PQ401的体内外抗炎效应研究

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PQ401的体内外抗炎效应研究

郑志华¹, 范霞², 李炫飞³, 朱俊宇², 马娓², 梁华平², 李梨¹

400016 重庆，重庆医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室¹;
400042 重庆，第三军医大学大坪医院野战外科研究所一室，创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室²;
400010 重庆，重庆医科大学附属第二医院肝胆外科³

收稿：2014-11-10；修回：2014-12-18

基金项目：国家自然科学基金面上项目(81372088)

通信作者: 李梨，E-mail：lili_cq@aliyun.com

摘要：目的研究胰岛素样生长因子-1受体(insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R)的选择性抑制剂PQ401在体内外的抗炎效应。方法体外实验：小鼠RAW264.7细胞株经0.1、1、10 μmol/LPQ401预作用1 h后，加入10 μg/mL脂多糖(LPS)作用12 h，采用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测细胞上清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL-1β、IL-6)的含量。另将小鼠RAW264.7细胞株经10 μmol/L PQ401预作用1 h后，加入10 μg/mL LPS作用6、12、24 h后再次检测以上指标的变化。体内实验：将50只成年雄性C57BL/6小鼠按随机数字表法分为对照组、模型组和不同剂量PQ401组，每组10只。腹腔注射LPS 10 mg/kg制备急性炎症反应小鼠模型，对照组腹腔注射等量二甲基亚砜(DMSO)，PQ401组分别腹腔注射LPS 10 mg/kg和PQ401 25、50、100 mg/kg。于给药12 h后通过ELISA检测血清和肝组织中TNF-α、IL-1β、IL-6的含量；用全自动生化分析仪测定血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)及总胆红素(TBil)水平;采用Western blot检测肝细胞核内核转录因子-κB p65(NF-κB p65)的含量。结果与LPS单独作用组相比，PQ401呈浓度和时间依赖性降低RAW264.7细胞上清中TNF-α、IL-1β、IL-6的水平。在LPS诱导的小鼠急性腹膜炎模型中，小鼠经LPS注射12 h后表现为精神萎靡、活动减少，而PQ401组小鼠的精神状态、活动均好于模型组。PQ401治疗后能有效降低LPS所致急性腹膜炎小鼠血清中TNF-α、IL-1β、IL-6的含量，降低肝组织TNF-α、IL-1β的水平和NF-κB p65的含量。结论 PQ401在体内外对LPS诱导的炎症因子分泌具有明显的抑制效应。

关键词： PQ401 脂多糖急性炎症细胞因子

Anti-inflammatory effect of PQ401 in vitro and in vivo

Zheng Zhihua¹, Fan Xia², Li Xuanfei³, Zhu Junyu², Ma Wei², Liang Huaping², Li Li¹

¹Department of Biochemistry and Molecular Biology, College of Basic Medical Sciences, Chongqing Medical University, Chongqing, 400016;
²State Key Laboratory of Trauma, Burns and Combined Injury, Department 1, Institute of Surgery Research, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, 400042;
³Department of Hepatobiliary Surgery, the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, 400010, China

Foundation Item： Supported by the General Program of National Natural Science Foundation of China (81372088)

Abstract:Objective To determine the effect of mitsugumin 53 (MG53) preconditioning on ischemia/reperfusion (I/R)-induced arrhythmias in the Langendorff perfused rat hearts. Methods The heart of 40 SD rats (8~10 weeks old, 200~240 g) were isolated and then perfused with Langendorff. Then the heart were divided into sham-operation group (group S), I/R group (group I/R), low, middle and high dosed MG53 (0.35, 0.7 and 1.4 μg/mL)+I/R groups (n=8). After the heart was perfused for 20 min, those from the I/R group were occluded for 30 min by the left coronary artery, and then followed by 30 min reperfusion. While the hearts of preconditioning group were firstly perfused with Langendorff for 10 min, and then with corresponding doses of MG53 dissolved in Krebs-Henseleit (KH). Surface echocardiography (ECG) was used to record arrhythmias continuously during the whole process of I/R. Results During reperfusion period, middle and high dosed of MG53 preconditioning significantly reduced the incidence of ventricular tachycardia (VT) (50% and 37.5% vs 75%, both P<0.05) and the incidence of ventricular fibrillation (VF) (0 and 0 vs 37.5%, both P<0.05), shortened the duration of VT (3.7±5.0 and 2.2±3.6 vs 118.0±208.3 s, both P<0.05) and the duration of VF (0 and 0 vs 310.9±604.1 s, both P<0.05), and decreased the reperfusion arrhythmia score (1.4±0.7 and 1.1±0.8 vs 3.4±2.4, P<0.05 and 0.01 respectively) when compared with those indexes of group I/R. Conclusion MG53 preconditioning alleviates the I/R-induced arrhythmias in the isolated rat hearts significantly.

Key words: mitsugumin 53 ischemia/reperfusion arrhythmia

感染、创伤、烧伤、缺血再灌注等均可引起全身性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)。炎症反应表现为炎症因子增加、细胞死亡、组织损伤等，若患者未得到有效治疗，最后发展为多器官功能障碍综合征，导致其死亡^{[1, 2]}。内毒素脂多糖是革兰阴性(G^-)菌细胞壁的主要成分，是导致SIRS的强烈致炎物质。由LPS诱导的炎症因子过度释放，最终导致严重脓毒症和败血症休克等临床症状^{[3, 4, 5]}。胰岛素样生长因子-1受体(insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R)在炎症的发生、发展过程中发挥重要作用。IGF-1R磷酸化诱导下游PI3K/Akt和NF-κB信号通路活化，导致促炎因子过度释放和组织损伤等炎症反应^[6]。PQ401是IGF-1R的选择性抑制剂，通过抑制IGF-1R自身磷酸化，发挥诸多生物学效应^{[7, 8]}。本研究团队在研究吴茱萸碱调节炎性巨噬细胞IGF-1受体磷酸化的同时，发现PQ401具有潜在的抗炎作用。本研究探讨PQ401的体内外抗炎效应，以证实PQ401对脓毒症具有治疗作用。

1 材料与方法 1.1 实验动物与试剂

7周龄清洁级雄性C57BL/6小鼠50只，体质量19～22 g，购自第三军医大学大坪医院实验动物中心，动物合格证号：SCXX(军)2012-008。PQ401购自美国Selleck公司(PQ401溶于DMSO)，LPS购自美国Sigma公司,小鼠IL-1β、IL-6、TNF-α酶联免疫吸附实验(ELISA)试剂盒及细胞质、细胞核提取试剂盒均购自武汉博士德生物工程有限公司，核转录因子-κB(NF-κB)p65抗体购自美国Santa Cruz公司，核内参TATA结合蛋白(TBP)购自美国Abcam公司，RPMI1640培养基购自美国Invitrogen公司，胎牛血清购自美国Gibco公司，RAW264.7细胞株为本实验室保存。

1.2 动物实验

将50只小鼠按随机数字表法分为对照组、模型组和不同剂量PQ401组，每组10只。腹腔注射LPS 10 mg/kg 制备急性炎症反应小鼠模型；对照组腹腔注射等量二甲基亚砜(DMSO)；PQ401组分别腹腔注射LPS 10 mg/kg和PQ401 25、50、100 mg/kg。于建模12 h 后处死小鼠，取血和肝脏组织备检。本实验动物处置方法符合动物伦理学标准。

1.3 ELISA检测细胞上清TNF-α、IL-1β、IL-6水平

将RAW264.7细胞铺于24孔板中，预先用0.1、1、10 μmol/L PQ401作用1 h，然后加入10 μg/mL LPS作用12 h，收取细胞上清备检。另将RAW264.7细胞预先用10 μmol/L PQ401作用1 h，然后加入10 μg/mL LPS作用6、12、24 h，收取细胞上清备检。LPS对照组在作用6 h后收取细胞上清。严格按照ELISA试剂盒说明书进行细胞因子测定。

1.4 ELISA检测血清、肝组织匀浆TNF-α、IL-1β、IL-6水平

腹腔注射12 h后摘除小鼠眼球放血，静置1 h后离心取血清备检。同时取肝脏组织，加入蛋白裂解液，离心取上清备检。严格按照ELISA试剂盒说明书进行细胞因子测定。

1.5 Western blot检测肝细胞核内NF-κB p65蛋白表达

建模后12 h取小鼠肝脏组织，冰上研磨剪碎，提取胞核蛋白，测定蛋白浓度，采用Western blot检测NF-κB p65蛋白表达。以目的蛋白与核内参TBP的灰度值比值表示蛋白表达量。

1.6 肝功能指标检测

建模后12 h摘除小鼠眼球取血，静置1 h后离心取血清，使用全自动生化分析仪检测丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)含量。

1.7 统计学分析

采用SPSS 18.0统计软件进行单因素方差分析和LSD-t检验，结果以x±s表示。

2 结果 2.1 PQ401对LPS刺激RAW264.7细胞上清TNF-α、IL-1β、IL-6水平的影响

在LPS刺激RAW264.7细胞后，LPS组细胞上清TNF-α、IL-1β、IL-6水平均明显高于正常对照组(P<0.05)；经不同浓度和不同时间PQ401作用后，上清中的TNF-α、IL-1β、IL-6水平明显低于LPS组(P<0.05)，呈浓度和时间依赖性降低(表 1、2)。

表 1 不同浓度PQ401对LPS刺激后RAW264.7细胞上清TNF-α、IL-1β、IL-6水平的影响

(μg/L，n=8,x±s)
组别	TNF-α	IL-1β	IL-6
对照组	2.6±0.3	3.9±0.2	1.2±1.1
LPS组	43.7±3.1^a	57.7±2.1^a	13.2±1.2^a
0.1 μmol/L PQ401组	33.2±4.6^ab	39.6±5.2^ab	7.4±0.7^ab
1 μmol/L PQ401组	29.5±3.2^ab	34.7±6.2^ab	6.6±0.7^ab
10 μmol/L PQ401组	22.7±2.7^ab	29.3±5.3^ab	5.6±0.9^ab
a：P<0.05，与对照组比较；b：P<0.05，与LPS组比较

表选项

表 2 10 μmol/L PQ401对LPS刺激后6、12、24 h致炎的RAW264.7细胞上清TNF-α、IL-1β、IL-6水平的影响

(μg/L，n=8,x±s)
组别	TNF-α	IL-1β	IL-6
对照组	2.1±0.4	2.4±0.5	1.5±1.4
LPS组 6 h	27.6±1.7^a	38.0±2.8^a	8.6±0.7^a
10 μmol/L PQ401组6 h	13.6±2.1^ab	15.7±4.9^ab	3.7±0.6^ab
LPS组 12 h	54.2±2.5^a	60.5±3.2^a	15.2±0.9^a
10 μmol/L PQ401组 12 h	31.6±3.2^ab	40.8±3.4^ab	6.2±0.4^ab
LPS组 24 h	110.3±4.8^a	125.5±4.8^a	35.4±0.7^a
10 μmol/L PQ401组 24 h	58.7±3.7^ab	67.1±5.2^ab	19.6±0.6^ab
a：P<0.05，与对照组比较；b：P<0.05，与对应时相点LPS组比较

表选项

2.2 动物状态

对照组小鼠精神状态良好，活跃，正常进食、饮水。模型组小鼠在建模1 h后出现寒颤、体温降低、聚集成群、腹泻、进食和饮水减少等表现。PQ401组小鼠表现明显好于模型组，比对照组小鼠状态差。

2.3 各组小鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平

模型组血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平均明显高于对照组(P<0.05)；经PQ401治疗后血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平明显低于模型组(P<0.05，表 3)。

表 3 不同浓度PQ401对LPS诱导急性炎症小鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平的影响

(n=10,x±s)
组别	TNF-α(μg/L)	IL-1β(μg/L)	IL-6(mg/L)
对照组	56.3±2.4	0.2±0.1	0.1±0.1
模型组	526.2±36.7^a	205.4±12.2^a	21.7±2.0^a
25 mg/kg PQ401组	394.5±51.4^ab	154.5±14.5^ab	16.5±2.5^ab
50 mg/kg PQ401组	314.5±67.5^ab	106.5±24.8^ab	13.0±1.3^ab
100 mg/kg PQ401组	234.5±67.5^ab	84.5±67.5^ab	10.5±1.1^ab
a：P<0.05，与对照组比较；b：P<0.05，与模型组比较

表选项

2.4 各组小鼠肝组织TNF-α、IL-6及肝细胞核内NF-κB p65表达

模型组肝组织TNF-α、IL-6水平及肝细胞核内NF-κB p65表达均显著高于对照组(P<0.01)；但50 mg/kg PQ401组肝组织TNF-α、IL-6水平均显著低于模型组(P<0.05)，PQ401组肝细胞核内NF-κB p65表达与模型组无显著区别(P>0.05，图 1、表 4)。

A: Western blot检测 1:对照组；2: 模型组；3：50 mg/kg PQ401组; B：半定量分析 a: P<0.05,与对照组比较图 1 Western blot检测各组小鼠肝细胞核内NF-κB的表达

图选项

表 4 PQ401对LPS诱导急性炎症小鼠肝组织匀浆TNF-α、IL-6表达的影响

(n=10,x±s)
组别	TNF-α (ng/g)	IL-6 (pg/g)
对照组	57.1±3.8	21.6±2.4
模型组	383.3±68.6^a	320.7±29.2^a
50 mg/kg PQ401组	232.2±31.1^ab	214.4±37.1^ab
a：P<0.05，与对照组比较；b：P<0.05，与模型组比较

表选项

2.5 各组小鼠血清ALT、AST、TBil水平

模型组血清ALT、AST、TBil水平均较对照组显著增加(P<0.05)；50 mg/kg PQ401组血清ALT、AST、TBil水平与模型组比较差异无统计学意义(P>0.05，表 5)。

表 5 PQ401对LPS诱导的急性炎症小鼠血清ALT、AST、TBil水平的影响

(n=10,x±s)
组别	ALT(U/L)	AST(U/L)	TBil(μmol/L)
对照组	23.7±1.9	103.6±5.6	3.8±0.2
模型组	165.1±18.6^a	803.7±24.9^a	11.8±1.4^a
PQ401组	154.9±6.9^a	789.9±13.9^a	11.6±0.9^a
a：P<0.05，与对照组比较

表选项

3 讨论

PQ401是近年发现的选择性IGF-1R抑制剂，其本质为二芳基脲化合物^[7]。IGF-1R抑制剂在体内发挥众多生物学效应，如对于非小细胞肺癌、卵巢癌、鳞状细胞癌、尤文氏肉瘤等肿瘤疾病有显著治疗作用^{[9, 10, 11, 12]}；IGF-1R抑制剂能缓解中枢体温调节紊乱引发的高热^[13]，但是PQ401的抗炎作用，至今尚不清楚。

在众多细胞实验中，小鼠单核/巨噬细胞株RAW264.7是建立体外炎症模型的重要工具^{[14, 15, 16, 17, 18]}。由LPS刺激RAW264.7细胞后，脱氢木香内酯、阿伐他丁、壳聚糖等抗炎药物能显著降低炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-α的释放^{[15, 18, 19]}。在本研究中发现PQ401有效降低LPS诱导RAW264.7细胞炎症因子释放，有潜在的抗炎效应。

由LPS建立的小鼠脓毒症模型具有稳定性高、重复性好的特点，因此，其广泛应用于各项动物实验中^[3]。脓毒症是重症监护病房(ICU)患者死亡的主要原因，而脓毒症的特点为全身急性炎症反应综合征，表现为炎症介质IL-6、IL-1β、TNF-α过度释放，因此，炎症是机体抵抗脓毒症过程中重要机制^[14]。Kim等^[20]发现，给予爆发性肝衰竭小鼠羽扇醇治疗后，IL-6、TNF-α降低，急性炎症得到有效逆转；有研究发现胍丁胺对脂多糖或酵母多糖诱导的急性炎症小鼠模型都有明显的保护效应，能明显抑制小鼠血清和肝脏中炎症因子释放^{[21, 22, 23]}；因此，抑制血清炎症因子释放和脏器巨噬细胞活化是发挥抗炎作用的重要指标。PQ401能显著降低血清和肝组织中的炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6的释放，可见，PQ401对LPS诱导的小鼠炎症模型有保护效应。

核转录因子NF-κB在LPS诱导的促炎信号通路中发挥重要作用^{[24, 25, 26]}。Lee等^[27]报道，Rubus coreanus通过抑制NF-κB和MAPK活化从而有效缓解慢性炎症反应；Finkin-Groner等^[28]用氨基甲酸酯治疗LPS诱导的小鼠肺损伤，发现其通过p38 MAPK、AP-1 和 NF-κB信号通路发挥抗炎作用，可见药物可通过多条抗炎通路发挥抗炎作用。本实验中，PQ401虽然抑制LPS所致小鼠炎症反应，明显降低血清和肝脏中炎症因子的释放，但是却并未影响NF-κB信号通路，这表明PQ401的抗炎作用是通过非NF-κB信号通路来实现的。

综上所述，PQ401在体外可降低LPS诱导的RAW264.7细胞的炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6的分泌，同时在体内对LPS所引发的血清和肝组织的炎症因子均具有抑制作用，但是其作用机制与NF-κBp65无关，可能是通过其他的信号通路来发挥抗炎效应，此问题有待进一步研究。

参考文献

[1]	Cauwels A,Rogge E,Vandendriessche B,et al.Extracellular ATP drives systemic inflammation,tissue damage and mortality[J].Cell Death Dis,2014,5:e1102.

[2]	Louis K,Netea M G,Carrer D P,et al.Bacterial translocation in an experimental model of multiple organ dysfunctions[J].J Surg Res,2013,183(2):686-694.

[3]	Thomas R C,Bath M F,Stover C M,et al.Exploring LPS-induced sepsis in rats and mice as a model to study potential protective effects of the nociceptin/orphanin FQ system[J].Peptides,2014,61:56-60.

[4]	Plociennikowska A,Hromada-Judycka A,Borzecka K,et al.Co-operation of TLR4 and raft proteins in LPS-induced pro-inflammatory signaling[J].Cell Mol Life Sci,2015,72(3):557-581.

[5]	Anderson S T,Commins S,Moynagh P N,et al.Lipopolysaccharide-induced sepsis induces long-lasting affective changes in the mouse[J].Brain Behav Immun,2015,43:98-109.

[6]	Zhao D,Bakirtzi K,Zhan Y,et al.Insulin-like growth factor-1 receptor transactivation modulates the inflammatory and prolif0erative responses of neurotensin in human colonic epithelial cells[J].J Biol Chem,2011,286(8):6092-6099.

[7]	Gable K L,Maddux B A,Penaranda C,et al.Diarylureas are small-molecule inhibitors of insulin-like growth factor I receptor signaling and breast cancer cell growth[J].Mol Cancer Ther,2006,5(4):1079-1086.

[8]	Troib A,Landau D,Youngren J F,et al.The effects of type 1 IGF receptor inhibition in a mouse model of diabetic kidney disease[J].Growth Horm IGF Res,2011,21(5):285-291.

[9]	Jameson M J,Beckler A D,Taniguchi L E,et al.Activation of the insulin-like growth factor-1 receptor induces resistance to epidermal growth factor receptor antagonism in head and neck squamous carcinoma cells[J].Mol Cancer Ther,2011,10(11):2124-2134.

[10]	Ji Q S,Mulvihill M J,Rosenfeld-Franklin M,et al.A novel,potent,and selective insulin-like growth factor-I receptor kinase inhibitor blocks insulin-like growth factor-I receptor signaling in vitro and inhibits insulin-like growth factor-I receptor dependent tumor growth in vivo[J].Mol Cancer Ther,2007,6(8):2158-2167.

[11]	Manara M C,Landuzzi L,Nanni P,et al.Preclinical in vivo study of new insulin-like growth factor-I receptor:specific inhibitor in Ewing's sarcoma[J].Clin Cancer Res,2007,13(4):1322-1330.

[12]	Dong Z,Yao M,Wang L,et al.Abnormal expression of insulin-like growth factor-I receptor in hepatoma tissue and its inhibition to promote apoptosis of tumor cells[J].Tumour Biol,2013,34(6):3397-3405.

[13]	Sanchez-Alavez M,Osborn O,Tabarean I V,et al.Insulin-like growth factor 1-mediated hyperthermia involves anterior hypothalamic insulin receptors[J].J Biol Chem,2011,286(17):14983-14990.

[14]	Nguyen P H,Zhao B T,Lee J H,et al.Isolation of benzoic and cinnamic acid derivatives from the grains of Sorghum bicolor and their inhibition of lipopolysaccharide-induced nitric oxide production in RAW 264.7 cells[J].Food Chem,2015,168:512-519.

[15]	Zhu J,Zhang Y,Wu G,et al.Inhibitory effects of oligochitosan on TNF-alpha,IL-1beta and nitric oxide production in lipopolysaccharide-induced RAW264.7 cells[J].Mol Med Rep,2015,11(1):729-733.

[16]	Yin X,Gong X,Jiang R,et al.Emodin ameliorated lipopolysaccharide-induced fulminant hepatic failure by blockade of TLR4/MD2 complex expression in D-galactosamine-sensitized mice[J].Int Immunopharmacol,2014,23(1):66-72.

[17]	Ye M,Wang Q,Zhang W,et al.Oroxylin A exerts anti-inflammatory activity on lipopolysaccharide-induced mouse macrophage via Nrf2/ARE activation[J].Biochem Cell Biol,2014,92(5):337-348.

[18]	Wang X Q,Luo N S,Salah Z Q,et al.Atorvastatin Attenuates TNF-alpha Production via Heme Oxygenase-1 Pathway in LPS-stimulated RAW264.7 Macrophages[J].Biomed Environ Sci,2014,27(10):786-793.

[19]	Park E J,Park S W,Kim H J,et al.Dehydrocostuslactone inhibits LPS-induced inflammation by p38MAPK-dependent induction of hemeoxygenase-1 in vitro and improves survival of mice in CLP-induced sepsis in vivo[J].Int Immunopharmacol,2014,22(2):332-340.

[20]	Kim S J,Cho H I,Kim S J,et al.Protective effects of lupeol against D-galactosamine and lipopolysaccharide-induced fulminant hepatic failure in mice[J].J Nat Prod,2014,77(11):2383-2388.

[21]	顾颖,范霞,张醇,等.胍丁胺对酵母多糖诱导急性肺损伤的器官保护作用[J].中国危重病急救医学,2011,23(11):665-668.

[22]	李炫飞,范霞,郑志华,等.胍丁胺对脂多糖诱导急性肝损伤的保护作用[J].中华危重病急救医学,2013,25(12):720-724.

[23]	Li X,Liu Z,Jin H,et al.Agmatine protects against zymosan-induced acute lung injury in mice by inhibiting NF-kappaB-mediated inflammatory response[J].Biomed Res Int,2014,2014:583736.

[24]	Verstrepen L,Carpentier I,Beyaert R.The biology of A20-binding inhibitors of NF-kappaB activation (ABINs)[J].Adv Exp Med Biol,2014,809:13-31.

[25]	Yang C,Yu L,Kong L,et al.Pyrroloquinoline quinone (PQQ) inhibits lipopolysaccharide induced inflammation in part via downregulated NF-kappaB and p38/JNK activation in microglial and attenuates microglia activation in lipopolysaccharide treatment mice[J].PLoS One,2014,9(10):e109502.

[26]	Zhang Y,Liu C,Dong B,et al.Anti-inflammatory activity and mechanism of surfactin in lipopolysaccharide-activated macrophages[J].Inflammation,2015,38(2):756-764.

[27]	Lee J E,Cho S M,Park E,et al.Anti-inflammatory effects of Rubus coreanus Miquel through inhibition of NF-kappaB and MAP Kinase[J].Nutr Res Pract,2014,8(5):501-508.

[28]	Finkin-Groner E,Moradov D,Shifrin H,et al.Indoline-3-propionate and 3-aminopropyl carbamates reduce lung injury and pro-inflammatory cytokines induced in mice by LPS[J].Br J Pharmacol,2015,172(4):1101-1113.

http://dx.doi.org/10.16016/j.1000-5404.201411079
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PQ401的体内外抗炎效应研究

Anti-inflammatory effect of PQ401 in vitro and in vivo

第三军医大学学报, 2015,37(14):1466-1470

J Third Mil Med Univ, 2015,37(14):1466-1470.

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