对于最常见的原发性肝恶性肿瘤——肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，早期诊断及治疗将显著增加治愈率和延长生存期[1]。2014年美国放射学会(ACR)发布的肝脏病变影像分类方法及2012年欧洲肝脏研究学会(EASL)联合欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)发布的HCC诊治指南，均将动脉期明显强化、门脉期快速廓清(即对比剂“快进快出”)作为诊断HCC的影像学标准。然而，此种标准仅针对于直径＞1 cm，且具有典型上述血供特征的病变；而对于直径≤1 cm 或不具有典型血供特征的HCC，仍需活检或随访证实。因而，在依赖于HCC血供特征的常规动态增强影像检查之外，如何应用新的诊断序列和方法，提高HCC，特别是早期HCC、乏血供HCC的检出率，对现有的影像诊断标准加以完善，是我们面临的课题。
随着磁共振肝细胞特异性对比剂Gd-EOB-DTPA和扩散加权成像(diffusion-weighted MR，DW-MRI)的广泛临床应用，其对于HCC的检出和鉴别能力有了进一步的提高[2, 3, 4, 5, 6]。其检出HCC的机制脱离了HCC的血供特征。Gd-EOB-DTPA的特点是：肝胆期能够被正常肝细胞选择性吸收，而不能被HCC细胞吸收，从而使HCC和正常肝实质形成信号差异；DWI的信号强度则主要取决于细胞密度和组织结构的改变。因此，本研究的目的是在常规动态对比增强MRI的基础上，探讨Gd-EOB-DTPA增强MR扫描肝胆期结合应用DWI序列诊断原发性肝细胞癌的价值。 1 资料与方法 1.1 研究对象
2013年1-11月，临床经CT或超声发现肝占位病变，怀疑原发性HCC，进行上腹部Gd-EOB-DTPA增强MR检查95例。入选标准包括：①具有肝硬化背景；②DW影像质量足以完成诊断；③MR检查前均未行任何治疗，包括手术、射频消融、化疗、栓塞等；④有穿刺活检或手术获知的病理结果。最终共60例患者入组进行回顾性研究，其中男性42例，女性18例，年龄24～80(54.53±13.49)岁。 1.2 检查方法
使用Discover 750 3.0T MR scanner(GE Healthcare,Milwaukee,WI,USA)，32通道体部相控阵线圈。患者仰卧位，足先进，横轴位扫描，并于扫描开始前训练呼吸。采集序列参数如下。
LAVA-Flex扫描参数：TR/TE 3.9 ms/1.7 ms，带宽 200 kMz，矩阵 320×192，激励次数 1.0，视野 40 cm× 40 cm，层厚 5 mm。
FSE-FS T2WI：采用化学位移脂肪抑制技术并在呼 吸门控下完成采集，扫描参数：TR/TE 5 455 ms/90 ms，带宽 62.5 kMz，矩阵 320×320，激励次数 25，回波链28。
3DT1(LAVA-FLEX)动态增强扫描：经静脉注入增强对比剂Gd-EOB-DTPA(Primovist，Bayer Sehering Pharma，Berlin，Germany)10 mL(通用名为钆塞酸二钠注射液，浓度为0.25 mol/L)，注射速度为2 mL/s。分别于动脉期(arterial-phase AP，延迟时间：25 s)，门静脉期(portal-phase，60 s)，延迟期(late-phase，90 s)，肝胆期(hepatobiliary-phase HBP，20 min)完成3DT1图像采集。
DWI：使用SE-EPI序列在呼吸门控下采集，扫描参数为：TR/TE 4 000 ms/63.8 ms，矩阵 160×160，视野 36 cm，层厚 7 mm，层间距 1.5 mm，带宽 250 kMz，b值 0、50、400、800 s/mm2，激励次数=2、4、8。 1.3 图像分析 1.3.1 图像分组
将所有MR图像数据分为3组，A组提供常规FSE-FS T2WI、LAVA-Flex及Gd-EOB-DTPA对比增强动脉期、门脉期、延迟期图像。B组在A组基础上提供肝胆期图像；C组提供全部图像(包括DWI)。图像判读由2名高年资放射科医师独立完成，统计各个病灶的大小及位置，并按照5分法进行记录。1分：肯定没有；2分：可能没有；3分：无法判断；4分：可能有；5分：肯定有。对4分以上的各个病灶依据影像特点判断其良恶性，并按照5分法进行记录。1分：肯定良性；2分：可能良性；3分：无法判断；4分：可能恶性；5分：肯定恶性。共得到3组判读结果，当两位阅片医师判读结果不一致时，经协商确定的最终结果，并与病理结果进行对比。 1.3.2 HCC的诊断标准
根据现有MR诊断HCC指南、文献[3, 4, 5, 7, 8]及阅片经验：HCC在动脉期明显强化高于周围肝实质，门脉期信号下降低于周围肝实质，肝胆期呈明显低信号，DWI上在低b值时(b＝50 s/mm2)为轻度高信号，而高b值时 (b＝800 s/mm2)仍保持为高信号。 1.4 统计学处理
首先对2名阅片医师判读结果之间的一致性进行 Kappa检验，k值＜0.20表示一致性极差，0.21～0.40 表示一致性较差，0.41～0.60 之间表示一致性较好，0.61～0.80表示一致性好，＞0.81表示一致性极好。以病理结果作为诊断标准，对协商后的判读结果采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)，比较3组对HCC及直径≤2 cm的HCC的检出率，根据曲线下面积大小(AUC)比较不同组别间的准确性。 2 结果 2.1 肝内病灶检出结果
60例患者共发现肝内病灶80个，其中40例患者共诊断HCC 56个，26例有单发病灶，12例有双发病灶，2例有3个病灶。病灶的直径为0.6～13(3.64±3.30)cm，其中直径大于2 cm以上的病灶数为34个，直径≤2 cm的病灶数为22个(平均直径约1.29 cm)。4例患者诊断DN 5个。其余6例患者诊断局灶性结节增生(focal nodular hyperplasia，FNH)7个，7例患者诊断不典型血管瘤9个，3例患者诊断肝炎性假瘤3个。全部病灶均由手术病理证实。 2.2 不同阅片医师判读结果的一致性
2名阅片医师通过A、B、C 3组阅片对HCC的检出Kappa值分别为0.897、0.883、0.886，均显示了很好的一致性。 2.3 HCC的检出情况
应用ROC曲线，对56个HCC的检出率见表 1，3组HCC检出AUC数值依次递增，但差异无统计学意义(P>0.05)。对直径≤2 cm的22个HCC的检出率见表 2。B、C组诊断准确性优于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。B组与C组之间无统计学差异。
| 组别 | AUC值(±s) | 敏感性(%) | 特异性(%) |
| A组 | 0.915±0.028 | 89.3 | 81.5 |
| B组 | 0.961±0.023 | 85.7 | 96.3 |
| C组 | 0.965±0.022 | 85.7 | 96.3 |
| 组别 | AUC值(±s) | 敏感性(%) | 特异性(%) |
| A组 | 0.805±0.065 | 71.4 | 80.0 |
| B组 | 0.917±0.041a | 71.4 | 95.0 |
| C组 | 0.923±0.040a | 85.7 | 85.0 |
| a：P<0.05，与A组比较 | |||
总结图像中所表现的信号特点并对56个HCC分类(表 3)。1型：病灶在动脉期呈高信号强化，肝胆期呈低信号(伴随或不伴随门脉期呈低信号)，DWI上呈高信号；本组有50个(89.3％)表现为此型。2型：病灶在动脉期呈等/低信号，肝胆期呈低信号；DWI上呈高信号：本组有2个(3.6%)癌灶表现为此型，被认为是乏血供HCC。3型：病灶在动脉期呈高信号强化，肝胆期呈低信号(伴随或不伴随门脉期呈低信号)，DWI上呈低信号；本组有1个(1.8%)癌灶表现为此型。4型：病灶在动脉期呈高信号强化，肝胆期呈等/高信号；DWI呈高信号；本组有2个(3.6%)癌灶表现为此型。5型：仅在DWI上呈高信号；本组研究中未出现此类型癌灶。6型：仅在肝胆期呈低信号；本组有1个(1.8％)癌灶表现为此型。
| 类型 | AP | HBP | DWI | HCCs[例(%)] |
| 1 | 高 | 低 | 高 | 50(89.3) |
| 2 | 等/低 | 低 | 高 | 2(3.6) |
| 3 | 高 | 低 | 等 | 1(1.8) |
| 4 | 高 | 等/高 | 高 | 2(3.6) |
| 5 | 等 | 等 | 高 | 0 |
| 6 | 等 | 低 | 等 | 1(1.8) |
A组检出50个HCC(50/56，89.3%)，6例病灶因不具备动脉期强化，门脉期信号降低的特点而漏诊，而其中4例在肝胆期呈明显低信号，DWI上呈明显高信号。B组中，检出54个HCC(54/56，96.4%)，未被检出的2个HCC因在肝胆期呈等/ 高信号而漏诊，忽略了其在动脉期呈高信号。 C组中，检出55个HCC(55/56，98.2%)，未被检出的1个因仅在肝胆期呈低信号，而动脉期无明显强化，DWI上又呈等信号，被误诊为DN。所有未被检出的HCC直径均≤2 cm。见图 1、2。
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| A：MR Gd-EOB-DTPA增强扫描动脉期病灶点状强化；B：MR Gd-EOB-DTPA增强扫描门脉期持续强化；C：MR Gd-EOB-DTPA增强扫描肝胆期呈明显信号；D：DWI序列呈明显高信号 图 1 64岁男性HCC患者影像学表现 |
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| A：动脉期；B：肝胆期 图 2 60岁男性HCC患者MR增强扫描表现 |
MR动态对比增强扫描是诊断HCC的常规检查方法，且已被欧洲和美国肝病学会写入指南，成为诊断HCC的指导性标准扫描序列，在临床获得了广泛的应用。但是，对于早期HCC、乏血供HCC，因其不具备动脉期强化，门脉期对比剂廓清的影像特点，明确诊断仍存在很多困难。
Gd-EOB-DTPA是肝细胞特异性对比剂，在肝胆期其信号的变化主要反映了肝细胞的吸收能力。在HCC的诊断中其优势主要体现在：①提高了检出率。特别是对于分化程度较好且体积较小，并因动脉血供缺乏而在动脉期增强呈等/稍低信号的HCC，肝胆期所示的低信号能够有效发现并诊断病灶[7, 8, 9, 10, 11, 12]。本研究增加肝胆期图像后阅片医师诊断HCC准确率为 0.961，对于直径≤2 cm的HCC其诊断准确率达0.917，均高于常规动态对比增强组，且后者具有统计学意义。②可用于鉴别其他良性肝脏占位病变，如FNH在肝胆期呈明显高信号，很容易与呈低信号的HCC区别开来，而在常规动态对比增强序列中，这两者有时很难鉴别。
但是，Gd-EOB-DTPA肝胆期扫描不能与动脉期、门脉期图像割裂开来。本研究中有2个HCC(3.6％)因在肝胆期呈等信号/稍高信号，忽略了其在动脉期强化的特点，而被误诊为良性病变。部分HCC之所以在肝胆期呈现等/高信号，可能与其含有肝转运体，从而也如正常肝细胞一样，吸收了特异性对比剂有关，这尚需进一步研究。
本研究显示结合DWI和Gd-EOB-DTPA增强MRI扫描肝胆期，检出HCC的准确率为0.965，对于直径 ≤2 cm的HCC检出准确率为0.923，敏感性为85.7%，均高于常规动态对比增强扫描。DWI序列结合Gd-EOB-DTPA增强扫描的作用主要在于鉴别肝内结节病灶的良恶性，特别是可用于鉴别HCC和DN[6]，对于早期诊断、早期治疗HCC具有重要临床意义。HCC相对于DN，其细胞异型性显著增加，DWI上会呈典型高信号，而DN则呈等/稍低信号。对于乏血供HCC，部分可吸收特异性对比剂的HCC，DWI呈高信号这一特点有助于诊断及鉴别诊断。我们的研究中发现54个HCC(96.4％)，特别是2个于动脉期呈等/稍低信号、1个肝胆期呈等/高信号的HCC，其DWI上均表现为明显高信号；而4个肝胆期呈稍低信号的DN，其DWI上呈等信号，也被正确诊断。这与Park等[6]的研究结果类似。提示DWI序列对于Gd-EOB-DTPA动态增强扫描是很好的补充，有助于鉴别不典型病变及DN癌变与否。
本研究存在一定的局限性：①由于Gd-EOB-DTPA增强MR扫描在我院应用于临床不久，且尚为患者自费项目，所以本组研究样本量较小，缺乏大样本的统计分析。②病例的选择上可能存在偏差：本研究入选病例是经超声或MSCT等检查后临床怀疑为HCC，对于肝硬化再生结节，如不能在其他检查中被发现则未能入选。此外对于DN，由于临床上目前仍以观察为主，不容易取得手术病理资料，而其在随访过程中可能会进展为早期HCC，因此也不能通过随访加以证实。因此本研究中仅纳入5例有病理结果的病例。
综上所述，在常规动态对比增强MR基础上，结合Gd-EOB-DTPA增强肝胆期图像和DWI序列有助于诊断直径≤2 cm的早期HCC，可以作为动态对比剂增强MR序列的有效补充。
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