2014年3月西非暴发了有史以来最为严重的埃博拉疫情,截至2015年1月16日,西非3个主要流行国家几内亚、利比里亚和塞拉利昂埃博拉病毒病(Ebola virus disease,EVD)的发病人数是21 373人,实验室确诊13 477人,死亡8 468人[1]。本次埃博拉爆发儿童的发病及死亡人数目前尚无确切数据。在1995年在扎伊尔暴发的EVD疫情中儿童比例为9%[2],2000-2001年在乌干达古卢暴发的EVD疫情中儿童所比例高达41%[3],2014年在几内亚暴发的EVD疫情中,儿童的比例为18%[4]。现有的关于EVD的临床资料绝大多数来自成人,儿童相对较少。然而,儿童并不是成人的缩影,儿童EVD与成人有着不同的特点与规律。笔者于2014年12月至2015年1月在利比里亚中国埃博拉治疗中心(Ebola Treatment Center,ETC)工作2月余,救治过确诊EVD患者5例,其中包括儿童2例,结合文献,现从临床特征、诊断及救治三方面来探讨儿童EVD的特点。 1 儿童EVD的临床特征
埃博拉病毒(Ebola virus,EBOV)最初来源于猩猩、果蝠等动物,直接接触或食用患病动物尸体可导致人感染发病,后经过直接接触EVD患者身体或体液(唾液、呕吐物、粪便、尿液、血液、精液等)造成EVD的广泛传播[5]。儿童主要是通过与患EVD的父母、保姆和亲戚等接触而感染。除此之外,患EVD母亲的母乳中能检测到EBOV,婴幼儿可通过进食母乳导致感染[6]。我们ETC收治的2例EVD确诊患儿均有明确的家族史,1例5个月婴儿的父亲和哥哥死于EVD,另1例7岁儿童的父亲死于EVD。文献[3]报道女孩EVD的发病比男孩高,认为可能与非洲女孩通常需做家务和照顾患者有关。我们收治的2例EVD确诊患儿均为男性,结合儿童EVD常见的传播方式,我们认为儿童发病在性别上存在差距的可能性较小。
儿童EVD的潜伏期仍为2~21 d,以8~10 d最为常见,潜伏期内并无传染性,当临床症状出现后才能感染其他人[7]。根据我们的临床经验,认为Chertow等[8]对EVD的分期从总体上也符合儿童EVD的发病规律,能指导儿童EVD的临床诊治。由此我们参考Chertow等[8]对分期的描述,结合儿童EVD的发病特点,总结儿童EVD的临床表现为:①发热期:在发病后的0~3 d,主要表现为发热、精神差、食欲减退,年长儿可诉头痛、背痛、胸痛、腹痛或咽痛等,此期具有非特异性,和儿童普通感冒及其他常见的传染病难以鉴别。成人EVD发热比例虽然较高,但存在少数不发热病例[9, 10],而儿童EVD患者100%出现发热[3, 7],我们收治的2例儿童患者均有发热。②胃肠症状期:出现在发病的3~10 d,主要表现为食欲下降、恶心、呕吐、腹泻,年长儿可诉腹部疼痛,此期可继续伴有发热期的临床表现。病情较轻的儿童也可以不进入胃肠道症状期,仅有发热表现,但持续时间较长,一般>7 d。大多数儿童具有胃肠道症状[3],严重者可因吐泻迅速出现脱水、休克和多器官功能衰竭,文献[11]报道在ETC住院的EVD患者,存活者平均住院时间为12 d,病死者平均住院时间仅为4 d,由此可见此期是EVD救治的关键期。由于儿童体液储备及血容量较成人少,更容易因吐泻而脱水,在此期应积极干预,防止病情恶化。我们收治的婴儿在发病第9天时出现腹泻加重,并迅速进入休克期,后因多器官功能衰竭抢救无效死亡。另外1例儿童在加强肠内营养的同时予以口服补液盐(oral rehydration salts,ORS)口服治疗顺利渡过此期,逐渐好转治愈出院;③休克或恢复期:出现在发病的 7~12 d,一部分患儿在胃肠症状期后病情加重出现休克,表现为意识减弱或昏迷、脉细、少尿、无尿或呼吸急促等,休克的出现是病情极度恶化的重要标志,也是疾病的转折点,大多数患儿会继发多器官功能衰竭而死亡。另一部分患儿可由胃肠症状期进入到恢复期,表现为消化道症状逐渐减轻、食欲增加、精神好转,这些患儿往往预后较好,绝大部分能够存活;④并发症期:出现在发病的10 d后,表现为胃肠道出血、继发感染、脑膜脑炎、持续神经认知功能异常。并发症的出现是EVD患儿晚期死亡的重要原因,应引起儿科医生警惕和重视。此外,呼吸道症状在儿童EVD患者中较为常见,轻者仅表现为单声咳嗽,重者可出现气促、发绀等,这主要与疾病本身和继发感染的严重程度相关。我们救治的2例患儿在病程中均出现咳嗽,但程度较轻,经止咳及抗感染治疗3~5 d后缓解。EVD患儿出现出血或中枢神经系统症状较少见[3],文献[3]报道仅有16%的EVD患儿出现出血症状,脏器出血代表了病情的恶化,而仅有皮肤和针刺部位的出血并非预示疾病不可逆转。
EVD患儿预后差,具有极高的病死率,在这次西非暴发的EVD疫情中,截至2014年9月,所有EVD患者的病死率为70.8%,15岁以下儿童的病死率为73.4%,15~44岁EVD患者的病死率为66.1%,44岁以上患者的病死率为80.4%[11]。而来自2000-2001年乌干达EVD疫情报道也同样证实了儿童尤其是5岁以下儿童具有更高的患病与死亡风险[4, 7]。因此,儿童、孕妇和老人被称为“最易被EBOV攻击的对象”[8]。 2 儿童EVD的诊断
早期尤其是在休克和多器官损伤出现前对儿童EVD作出及时的诊断,对于儿童EVD的救治具有重要的意义。儿童EVD早期临床表现为非特异性,如发热、恶心、呕吐和腹泻等,这与许多儿童常见病如急性上呼吸道感染、肠炎等症状相似。除此之外,在非洲地区儿童EVD也容易与其他儿童常见的传染病混淆,如伤寒、疟疾、非洲锥虫病和霍乱等,这为EVD的早期诊断增加了难度。美国疾病预防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention,CDC)认为应对具有以下两大特征的儿童持高度怀疑的态度:①临床上出现发热、虚弱、呕吐、腹痛、腹泻、严重头痛、肌肉痛或有不明原因出血等任一症状;②具有流行病学的危险因素,如在发病前的21 d内患儿本人或其父母、保姆、亲戚等有过与EVD患者接触的病史[12]。这就要求儿科医务工作者在诊疗过程中必须提高警惕,尤其需详细询问患儿本人或与患儿亲密接触过的人近期是否到过EVD暴发流行的地区或与EVD患者是否有过接触。除此之外,对疑似患者应尽快开展EVD特异性的实验室检查,有条件的实验室还应开展伤寒、疟疾、非洲锥虫病和霍乱等相关检查,这更有利于EVD患儿的诊断。
针对EBOV的实验室诊断方法主要有两类,即:反转录PCR(reverse transcription PCR,RT-PCR) 法检测病毒核酸和酶联免疫法(ELISA法)检测病毒颗粒或抗原、特异性抗体。RT-PCR检测病毒核酸是儿童EVD实验室诊断的金标准[13],在血液中只有当症状出现3 d后才能检测出,如在起病3 d内采集的血标本检测阴性,不能完全排除EBOV感染,需再次采样检测[14]。抗原检测也可以作为一个确诊实验,但在疾病早期敏感性差[15]。EBOV IgM和IgG抗体检测在早期诊断EVD方面作用有限,主要用于评估患者过去是否被EBOV感染[16]。 3 儿童EVD的救治
目前尚无防范EVD的疫苗用于人类,在人体中测试的两种疫苗包括cAd3-ZEBOV疫苗及rVSV-ZEBOV疫苗,虽然在动物中证实了具有安全性和有效性,但人体还处于临床试验阶段。目前国际上也没有已批准上市的治疗儿童EVD的特效药物,一些药物包括ZMapp和TKM Ebola等正处于研发和临床试验阶段。当前对儿童EVD行之有效的治疗策略主要以对症和支持治疗为主,包括纠正脱水及电解质紊乱、营养支持、控制感染,防治休克及多器官功能衰竭等[17]。 3.1 纠正脱水及电解质紊乱
纠正脱水及电解质紊乱已被证实是救治EVD患者的重要措施[8]。大多数儿童EVD患者存在不同程度的消化道症状,由于儿童体液储备较成人少,大量吐泻容易出现脱水及电解质紊乱(包括低钠血症、低钾血症、低钙血症等,同时还应警惕低血糖)。临床上首先应密切观察病情,包括患儿每日的饮食状况、呕吐和大小便的次数与数量,有条件的还应监控患儿体质量,尽可能准确地计算出患儿每日的出入量,查体时应准确评估患儿的脱水程度。在治疗上,发热的患儿如体温>38.5 ℃予以美林或泰诺林退热,有呕吐者可予以吗丁啉止吐,有腹泻者可予以思密达止泻。在纠正患儿脱水方面,如果患儿仅为轻度脱水且胃肠道功能及精神良好,可在继续饮食的基础上予以ORS液治疗。需要强调的是,由于儿童尤其是婴幼儿EVD进展十分迅速,一旦出现胃肠道症状加重或精神变差,不必等到中度脱水,需立即进行静脉输液治疗,并补入适当的电解质,这有异于一般儿童腹泻病的治疗。除此之外,对在留观区的疑似EVD患儿,如具有前述输液指征,宜及早开始静脉补液治疗,而不必等到实验室确诊。在严格防护条件下对EVD患儿进行输液并不是一件容易的事,加之儿童常不配合,频繁地乱动增加了操作者针刺伤继而造成医源性感染的风险,输液过程中对液体和患儿的管理也对医务工作者提出了更高的要求。 3.2 营养支持
EVD患儿常常因为消化道功能紊乱而导致营养不良,儿童营养与脏器功能密切相关,因此合理的营养支持对儿童EVD的救治具有重要作用[18]。EVD患儿如无明显的呕吐首先应尽可能予以肠内营养;EVD患儿常伴血小板减少,留置胃管容易引起消化道出血,因此应当慎重;如果肠内营养失败,则须予以肠外营养。WHO对儿童EVD患者的营养管理,提出了如下推荐方案[18]:①如果患者意识清晰且能自行进食应予以肠内营养;②营养需求和营养方法取决于患者的营养状态、疾病的严重程度以及年龄;③提供的食物应具备如下特点:容易为患者接受、营养丰富,食物状态(液体、半固体或固体)的选择取决于患者的病情;食物易于患者自己取用;食物放置于床旁2~3 h不宜被细菌污染;尽量不用餐具以减少污染源;④应知道患者能吃什么和想吃什么,兼顾二者,选择适宜的食物。对于母乳喂养的婴儿,WHO也给予了相应的建议[18]:①母亲感染EBOV,如果婴儿没有临床症状,需立即予以隔离,改母乳喂养为人工喂养;②母亲与婴儿都为确诊或疑似EBOV感染,停止母乳喂养并不可取,因为这将增加婴儿感染和营养缺乏的风险。但也取决于母亲状态,如状态良好,可以继续母乳喂养,而母亲病情严重,则需改为人工喂养。 3.3 控制感染
EVD患儿免疫功能低下,容易继发细菌感染,同时也存在合并疟疾感染的可能,如果不能排除,预防性使用抗疟药及抗感染药物是可取的[19]。由于儿童抗生素的使用容易导致肠道菌群紊乱,有加重腹泻及导致肠道免疫功能紊乱的风险,因此笔者认为对于一些临床症状轻微的患者,预防性使用抗生素应谨慎。对病情危重,隔离条件差,呼吸道症状重的患儿则必须早期预防性使用抗生素。 3.4 休克的防治
胃肠道液体的大量丢失、脓毒症和出血是引起儿童EVD休克的病因,儿童又以低血容量休克最为常见,因此早期及时纠正脱水及电解质紊乱尤为重要。除此之外,还应加强对EVD患儿休克的早期识别,力争在休克进入失代偿期之前把它诊断出来,方法主要通过检测心率、脉搏、肢端温度、皮肤颜色、毛细血管再充盈时间(capillary refill time,CRT)等判断,血压下降通常出现在休克的失代偿期,对休克的早期识别作用有限。对已发生休克的EVD患儿,积极的液体复苏是首要的选择,在此基础上合理使用多巴胺、多巴酚丁胺等血管活性药物,并积极纠正酸中毒以及防止多器官功能衰竭。 3.5 防止多器官功能衰竭
急性肾损伤是EVD患儿病情严重时常见的一种并发症[20]。对于儿童肾损伤的预防首先应尽可能保持水及电解质平衡,其次应避免使用肾损伤的药物。呼吸衰竭往往继发于严重代谢性酸中毒和肾衰竭,过多的液体也能诱发呼吸衰竭,当病情严重或呼吸道症状明显时应警惕继发细菌感染的可能,此时应加强抗感染治疗,在条件许可的情况下还应积极予以氧气支持治疗及呼吸支持治疗。 3.6 儿童EVD患儿的护理
EVD患儿通常需与家人隔离,受条件限制,医务人员也难以实现对儿童全天候的陪护。针对一些生活不能自理的婴幼儿、学龄前儿童,如何实施护理是一个非常棘手的问题。我们ETC摸索出一套有效的办法: ①使用监控视频观察患儿的行为,初步判断患儿的需求和病情,为实施个性化的护理提供条件;②在进入病房前根据病情缓急制定出详细的护理计划,以保证护士进入病房后高效率护理,防止在病房内因护理时间过长引起的晕厥、窒息等意外情况的发生;③包括清洁工在内其他人进入病房都带上1名护士(因为按要求必须2人以上才能进入病房)。这样可以通过多名护士轮流进入病房,从而缩短了进入病房的间隔时间,增加对患儿护理次数,有效地提高了护理质量;④婴幼儿输液应由输液泵控制,以防输液过快导致器官损伤;⑤对于病情危重者,将心电监护安装在监控视频可见的位置。这样可以24 h观察患儿的生命体征,如有变化可对医疗及护理措施进行及时的调整。
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