新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)为肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)缺乏所致，是早产儿出生后呼吸窘迫的常见疾病^[1]。PS的发现及应用极大地提高了NRDS患儿的救治成功率。近年来，有关不同剂量PS治疗效果的探讨研究层出不穷，从35 mg/kg到200 mg/kg剂量不等^{[2, 3, 4]}。目前国外的研究多集中在使用剂量为 100~200 mg/kg之间^{[3, 4]}。本研究为随机对照、前瞻性、多中心临床试验，在3家大型医院新生儿科同时进行，旨在对比国内广泛采用的两种PS起始治疗剂量：70 mg/kg和100 mg/kg疗效的异同，为合理、均衡的使用医疗资源，快速、有效地救治NRDS患儿提供客观的临床证据。

本研究在通过医院伦理委员会且家属签署同意书的基础上采用多阶段分层随机抽样选取重庆市妇幼保健院新生儿科、重庆三峡中心医院妇儿分院新生儿科、重庆市涪陵中心医院新生儿科作为调查点，将各调查点2011年1月至2013年6月新生儿病房住院的NRDS患儿作为调查对象，采用完全随机设计的方法，按照使用国产注射用牛肺表面活性剂(商品名：珂立苏)起始剂量70 mg/kg和100 mg/kg，分成对照组(PS₇₀组)和实验组(PS₁₀₀组)。纳入标准：患NRDS需要使用PS替代治疗的病例(诊断标准参考《实用新生儿学》^[1])。排除标准：患NRDS同时合并严重的危及生命的先天发育畸形(如完全性大动脉转位、左心发育不良综合征等)，或存在非NRDS引起的呼吸衰竭，用PS前合并气漏、肺出血、休克、心衰等病例。共收集病例143例，2例因不符合标准而排除，实际纳入病例141例。PS₇₀组80例，PS₁₀₀组61例。PS₇₀组中男性47例，女性33例；出生胎龄28～40(32.7±2.9)周；出生体质量990～3 000(1 881±573)g；PS₁₀₀组中男性37例，女性24例；出生胎龄28～39.71(31.8±2.6)周；出生体质量1 010～2 300(1 615±348)g。

PS给药方法：生后2 h内给药。给药前清理患儿呼吸道，予气管插管、气囊加压给氧；给药时用无菌注射器吸取已加温至37 ℃左右的PS药液，将与注射器相接的细硅胶管通过气管插管送至气管插管下口，并将所需药量等分4份，依次按平卧、右侧卧、左侧卧、半卧位快速注入，给药间隔予气囊加压给氧1～3 min；给药结束后视患儿病情及血气分析结果予以氧疗，包括经鼻持续呼吸道正压通气(nCPAP)、呼吸机辅助通气等呼吸支持方法。如无特殊情况，6 h内避免清理呼吸道。

①血气分析：2组患儿在首次PS治疗前及治疗后1、12、24、36 h行动脉血气分析；②胸片：首次使用PS前及之后24 h复查；③记录首次PS治疗前及治疗后1、12、24、36 h的呼吸支持方式、需氧浓度；④重复使用PS的次数；⑤并发症：气漏、肺出血、颅内出血、呼吸机相关性肺炎、脑室周白质软化、支气管肺发育不良、早产儿视网膜病；⑥住院天数及住院费用。

所有数据使用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料采用 x±s进行统计描述，组间差异的比较使用独立样本t检验或配对样本t检验。计数资料采用频数或率进行描述，组间差异的比较采用χ²检验或Fisher精确概率法。

2组患儿性别、窒息发生率、母亲妊娠合并症、产前激素的正规使用及生产方式等差异均无统计学意义(P > 0.05)。PS₁₀₀组出生胎龄及体质量较PS₇₀组更小(表 1)。

2组在治疗前动脉血气分析显示FiO₂、PO₂、PCO₂ 等差异无统计学意义(P > 0.05)；PS₁₀₀组应用PS后12、24、36 h的FiO₂较PS₇₀组同期均降低(P <0.05)；PS₁₀₀组应用PS后1、12、24、36 h的PO₂均高于同期PS₇₀组(P <0.05)；PS₁₀₀组在应用PS后12、24、36 h 的PCO₂均低于同期PS₇₀组(P <0.05，表 2)。

据胸片表现对NRDS进行分期，2组在使用PS前差异无统计学意义(P > 0.05)；PS使用后，2组胸片均较使用前明显好转(P <0.05)，而 PS₁₀₀组胸片情况较PS₇₀组好转更明显(P <0.05)。见表 3。

PS₁₀₀组在机械通气时间、用氧时间方面均明显低于PS₇₀组；而在重复使用PS的次数、住院天数及住院总费用方面2组间差异无统计学意义(P > 0.05，表 4)。

2组患儿在并发症如肺气漏、颅内出血的发生率上差异无统计学的意义(P > 0.05)；而在肺出血的发生率上PS₁₀₀组较PS₇₀组低(P <0.05，表 5)。

新生儿呼吸窘迫综合征是由于早产儿肺脏中PS发育性生成不足以及结构未成熟所致的临床综合征，也可以出现在个别先天性PS生成障碍的新生儿。约有1%的新生儿会出现NRDS，是导致早产儿死亡的首要原因^[5]。早产儿胎龄越小，发病率越高，胎龄26～28周发病率约为50%，胎龄30～31周发病率约为25%。NRDS临床以进行性呼吸困难为主要表现，病理以出现嗜伊红透明膜和肺泡萎陷为特征^{[1, 6]}。1980年日本Fujiwara首先发表了牛肺PS成功治愈NRDS的报道，由此开启了PS在临床应用的序幕^[7]。PS具有降低肺泡表面张力，有助于萎缩肺泡的张开作用，使得肺泡在呼气末保持开放增加功能残气量，从而减少肺泡表面活性物质的消耗，更有效地提高肺氧合功能改善肺顺应性。在对不同剂量PS治疗效果的探讨中，刘传合等^[2]对通过肺灌洗造成的豚鼠肺表面活性物质缺乏模型的实验研究中发现，使用从小牛肺提取的PS制剂可以显著改善肺顺应性及气体交换效率，并呈现剂量依赖性：35 mg/kg剂量已有显著治疗作用，高剂量效果优于低剂量，最适剂量约为100 mg/kg。而国外 PS使用剂量多集中在100 mg/kg和200 mg/kg^{[3, 4]}，结果大多提示后者具有更好的疗效。在国内已经结束 的两项随机、对照、多中心临床试验分别单独对 70 mg/kg^[8] 和100 mg/kg^[9]的PS疗效进行观察，结果显示2种剂量的PS和对照组相比，均可明显改善NRDS患儿氧合及通气功能，减少死亡率及住院天数。在本研究中应用的是国产牛肺表面活性物质，2组患儿在用药后需氧浓度、PaO₂、PaCO₂、胸片结果均较用药前有好转(P <0.05)，也与以往的研究结果一致，再一次证实了PS替代治疗的显著疗效。在本研究中，2组在性别、生产方式、窒息史、产前正规应用激素及母亲的妊娠合并症(ICP、GDM、妊娠高血压)方面均无统计学差异，具有可比性。与PS₇₀组相比,PS₁₀₀组患儿的胎龄、体质量更小，据以往统计数据，估计该组患儿病情可能更重。但本研究结果表明PS₁₀₀组和PS₇₀组相比，2组间病情比较差异无统计学意义，有利于后续疗效的对比评价。PS₁₀₀组应用PS后12、24、36 h的FiO₂、PO₂、PCO₂均优于同期的PS₇₀组，而胸片结果提示PS₁₀₀组肺部病变改善更加明显，说明更加足量PS的应用，可以有效补充内源性PS的不足及外源性PS的消耗，在更长时间内维持有效的呼吸功能，或是在相对较低的呼吸支持强度下，达到相同的治疗效果。对于早产儿特别是超未成熟儿来说，这无疑是更加优选的保护性治疗策略，因为在降低肺部损伤、早期预防早产儿视网膜病变(ROP)及支气管肺发育不良(BPD)等方面，具有积极的意义。2组在重复使用PS的次数方面未发现有明显差异，可能与部分家长因为经济原因未考虑重复使用PS有关，有待更大样本量的统计以明确差异。另外早产儿病情复杂多变，多种因素可能影响住院时间，尤其是PS₁₀₀组患儿的胎龄、体质量较PS₇₀组更小，估计其住院时间相对更长、住院总费用相对更多，而本结果显示2组比较并无统计学差异。说明PS₁₀₀组尽管可能增加了早期的PS治疗费用，但并不增加总的住院费用。关于PS替代治疗的并发症各家报道不一,有学者认为应用PS制剂后，可能导致颅内出血、肺出血和肺气漏的发生率增加，但有报道早期应用PS可减少肺出血的发生率^[10]，本研究结果显示2组在肺气漏、IVH的发生率均较低，组间比较无统计学差异；但PS₇₀组肺出血的发生率较PS₁₀₀组高。但本研究2组发生并发症的阳性病例数较少，不具备较好的可比性，有待今后更大样本量的数据分析。另外呼吸机相关性肺炎、脑室周白质软化、支气管肺发育不良、早产儿视网膜病等在本研究中由于发生例数极少，不便进行相关统计，有待后续积累更多的临床资料。

由于肺表面活性物质的替代治疗目前仍然花费昂贵，如何兼顾近、远期疗效而不进一步加重患者的经济负担，是临床医师应该关注的问题。本研究进一步证实了对于NRDS早期给予肺表面活性物质的疗效是肯定的。同时，本研究还表明国产牛肺表面活性物 质起始剂量为100 mg/kg的疗效优于起始剂量为70 mg/kg，并且起始剂量为100 mg/kg并未明显增加住院总费用，目前没有发现2组在预后及并发症方面有明显差异，故推荐使用国产牛肺表面活性物质的起始剂量为100 mg/kg。