肿瘤细胞在侵袭、转移以及分泌异常物质的过程中常会对人体的正常凝血功能造成影响，致使血液处于高凝状态，形成静脉血栓[1]。传统凝血功能检查指标能够从微观方面表现凝血机制中的某些阶段或组成成分，但是难以评估血小板的作用以及纤溶过程[2]。 作为非侵入性检测方式，血栓弹力图(thrombelastography，TEG)能够动态监测人体血液凝固以及纤维蛋白形成的动力学变化，完整地反映人体凝血功能的整体状况，并以图形的方式展示凝血功能出现异常的根本原因[3, 4]。目前对肺癌患者凝血状态的研究较少，且大都用常规凝血的检查方法。本研究对肺癌和肺部良性疾病行TEG检测，了解肺癌术前凝血功能状态，为术后血栓的预防提供依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象选择2014年我科接受手术治疗的患者170例，男性111例，女性59例；年龄39～74(56.77±7.49)岁。患者均依据术后病理学诊断结果分为肺癌组和肺部良性疾病组；其中肺部良性疾病70例，肺癌100例(鳞癌48例、腺癌52例)；肺癌组中：Ⅰ期51例，Ⅱ期32例，Ⅲ期17例，中央型40例，周围型60例。病例纳入标准：年龄30～75岁；拟行肺叶切除手术；无肝肾功能疾病或出血性疾病病史；无栓塞病史、糖尿病史、高血脂等；签署知情同意书。病例排除标准：同时患其他肿瘤；术前接受化疗、放疗治疗；妊娠及哺乳期女性；1个月内使用影响凝血功能的药物。本临床研究方案获大坪医院医学伦理委员会批准。
1.2 检测指标 1.2.1 血常规指标血小板计数(PLT)。 1.2.2 常规凝血功能指标纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)等。
1.2.3 TEG参数凝血反应时间(R)、凝血形成时间(K)、Angle角、血栓最大振幅(MA)、凝血综合指数(CI)。
1.3 方法纳入病例于清晨空腹，抽取静脉血8 mL，其中2 mL 送检血常规，3 mL送检常规凝血功能，3 mL送检TEG。血常规用全自动血细胞分析仪分析；常规凝血功能经全自动血凝分析仪检测；TEG采用美国Haemonetics公司TEG5000型检验仪检测。
1.4 统计学分析采用SPSS 13.0统计软件,计量资料以x±s和中位数±四分位数间距(M±Q)表示；2组间比较应用独立样本t检验；多组比较采用单因素方差分析；样本方差不齐应用非参数秩和检验；计数资料以例数(%)表示，组间比较用χ2检验。
2 结果 2.1 一般资料共入组病例170例，其中肺癌100例(鳞癌48例、腺癌52例)，年龄39～74(57.52±7.75)岁；男性66例、女性34例；体质指数(21.36±2.21)kg/m2；手术时间(189.34±45.13)min；TNM分期Ⅰ期51例、Ⅱ期32例、Ⅲ期17例；有淋巴结转移33例、无淋巴结转移67例。良性疾病组70例，年龄41岁～71(55.70±7.00)岁；男性45例、女性25例；体质指数(21.71±1.96) kg/m2；手术时间(189.17±38.92)min。2组病例的性别、年龄、体质指数以及手术时间等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
2.2 2组患者TEG参数、常规凝血功能及血小板计数与良性疾病组比较，肺癌组TEG的 R、K值明显缩短(P < 0.01),Angel、MA、CI值明显增大(P < 0.01)，提示肺癌患者血液处于高凝状态(表 1)。常规凝血功能及血小板指标：肺癌组FIB升高，差异有统计学意义(P < 0.05)，PLT、PT、APTT、TT等指标差异无统计学意义(P>0.05，表 2)。
| 组别 | n | R值(min，x±s) | K值(min，x±s) | Angel角(x±s) | MA值(mm，x±s) | CI( M±Q) |
| 良性组 | 70 | 6.71±1.16 | 1.44±0.39 | 66.07±5.08 | 63.84±5.49 | 0.10±2.73 |
| 肺癌组 | 100 | 6.07±1.39 | 1.24±0.35 | 72.38±4.93 | 70.21±6.90 | 1.70±2.18 |
| P值 | 0.002 | 0.001 | <0.01 | <0.01 | <0.01 |
| 组别 | n | PLT(×10 9/L， M±Q) | PT(s，x±s) | APTT(s，x±s) | FIB(g/L，x±s) | TT(s，x±s) |
| 良性组 | 70 | 215.50±48.00 | 10.71±0.86 | 31.50±2.59 | 3.05±0.61 | 14.82±1.38 |
| 肺癌组 | 100 | 232.50±148.25 | 10.65±0.79 | 31.10±3.70 | 3.88±1.11 | 14.46±1.28 |
| P值 | 0.430 | 0.620 | 0.510 | <0.01 | 0.082 |
腺癌和鳞癌患者TEG各参数差异无统计学意义(P>0.05，表 3)。肺癌不同病理分期方面，Ⅰ期与Ⅲ期、Ⅱ期与Ⅲ期TEG各参数差异有统计学意义(P < 0.05)，Ⅰ期与Ⅱ期TEG各参数差异无统计学意义(P>0.05，表 4)。肺癌中无淋巴结转移(N0)与有淋巴结转移(N1-3)TEG比较，K、Angel、MA值差异具有统计学意义(P < 0.05)，其余各项参数差异无统计学意义(P>0.05，表 5)。
| 病理类型 | n | R值(min) | K值(min) | Angel角 | MA值(mm) | CI |
| 鳞癌 | 48 | 6.06 ±1.31 | 1.20±0.36 | 72.84±5.08 | 71.38±6.26 | 2.00±1.59 |
| 腺癌 | 52 | 6.08 ±1.48 | 1.28±0.34 | 71.95±4.80 | 69.14±7.34 | 1.66±1.62 |
| P值 | 0.964 | 0.275 | 0.370 | 0.106 | 0.295 |
| 病理分期 | n | R值(min) | K值(min) | Angel角 | MA值(mm) | CI |
| Ⅰ期 | 51 | 6.30±1.49 | 1.35±0.37 | 70.71±5.06 | 68.34±6.99 | 1.61±1.75 |
| Ⅱ期 | 32 | 6.19±1.23 | 1.21±0.31 | 72.68±3.95 | 70.43±6.50 | 1.65±1.51 |
| Ⅲ期 | 17 | 5.16±1.03 ac | 0.95±0.17 ac | 76.79±3.21 ac | 75.43±4.48 ab | 2.81±0.87 ab |
| a： P < 0.01,与Ⅰ期比较；b： P < 0.05，c： P < 0.01，与Ⅱ期比较 | ||||||
| 淋巴结转移情况 | n | R值(min) | K值(min) | Angel角 | MA值(mm) | CI |
| N 0 | 67 | 6.18±1.45 | 1.29±0.36 | 71.51±4.90 | 69.17±6.92 | 1.74±1.68 |
| N 1-3 | 33 | 5.84±1.25 | 1.13±0.32 | 74.13±4.58 | 72.33±6.45 | 1.99±1.46 |
| P值 | 0.248 | 0.036 | 0.012 | 0.031 | 0.466 |
肺癌组8例术后出现下肢静脉血栓，其中有症状的静脉血栓3例。肺部良性疾病组未出现静脉血栓。下肢静脉血栓阳性与阴性术前TEG各参数差异有统计学意义(P < 0.05，表 6)。
| 特征 | n | R值(min) | K值(min) | Angel角 | MA值(mm) | CI |
| 有血栓 | 8 | 4.95±1.24 | 0.89±0.15 | 76.90±2.85 | 77.11±6.63 | 2.95±1.45 |
| 无血栓 | 92 | 6.17±1.37 | 1.27±0.35 | 71.98±4.88 | 69.61±6.62 | 1.73±1.59 |
| P < /td> | 0.017 | 0.003 | 0.006 | 0.003 | 0.039 |
恶性肿瘤和机体凝血功能的变化关系非常密 切[5]，50%以上的恶性肿瘤患者的凝血功能存在异常，转移的恶性肿瘤中凝血功能异常率高达90%[5, 6, 7]。恶性肿瘤细胞可通过多种途径激活凝血系统，通过表达脂质和促凝蛋白，释放TNF-α、IL-1β等细胞因子或血管生成因子如VEGF和微粒[7, 8]。特别是组织因子表达的增加，不仅对血栓形成有很大影响，而且对局部组织浸润和远处转移也有重要作用，因为它会导致原癌基因表达和肿瘤抑制基因的抑制，促进肿瘤血管的生成，提高恶性肿瘤的攻击性和侵袭性[9]。组织因子在肿瘤细胞的表达，引起凝血酶生成增加，纤维蛋白的形成和血小板活化，从而导致血液高凝[10]。与传统的凝血功能和血小板聚集率方法相比，TEG能对凝血因子、纤维蛋白原功能、血小板的功能以及纤溶过程等进行全面的评估[11]，而且可以连续动态监测患者体内凝血的动态变化，TEG在多个学科都有应用价值，目前已经得到广泛的应用并取得了非常好的效果，逐渐被临床医师认可，成为监测围手术期凝血状态非常重要的指标[12, 13]。
TEG主要参数有R值、K 值、Angle角、MA 值及CI值等，其中R值主要反映纤维蛋白凝块形成过程中凝血因子的作用，K值和Angle角能够准确反映纤维蛋白原的功能，MA能够准确反映血小板的聚集功能[14]，CI是评价整个凝血功能的指标。在本研究中，肺癌组与良性疾病组R、K、Angel、MA、CI等参数差异明显。肺癌组的R值缩短提示凝血因子活性增强，K值缩短和Angle角增大提示纤维蛋白原增强，MA增宽说明患者体内血小板具有较强的聚集功能，提示肺癌患者血液处于高凝状态。常规凝血功能检查中，除肺癌组的FIB高于良性疾病组外，其余各指标无明显差异，说明常规凝血功能只检测出了纤维蛋白原的数量变化。血常规中血小板计数仅仅反映血小板的数量，不能反映它的功能，本研究中肺癌组和良性疾病组血小板计数也未见明显差异。而TEG中则反映出了肺癌组的凝血因子、内源性凝血和外源性凝血及血小板功能的参数呈现出高凝状态，充分说明TEG比传统凝血功能和血常规检测有优势，具有更高的灵敏性，与文献[15]报道一致。从肺癌病理分期来看，Ⅲ期患者R值和K值较Ⅰ期、Ⅱ缩短，Angel角、MA、CI值较Ⅰ期、Ⅱ增宽，提示分期越晚的肺癌病例，其凝血因子、纤维蛋白原及血小板功能增强越明显，高凝状态越显著。本研究还发现肺癌组有淋巴结转移者较无淋巴结转移者K值缩短，Angel、MA值增宽，提示纤维蛋白原和血小板功能增强，有淋巴结转移者较无淋巴结转移者高凝状态更为显著。但国内文献[16]报道，肺癌手术患者术前凝血功能在是否有区域淋巴结转移及分期间比较未见统计学差异，可能由于该研究样本量较少，且使用的是常规凝血检查的方法；Levy等[17]报道应用TEG评估凝血状态要优于常规凝血功能，可能造成结果的差异。韩啸东等[18]用常规凝血的检查方法研究非小细胞肺癌患者血液高凝状态发现，腺癌FIB高于鳞癌。而本研究中可能由于大多数为早期病例，腺癌和鳞癌TEG各参数无差异，但具体原因尚需进一步研究。
本组8例肺癌患者术后出现下肢静脉血栓，其中有症状的下肢静脉血栓3例。出现下肢静脉血栓的病例R、K值均低于没有出现下肢静脉血栓的病例，MA、CI值及Angle角均显著高于没有出现下肢静脉血栓的病例，且发生血栓患者全部为术前TEG检测血液高凝患者，提示术前高凝显著者术后发生血栓的可能性较大，应给予抗凝治疗预防血栓并发症。董晓峰等[19]将TEG应用于肝癌患者的凝血功能评价，其结果表明，血栓形成组与无血栓组TEG的R、K、Angel、MA、CI等参数差异明显，与本研究结论一致。Cotton等[20]研究发现，TEG检查能够准确掌握患者凝血状态，进一步明确血栓形成的风险，早期给予适当的预防，可以有效降低血栓并发症以及肿瘤相关的死亡率。
综上所述，肺癌患者血液处于高凝状态，分期越晚和有淋巴结转移者其高凝状态越显著，TEG较传统的凝血功能和血常规检测更能准确全面地反映体内凝血功能状态，能更准确地评估高凝状态，并根据监测结果给予适当的抗凝治疗，以预防血栓并发症的发生。
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