在接受外科手术治疗的风湿性心脏左心瓣膜疾病患者中，接近60%继发不同程度的三尖瓣关闭不全[1]，其病情的评估和治疗时机是心脏外科治疗的重点。B型脑钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)是一种含有32个氨基酸的多肽，作为利钠肽家族成员之一，具有利尿、排钠、扩张血管的作用[2]。BNP在心肌牵张时被大量释放入血，是诊断心力衰竭、评价预后的重要血清学指标[3, 4, 5]，但其与继发性三尖瓣返流的关系及右心功能的评估等相关研究较少。ST2是白介素-1(IL-1)受体基因超家族成员，分为跨膜型受体ST2L和可溶性ST2(sST2)。可溶性ST2是ST2基因在心肌细胞、心肌成纤维细胞受到机械应力时分泌的一种血清蛋白[6]，它可以抑制IL-33/ST2L信号通路保护心肌和抗心肌纤维化的作用[6, 7]。可溶性ST2蛋白作为新型的心衰标志物和心肌牵张标志物，在冠心病、扩张型心肌病、心力衰竭的预后评价和危险分层中具有较高的临床价值[6, 7, 8]，但其与风湿性心脏瓣膜病合并三尖瓣关闭不全的研究不多。本研究着重观察术前血清BNP和sST2蛋白水平，以及其表达水平与三尖瓣关闭不全程度的相关性，以期为风湿性心脏左心瓣膜病合并继发三尖瓣关闭不全的临床评估和治疗提供依据。
1 资料与方法 1.1 临床资料与分组选取2014年3-5月在我院心血管外科单纯行二尖瓣置换术患者80例，同期伴或不伴三尖瓣手术，排除冠状动脉粥样硬化性心脏病、自身免疫性疾病、急性感染性疾病、恶性肿瘤等疾病，其中男性20例，女性60例，年龄18～73岁，平均51.13岁，按三尖瓣返流 面积分为四组，每组20例：①返流面积＜2.0 cm2为无或局 限性返流组(A组)；②2.0 cm2≤返流面积＜5.0 cm2 为轻度返流组(B组)；③5.0 cm2≤返流面积＜10.0 cm2为中度返流组(C组)；④返流面积≥10.0 cm2为重度返流组(D组)。
1.2 方法患者于入院后次日清晨抽取肘部静脉血4 mL置于EDTA抗凝管中，950×g离心10 min，取上层血清分置于EP离心管中，放入－20 ℃冰箱中保存待测。患者术前使用美国产HP5500型超声仪进行超声心动图检查，测定心脏各腔室大小、左室缩短分数、三尖瓣返流面积等指标，完善心电图、胸片及常规生化检查。患者在全麻体外循环心脏停跳下手术，其中单纯行二尖瓣置换术28例，同期行三尖瓣成型术24例，三尖瓣成型环植入术24例，三尖瓣置换术4例。使用酶联免疫吸附法检测血清BNP、sST2蛋白水平，试剂盒为上海鑫乐生物公司生产，具体实验操作步骤按说明书执行。患者签署知情同意书。本研究通过医院伦理委员会审核。
1.3 统计学方法采用SPSS 19.0统计软件，计量资料采用x± s表示，组间比较采用单因素方差分析，计数资料采用χ2检验，相关性比较采用Spearman相关系数检验。
2 结果 2.1 临床资料比较对四组患者各项临床指标进行比较，发现各组间年龄、性别、体表面积等差异无统计学意义(P>0.05)，而房颤发生率及手术方式组间差异有统计学意义(P<0.01)。与A组相比，D组患者行MVR+三尖瓣成型环植入术的人数明显增多(P<0.01)；A组患者房颤发生率低于其他三组(P<0.01)。见表 1。
2.2 组间血清BNP、sST2蛋白水平的比较血清BNP水平，C组(422.52±376.62)pg/mL、D组 (436.90±290.40)pg/mL，明显高于A组(142.71±83.71)pg/mL，差异具有统计学意义(P<0.01)，但C、 D组间差异无统计学意义(P>0.05)；B组为(210.62± 181.83)pg/mL，与A组比较差异无统计学意义(P>0.05)，但与C、D组差异有统计学意义(P<0.05)。
C组血清sST2蛋白水平为(74.90±57.51)ng/L，较A、B、D[分别为(35.25±23.33)、(48.76±32.83)、(56.87±34.46)ng/L]三组明显升高(P<0.05)，A、B、D组间差异无统计学意义(P>0.05)。
2.3 血清BNP、sST2蛋白水平与三尖瓣返流面积、心脏各腔室大小的相关性运用Spearman相关系数分析显示：患者术前血清 BNP水平[(303.18±284.35)pg/mL]与三尖瓣返流面积[(7.01±6.81)cm2]、左房径[(53.54±10.38)mm]、 右房径[(41.96±7.16)mm]、右室径[(38.79±5.61)mm] 呈正相关(r=0.54，P<0.01；r=0.28，P<0.01；r=0.40，P<0.01；r=0.32，P<0.01)，血清sST2蛋白水平[(53.94 ±40.99)ng/L]与三尖瓣返流面积和右房径呈正相关性(r=0.35，P<0.01；r=0.32，P<0.01)。
3 讨论继发性三尖瓣关闭不全是风湿性心脏左心瓣膜疾病常见的并发症，以功能性居多。长期左心瓣膜功能障碍导致左房增大和左房压升高，引起肺动脉高压，致使右心室、右心房扩张、三尖瓣瓣环扩大，造成继发性三尖瓣关闭不全。三尖瓣关闭不全又进一步加重右心室和右心房的扩张和功能障碍，导致右心功能衰竭和体循环障碍。轻度的继发性三尖瓣返流在左心瓣膜手术后可减轻或消失，但中重度的三尖瓣返流即使在左心瓣膜手术成功后仍可能存在，并最终导致右心衰竭，增加患者死亡风险。目前临床上对于继发性三尖瓣关闭不全的手术方式和时机暂无统一的标准，且在术前诊断、治疗方式及术后评估方面无可靠的血清学指标进行监测，值得进一步探讨。
BNP对心力衰竭的诊断、治疗及预后评价具有重要意义，常用于充血性心力衰竭的诊断和评估[5, 9]。本研究中，C组及D组患者的血清BNP水平较A组患者明显升高(P<0.05)，且心室扩大更明显，提示患者出现右心功能衰竭的可能性更高。在心脏各腔室中，心房分泌BNP多于心室，而右房多于左房。当心脏的容积和心室压力升高，刺激血清BNP合成增加，并以NT-pro BNP的形式释放，再分解成有活性的BNP。Casaclang-Verzosa等[10]研究发现BNP水平与左心房容积有关，可能参与左心房重构。El-Zayat[11]研究发现活动后有症状的二尖瓣狭窄患者的血清BNP水平和左房径的大小都比无症状者高。Nagaya等[12]研究发现在右室容量和压力超负荷的情况下，血浆BNP浓度越高，肺动脉压力越高，右室功能不全程度越重。Yamasaki等[13]研究发现三尖瓣关闭不全与心房扩大和三尖瓣瓣环扩张相关，心房扩大与心房BNP的分泌有关。本研究中相关性分析表明血清BNP水平与三尖瓣返流面积、左房径、右房径、右室径呈正相关，与前述研究相符，提示血清BNP与继发于左心瓣膜疾病的三尖瓣返流造成的左房、右房、右室扩大有一定关系，其水平对三尖瓣关闭不全的严重程度及右心功能的评价有一定临床意义。
sST2蛋白是IL-1受体基因超家族成员ST2分泌的可溶性蛋白。sST2蛋白可竞争性与IL-33结合，阻断IL-33与ST2L的结合，抑制其抗心肌肥大和纤维化的作用，导致心肌重构和心肌纤维化的产生。Rehman等[14]研究发现急性心衰患者的血清sST2水平明显升高。1项关于593例急性呼吸困难患者血清sST2水平的研究发现其水平越高，失代偿心力衰竭的发生率越高，预后越差[15]。另一项关于失代偿心力衰竭患者的研究表明，在急性心衰的治疗过程中，即使sST2水平出现1%的变化也能预测患者90 d的死亡率[16]。本研究中，与A组相比，C组患者血清sST2蛋白水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，相关性分析示血清sST2蛋白水平与三尖瓣返流面积、右房呈正相关(r=0.35，P<0.01；r=0.32，P<0.01)，提示血清sST2蛋白可能与右房心肌重构有关，对三尖瓣关闭不全严重程度的评价有辅助意义。
| (n=20) | |||||||||
| 组别 | 年龄 (x± s，岁) | 男/女 (例) | 体表面积 (x± s，m2) | 手术方式 | 心律 | ||||
| 单纯MVR (n=28) | MVR+TVP (n=24) | MVR+三尖瓣成型 环植入(n=24) | MVR+TVR (n=4) | 房颤心律 (n=59) | 窦性心律 (n=21) | ||||
| A组 | 48.65±8.90 | 5/15 | 1.51±0.14 | 17 | 3 | 0 | 0 | 8 | 12 |
| B组 | 54.35±10.25 | 7/13 | 1.53±0.17 | 10 | 9 | 1 | 0 | 18b | 2 |
| C组 | 51.85±8.68 | 4/16 | 1.49±0.16 | 1 | 10 | 8a | 1 | 19b | 1 |
| D组 | 49.60±11.05 | 4/16 | 1.48±0.16 | 0 | 2 | 15a | 3 | 14b | 6 |
| MVR：二尖瓣置换术；TVP：三尖瓣成型术；TVR：三尖瓣置换术 a: P<0.01，与B组比较；b：P<0.01，与A组比较 | |||||||||
有研究证明心肌重构和心肌纤维化是导致心房纤颤的重要原因。心房纤颤导致心房收缩功能下降，造成血流淤滞，使心房扩大，是引起继发性三尖瓣关闭不全的原因之一。本研究中，A组患者房颤发生率明显低于其他三组(P<0.05)，提示随着三尖瓣返流程度的加重，患者出现心房纤颤的可能性越大。
综上所述，BNP和sST2蛋白同为反应心肌负荷的血清学指标，能诊断心力衰竭和评估治疗效果，提示危险分层和预后信息。本研究结果显示，中度及重度三尖瓣返流患者的血清BNP和sST2蛋白水平明显升高，二者与三尖瓣返流面积、右房径、右室径等有良好的正相关性，我们相信二者联合有助于继发性三尖瓣关闭不全的临床病情和预后评估，为三尖瓣治疗时机选择、危险分层及预后评估提供客观依据。
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