glycosylation by up-regulating the expression of α-mannosidase Ⅱ in the aorta, and thus improves the atheroma formation in ApoE-/- mice.
Key words: inflammation     atherosclerosis     low-density lipoprotein receptor     glycosylation     SREBP cleavage-activating protein    

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)所致的心、肾、脑血管疾病严重危害人类健康,进一步深入研究动脉粥样硬化发生、发展的分子机制,寻找新的预防和治疗手段具有重要意义。近年来,越来越多的研究表明:炎症是加速动脉粥样硬化的重要危险因素[1],炎症因子如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)能够通过影响高尔基体中糖基化酶的功能从而诱导部分蛋白质的糖基化修饰,促进临床疾病的发生[2, 3]

固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白(sterol regulatory element binding proteins cleavage-activating protein,SCAP)是人体低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor,LDLr)生理性反馈调节的关键分子[4]。炎症介质TNF-α和白细胞介素(interleukin,IL)-1β,通过增强SCAP的表达,打破LDLr的生理性反馈调节,使细胞对胞内高胆固醇浓度出现耐受,最终导致外周细胞[肾小球系膜细胞5]、血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)[6]、巨噬细胞[7]、肝细胞[8]等]通过LDLr大量摄入天然LDL(native low density lipoprotein,nLDL),引起胞内脂质异常大量蓄积。

本研究通过10%酪蛋白(Casein)皮下注射ApoE-/-小鼠,建立慢性系统性炎症小鼠模型,探讨炎症诱导SCAP功能失调,促进动脉粥样硬化泡沫细胞形成的分子机制,以期为动脉粥样硬化的发病机制及防治提供新的理论依据。

1 材料与方法 1.1 材料

24只8周龄雄性ApoE-/-小鼠(C57BL/6遗传背景)于重庆医科大学实验动物中心SPF级小鼠房领取,体质量18~24 g。高胆固醇饲料购自中国科学院上海实验动物中心上海斯莱克实验动物有限公司(饲料中含有胆固醇1.25%、胆酸盐0.5%)。酪蛋白购于ICN Biochemicals公司。小鼠IL-6、SAA测定试剂盒,购于美国RD公司;油红O(Oil Red O,ORO)购自Sigma (USA)。RNA反转录试剂盒购于ABI(Applied Biosystems In,USA)。蛋白提取试剂盒购自南京凯基生物技术公司。抗小鼠-SCAP一抗由我实验室免疫家兔制备。兔抗小鼠-固醇调节元件结合蛋白2(sterol regulatory element binding protein 2,SREBP2)一抗及兔抗小鼠-LDLr一抗购自santacruz(USA)。山羊抗兔HRP-linked lgG、山羊抗小鼠HRP-linked IgG购自中山金桥生物试剂公司。

1.2 方法 1.2.1 小鼠的喂养与分组

小鼠喂养于重庆医科大学实验动物中心SPF级别层流架。随机分为两笼,分组为高胆固醇饮食组(n=12,对照组)和高胆固醇饮食+炎症组(n=12,炎症组)。炎症组小鼠给予隔日皮下注射10%酪蛋白0.5 mL,非炎症组小鼠给予0.5 mL的生理盐水隔日皮下注射,共14周。动物实验遵循《中国医学实验动物管理指南条例(1996年版)》。

1.2.2 小鼠组织标本收集

饲养14周时将小鼠充分麻醉后迅速解剖。采用1 mL注射器经右心房取血约1 mL,1 200×g离心10 min分离血清,-80 ℃保存,用于血清炎症因子水平的检测。去除主动脉周围器官及组织,充分暴露主动脉弓至腹主动脉分叉处,截取主动脉近心端用饱和蔗糖和梯度酒精脱水,24 h后用OCT包埋,-80 ℃保存,用于制作冰冻切片及染色。远心端血管置于1.5 mL EP管中,-80 ℃保存,用于血管组织mRNA提取。

1.2.3 血清炎症指标测定

采用ELISA法测定小鼠血清中急性期反应蛋白SAA和炎症因子TNF-α。ELISA试剂盒购自美国R&D公司。步骤按试剂盒说明书进行。

1.2.4 主动脉冰冻切片HE染色

主动脉冰冻切片经甲醛固定、苏木精染色、1%盐酸乙醇分化、 0.5%曙红液染色及脱水处理后,中性树胶封固,光镜下观察并照相。

1.2.5 主动脉油红O染色

主动脉冰冻切片经10%福尔马林固定后,l,2-丙二醇孵育2 min。油红O工作液室温孵育染色30 min。苏木精复染2~3 min,流水漂洗促细胞核返蓝。50%PBS甘油封片,光镜下观察并照相。每个处理组随机选择6只小鼠,采用连续冰冻切片,每隔25个层面(每个层面厚度6 μm)做1次油红O染色,采用IMAGE G图像分析软件(勾边法)计算每个层面的斑块面积及血管周长,以斑块面积/血管周长的方式反映斑块大小并进行统计分析。

1.2.6 主动脉组织RNA提取

与Real-time PCR采用纤维组织RNA提取试剂盒(QIAGEN,德国)提取主动脉组织总RNA,步骤按试剂盒说明书进行。采用Nino 1 000核酸蛋白定量仪测定RNA浓度后,用DEPC水标准化1 000 ng RNA至10 μL体积。采用TaKaRa生物试剂公司反转录试剂盒将总RNA反转录为cDNA,步骤按试剂盒说明书进行,反转录后的cDNA 在-20 ℃保存。采用不同管CT值比较的相对定量法,以β-actin作为内参照,反应体系25 μL,在Opticon 2 Real-time PCR Detector进行Real-time RCR,引物序列见表 1。反应条件为:50 ℃ 120 s,95 ℃ 300 s,然后95 ℃ 20 s,55 ℃ 20 s,共40个循环,最后95 ℃ 60 s,55 ℃ 60 s。

表 1 Real-time PCR 引物序列
目的基因 引物序列
SREBP2 上游 5′-CGATGCCCTTCAGGAGCTT-3′下游 5′-GCGCCAGGAGAACATGGT-3′
LDLr 上游 5′-CTGTGGGCTCCATAGGCTATCT-3′下游 5′-GCGGTCCAGGGTCATCTTC -3′
SCAP 上游 5′-ACTGGACTGAAGGCAGGTCAA-3′下游 5′-GCCTCTAGTCTAGGTCCAAAGAGTTG-3′
α-MannosidaseⅠ 上游 5′-TGGTATTG GAAGGAACTGGCC-3′下游 5′-GCCAGAATACTGCTGCCTCC-3′
α-MannosidaseⅡ 上游 5′-AATGGGACACTGAACCCCTTC-3′下游 5′-CGTTATGGGAATGAGGCACC-3′
β-actin 上游 5′-CCTGGCACCCAGCACAAT-3′下游 5′-GCCGATCCACACGGAGTACT-3′
1.2.7 免疫组织化学染色观察

取冰冻切片,常规丙酮固定、梯度酒精脱水、H2O2处理及0.4%Triton打孔后,山羊血清封闭1 h。甩掉封闭血清,滴加一抗(阴性对照组将一抗改为PBS液),4 ℃过夜。第2天滴加辣根过氧化物酶标记的二抗,37 ℃反应30 min;取出切片,PBS清洗3次,显微镜下DAB显色5~10 s后自来水冲洗终止,苏木精染色2 min后,脱水、透明、封片,白光显微镜(200倍)下采图。淡黄色染色提示弱阳性表达,棕黄色染色提示中度阳性表达,棕黑色染色提示强阳性表达。

1.3 统计学处理

采用SPSS 13.0软件,不同处理组各项定量指标的比较采用两样本均数t检验,数据以x±s表示。

2 结果 2.1 炎症模型小鼠血清SAA和TNF-α测定

炎症组小鼠(Casein注射组)血清SAA[(529±23)ng/mL]与TNF-α[(37 900±3 100)ng/mL]水平显著高于对照组小鼠(皮下生理盐水注射组)血清SAA[(248±27)ng/mL]与TNF-α[(1 789±219)ng/mL]水平(P < 0.01),表明小鼠体内存在低丰度系统性炎症,ApoE-/-小鼠炎症模型建立成功。

2.2 主动脉冰冻切片HE染色

光镜下,对照组(图 1A)与炎症组(图 1B)小鼠主动脉均可见明显向心性粥样硬化斑块,斑块部位主动脉平滑肌中层受压,斑块内结构紊乱,可见脂质池内大量粥糜样无定形物质(×100)。高倍镜下(×200),斑块部位平滑肌层松弛、结构紊乱,大量泡沫细胞散在或聚集分布,局部形成脂质池及坏死灶,胆固醇结晶散在,大量炎症细胞浸润,但炎症组(图 1D)炎症细胞浸润较对照组(图 1C)更为明显。

图 1 ApoE-/-小鼠主动脉冰冻切片HE染色观察结果
2.3 ApoE-/-小鼠主动脉油红O染色

ApoE-/-小鼠主动脉大体标本油红O染色,与对照组相比(图 2A),炎症组(图 2B)主动脉内膜红染更加明显,且可见更多脂质点、脂质条纹及典型粥样斑块突出于动脉内膜。主动脉根部冰冻切片油红O染色结果显示:炎症组小鼠(图 2D)粥样斑块形成较对照组更为明显(图 2C)。以斑块面积/血管周长的方式反映斑块大小并进行统计分析,结果显示:炎症组小鼠主动脉粥样硬化斑块大小(32.04±2.26)较对照组(21.55±1.58)明显增加(P < 0.01)。

↑:示粥样硬化斑块 图 2 ApoE-/-小鼠主动脉大体标本及病理学观察结果
2.4 ApoE-/-小鼠主动脉SREBP2、LDLr mRNA与蛋白表达

与对照组相比,炎症组小鼠SREBP2 mRNA表达 水平无明显变化[对照组(1.01±0.28),炎症组(1.33±0.22)],而LDLr mRNA表达显著增高[对照组(1.00±0.18),炎症组(2.00±0.46)(P < 0.01)]。炎症组主动脉SREBP2染色后(图 3B),与对照组相比(图 3A),多见黄染颗粒位于细胞核内,表明SREBP2活化片段N-SREBP2生成增多(P < 0.05)。同时,炎症组主动脉LDLr(图 3D)蛋白表达较对照组(图 3C)明显增多,有较多的阳性黄染颗粒(P < 0.05)。

图 3 ApoE-/-小鼠主动脉组织SREBP2、LDLr 免疫组化染色 (二步法 ×200)
2.5 ApoE-/-小鼠主动脉SCAP mRNA与蛋白表达

与对照组相比,炎症组小鼠主动脉SCAP mRNA表达水平显著增高[对照组(1.02±0.17),炎症组(1.76±0.35)(P < 0.05)]。炎症组主动脉SCAP染色后(图 4B),黄染颗粒较对照组(图 4A)明显增多(P < 0.05),表明炎症组小鼠主动脉组织SCAP蛋白含量显著高于对照组。

A:对照组;B:炎症组 图 4 ApoE-/-小鼠主动脉组织(SCAP)免疫组化染色 (二步法 ×200)
2.6 ApoE-/-小鼠主动脉冰冻切片α-甘露糖苷酶Ⅰ及α-甘露糖苷酶ⅡmRNA与蛋白表达

与对照组相比,炎症组小鼠α-甘露糖苷酶Ⅰ mRNA 表达水平无明显变化[对照组(1.01±0.12),炎症组(0.82±0.15)],而α-甘露糖苷酶Ⅱ mRNA表达显著增高[对照组(1.00±0.20),炎症组(2.24±0.51),P < 0.01]。免疫组化染色结果显示,炎症组主动脉α-甘露糖苷酶Ⅱ蛋白表达较对照组明显增多,有较多的阳性黄染颗粒(P < 0.05)。而α-甘露糖苷酶Ⅰ染色后,黄染颗粒在对照组及炎症组间未见明显差异(P>0.05,图 5)。

图 5 ApoE-/-小鼠主动脉组织α-甘露糖苷酶Ⅰ和α-甘露 糖苷酶Ⅱ免疫组化染色 (二步法 ×200)
3 讨论

代谢性炎症是由于人体过多摄入营养物质和代谢过剩触发的炎症过程,是一种低丰度的系统性慢性炎症,存在于包括动脉粥样硬化在内的多种常见临床疾病中,此类患者血清中CRP、IL-6、TNF-α等炎症标志物有不同程度的增高[9],且与心血管疾病的严重程度及其预后相关[10]。近年来大量研究表明:炎症能够改变细胞内多种蛋白质的糖基化修饰[11, 12, 13],而糖基化能够改变蛋白质的多种生物学特性,如蛋白质的半衰期等。

在真核细胞中,胰岛素诱导基因产物(insig-induced gene,Insig)-SCAP-SREBP2三种蛋白质相互作用构成的负反馈调节系统维持着细胞内胆固醇稳态平衡。SCAP是一个内质网膜蛋白,其NH2-末端区由亲水序列和疏水序列交互出现,构成8个跨膜螺旋,第2~6个跨膜螺旋形成固醇敏感区(sterol sensing domain,SSD),能感受细胞内胆固醇水平的变化,所以SCAP被认为是一个细胞内的胆固醇敏感器。在细胞内,SCAP与SREBP2紧密结合形成复合物。当细胞内缺乏胆固醇时,内质网内的胆固醇含量也相应减少,SCAP 的SSD感受到此变化,使Insig与SCAP脱离,从而SCAP运载SREBP2从内质网转位至高尔基体,然后SREBP2在高尔基体上相关酶的水解下释放其活性氨基端片段(N-SREBP2),N-SREBP2入核与LDLr基因和羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(Hydroxy Methylglutaryl Coenzyme A Reductase,HMGCoAR)基因增强子上的胆固醇调节元件1(sterol regulatory element-1,SRE-1)特异性结合,从而增强LDLr及HMGCoAR基因转录,使LDLr和HMGCoAR表达增加,导致胆固醇摄取与合成增多。当细胞内胆固醇浓度高达一定水平时,内质网内胆固醇含量随之增高,SCAP的SSD感受到这一变化,从而促使Insig与SCAP结合[4],以Insig-SCAP-SREBP2复合物的形式将SREBP2锚定于内质网上,SREBP2将不会被激活,从而最终使细胞胆固醇摄取与内源性合成减少。SCAP运载SREBP2到达高尔基体后,其N端在高尔基体酶(α甘露糖苷酶和GlcNaC 转移酶等)的作用下发生糖基化修饰,随后返回内质网并进一步在内质网和高尔基体间循环转运SREBP2[14]。在前期的研究中我们已经证明:增加SCAP异常糖基化修饰可能是炎症、糖尿病等病理状态干扰外周细胞LDLr负反馈调控及内源性胆固醇合成的分子机制之一[7, 15]

在本实验中,我们采用具有C57BL6/J小鼠遗传背景的ApoE-/-小鼠为研究对象,通过酪蛋白皮下注射成功建立慢性系统性炎症小鼠模型,模拟了动脉粥样硬化患者体内低丰度系统性慢性炎症。进一步,我们通过血管大体标本及冰冻切片染色发现:炎症组小鼠血管局部较对照组具有更为强烈的炎症反应,且炎症促进了ApoE-/-小鼠动脉壁细胞内脂质蓄积,加重动脉粥样硬化病变的发生与发展。我们在前期的细胞实验中已经发现:炎症因子TNF-α和IL-6可以通过上调巨噬细胞高尔基体糖基化酶α-甘露糖苷酶Ⅱ表达,促进其对SCAP的糖基化修饰,糖基化的SCAP半衰期延长,从而在内质网和高尔基体间异常循环转运SREBP2,致使N-SREBP2生成增多及LDLr与HMGCoAR的表达上调,最终导致外源性胆固醇的摄入与细胞内内源性胆固醇合成增加,促进泡沫细胞形成[7]。我们用Real-time PCR及免疫组织化学的方法检测了ApoE-/-小鼠主动脉中LDLr、SREBP2、SCAP以及高尔基体糖基化酶α-甘露糖苷酶Ⅰ和α-甘露糖苷酶Ⅱ的表达,结果证实:炎症均增加了LDLr、SCAP和α-甘露糖苷酶Ⅱ的mRNA及蛋白水平。更为重要的是,炎症组SREBP2阳性染色多位于细胞核上,这表明其氨基端活性片段N-SREBP2生成增多,该活性片 段转位入核增多,从而发挥LDLr与HMGCoAR基因转录因子的作用。这与我们体外细胞实验的结果相吻合。

本研究在小鼠体内证实:炎症能够通过上调外周细胞高尔基体糖基化酶α-甘露糖苷酶Ⅱ表达,促进其对SCAP的异常糖基化修饰,诱导SCAP功能失调,这可能是炎症干扰外周细胞LDLr负反馈调控及内源性胆固醇合成的分子机制之一。

参考文献
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http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201510111
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由第三军医大学主管、主办

文章信息

周超,季新忠,刘巧,伍莎莎,欧阳南
Zhou Chao, Ji Xinzhong, Liu Qiao, Wu Shasha, Ouyang Nan
炎症诱导SCAP功能失调促进ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化的分子机制
Molecular mechanism of cholesterol sensor SCAP dysfunction in atheroma formation in ApoE-/- mice induced by inflammation
第三军医大学学报, 2016, 38(9): 938-943
J Third Mil Med Univ, 2016, 38(9): 938-943.
http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201510111

文章历史

收稿:2015-10-20
修回:2015-11-27

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