急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的发病机制是炎症反应介导的冠脉粥样硬化斑块的破裂、糜烂或溃疡，引起心肌缺血缺氧损伤或坏死[1]。经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)可开通闭塞的冠脉，改善心肌供血。然而，PCI术后早期可因炎症反应引起血管和心肌的损伤。本研究观察了PCI术前他汀强化治疗对ACS患者术后外周血单个核细胞中炎症因子水平的影响，为他汀在ACS中的PCI治疗提供理论依据。
1 资料与方法 1.1 研究对象选取2013年本院收治的经冠脉造影术(coronary angiography，CAG)确诊的初发ACS并择期行PCI术的患者160例。患者均知情同意且入院前1个月内均未服用任何药物。入选标准：经CAG证实冠脉左前降支、回旋支或右冠脉至少有1支血管狭窄≥70％或左主干病变狭窄≥50％，有行PCI术的适应证；有典型胸痛症状，经心电图及实验室检查可确诊为ACS。排除标准：对他汀类药物不耐受者或入院前1个月内接受他汀药物治疗者；急性心力衰竭；合并感染或正在服用抗炎类药物；严重肝肾功能不全；恶性肿瘤；严重外周血管疾病。
1.2 实验分组及药物干预采用区组随机化分组方法将研究对象分为常规治疗组和强化治疗组(每组80例)，入院后给予阿托伐他汀常规治疗每晚10 mg。强化治疗组：PCI术前12、2 h均给予阿托伐他汀强化治疗量40 mg口服；常规治疗组：PCI术前12、2 h均给予安慰剂口服。术后所有患者继续接受阿托伐他汀钙片常规治疗。另外，患者入院后的其他药物治疗均严格按ACS及PCI术前诊疗指南常规给予。
1.3 常规指标的检测患者入院后24 h内抽取空腹静脉血，行总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)等常规指标的化验。均由我院检验室统一检测。
1.4 外周血单个核细胞核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)水平的测定患者于入院后24 h内、PCI术后24 h分别抽取空腹静脉血。配制单细胞悬液，向单细胞悬液中加NF-κB p65McAb，静置1 h，加入FITC标记的IgG 40 μL静置45 min，再加PI液20 μL置于暗室30 min后上机测试，检测NF-κB的表达。
1.5 血清肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor α，TNF-α)水平的检测患者于入院后24 h内、PCI术后24 h分别抽取空腹静脉血。酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清中TNF-α的水平。测定步骤均按照说明书严格执行。
1.6 统计学分析采用SPSS 17.0统计软件。计数资料以百分数表示；计量资料用x±s表示，各组间差异用独立样本t检验。对PCI术后NF-κB与TNF-α水平进行Pearson相关分析。
2 结果两组间在平均年龄、性别、冠心病危险因素(糖尿病、高血压病、血脂水平、吸烟、饮酒和肥胖)等分布上均无统计学差异(P>0.05，表 1)。两组NF-κB及TNF-α水平见表 2，与术前相比，两组PCI术后NF-κB活性及TNF-α表达水平均显著升高(P < 0.01)。两组 PCI术前NF-κB及TNF-α水平差异无统计学意义(P>0.05)；而在PCI术后，他汀强化治疗组NF-κB及TNF-α 表达水平均较常规治疗组显著降低(P < 0.01)。对患者PCI术后NF-κB及TNF-α水平进行相关分析，结果提示二者呈显著正相关(r=0.928，P < 0.05)。
| 组别 | 年龄( x±s，岁) | 男/女(例) | 糖尿病[例(%)] | 高血压病[例(%)] | 吸烟史[例(%)] | 饮酒史[例(%)] | BMI(kg/m 2， x±s) | TC(mmol/L， x±s) | TG(mmol/L， x±s) | LDL-C(mmol/L， x±s) |
| 常规治疗组 | 62.02±6.79 | 51/29 | 26(32.5) | 32(45.1) | 48(60.0) | 42(52.5) | 25.73±3.71 | 4.84±0.96 | 1.98±0.39 | 3.48±0.97 |
| 强化治疗组 | 61.30±7.27 | 46/34 | 31(38.8) | 39(48.8) | 43(53.8) | 50(62.5) | 26.00±3.92 | 4.65±1.00 | 1.97±0.43 | 3.59±0.98 |
| 组别 | NF-κB活性 | TNF-α(pg/mL) | ||
| 术前 | 术后 | 术前 | 术后 | |
| 常规治疗组 | 18.17±4.29 | 37.07±9.85 a | 13.51±3.96 | 29.93±7.86 a |
| 强化治疗组 | 17.62±4.40 | 26.30±7.66 a | 14.06±3.59 | 22.12±6.57 a |
| a： P<0.01，与术前比较 | ||||
本研究结果显示，无论在他汀常规治疗组还是强化治疗组，PCI术均可明显上调炎症因子NF-κB与TNF-α的水平，促进炎症反应的发生。NF-κB可介导多种炎症因子的生成，参与了机体防御功能及炎症反应有关基因表达的调控。NF-κB活化后进入细胞核内，增强TNF-α基因的转录，使TNF-α释放增多，参与炎症级联反应，破坏斑块稳定性。以往研究显示，药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)可触发上述炎症反应。首先，PCI术后至少3个月内，DES可引起局部超敏反应和弥漫性血管炎症反应，甚至机体全身性炎症反应[2]；其次，DES可暂时阻碍目标血管内膜的局部内皮化进程，使原本的炎症反应加剧；此外，PCI术可使狭窄血管发生缺血/再灌注损伤，氧自由基迅速产生，同时脂质过氧化副产物生成增多，破坏细胞膜完整性，加重心肌损伤，增加无复流发生率[3]。
本实验观察了术前阿托伐他汀强化治疗对PCI术后炎症因子的变化情况，结果提示阿托伐他汀可通过下调NF-κB及TNF-α水平来降低PCI术引起的炎症反应。研究显示，亚洲人可能需要较西方人更小的他汀剂量即能达到同样的降脂疗效[4, 5]。其原因可能与他汀在不同人群中的药代动力学不同有关。此外，相同剂量的他汀类药物可使老年患者的LDL-C多降低3%～4%。因此，本研究将40 mg/d作为他汀强化治疗组剂量，10 mg/d作为他汀常规治疗组剂量。大量研究提示早期强化他汀药物治疗不仅可降低LDL和TG水平，还可改善内皮功能、稳定动脉粥样硬化斑块、降低氧化应激和炎症反应，能更早降低心血管事件风险，保护心肌，预防围术期心肌梗死[6, 7]。
总之，本研究证实，PCI术前的阿托伐他汀强化治疗可明显下调急性冠脉综合征患者PCI术后的NF-κB及TNF-α水平，降低PCI术带来的早期炎症反应，为ACS患者的PCI术前用药提供一定的指导。
| [1] | Liuzzo G, Santamaria M, Biasucci L M, et al. Persistent activation of nuclear factor kappa-B signaling pathway in patients with unstable angina and elevated levels of C-reactive protein evidence for a direct proinflammatory effect of azide and lipopolysaccharide-free C-reactive protein on human monocytes via nuclear factor kappa-B activation[J]. J Am Coll Cardiol, 2007, 49(2): 185-194. |
| [2] | Wilson G J, Nakazawa G, Schwartz R S, et al. Comparison of inflammatory response after implantation of sirolimus- and paclitaxel-eluting stents in porcine coronary arteries[J]. Circulation, 2009, 120(2): 141-149. |
| [3] | Chen M, Li H, Wang Y. Protection by atorvastatin pretreatment in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention is associated with the lower levels of oxygen free radicals[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2013, 62(3): 320-324. |
| [4] | Zhao S P, Peng D Q, Yu B L, et al. Rationale and design of China intensive lipid lowering with statins in acute coronary syndrome: the CHILLAS study[J]. Am Heart J, 2009, 158(4): 509-512.e1. |
| [5] | Zhou P, Lu Z, Gao P, et al. Efficacy and safety of intensive statin therapy in Chinese patients with atherosclerotic intracranial arterial stenosis: a single-center, randomized, single-blind, parallel-group study with one-year follow-up[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2014, 120: 6-13. |
| [6] | Patti G, Pasceri V, Colonna G, et al. Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-ACS randomized trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2007, 49(12): 1272-1278. |
| [7] | Puri R, Nissen S E, Libby P, et al. C-reactive protein, but not low-density lipoprotein cholesterol levels, associate with coronary atheroma regression and cardiovascular events after maximally intensive statin therapy[J]. Circulation, 2013, 128(22): 2395-2403. |
文章信息
- 黄改荣，桑甜甜，段明勤，徐先静，曹选超，张倩
- 他汀强化治疗对ACS患者PCI术后NF-κB、TNF-α的影响
- 第三军医大学学报, 2015, 37(19): 2003-2004
- http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201501176
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文章历史
- 收稿：2015-01-17
- 修回：2015-03-17