近十几年来,肥胖的发生在中国迅速增加,对人群的健康造成了严重威胁[1, 2]。大量研究已发现脂肪分布异常比单纯脂肪体积增多与肥胖相关的代谢性疾病的关系更加密切,腹型肥胖者比单纯肥胖者患2型糖尿病、血脂异常、高血压和心血管疾病的风险更高[1]。腹型肥胖是指脂肪在腹部脂肪组织过度沉积。腹部脂肪组织具有独特的解剖结构,分为腹部皮下脂肪组织和腹腔内脂肪组织,而后者包括腹膜内和腹膜后脂肪组织。腹膜内脂肪组织又称为内脏脂肪组织,包括肠系膜和网膜脂肪组织[3]。肥胖时,肥大的皮下脂肪组织摄取和储存游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)的能力受损,同时激素敏感性脂肪酶(hormone sensitive lipase,HSL)的活性增强,导致过多的FFA释放入血循环。血中过饱和的FFA于是被内脏脂肪组织摄取,引起过多的内脏脂肪沉积;甚至被非脂肪组织摄取,引起脂质在非脂肪组织如肝脏等部位沉积(异位脂肪沉积)[4]。虽然肝脏脂肪沉积和腹部脂肪沉积是高度相关联的[3],但是它们却对代谢有着不同的影响[5, 6, 7]。研究已发现异位肝脏脂肪沉积(而不是腹部脂肪沉积)才是胰岛素抵抗的首要影响因子[5, 6]。具有更多肝脏脂肪体积者(匹配了内脏脂肪体积),显示了更高的胰岛素抵抗;相反具有更多内脏脂肪体积者(匹配了肝脏脂肪体积),没有明显的胰岛素抵抗的改变[7]。而且,采用网膜切除术去掉肥胖者体内部分内脏脂肪并没有进一步改善他们的胰岛素抵抗[8]。虽然许多流行病学研究已经证实腹部脂肪沉积和肝脏脂肪沉积都与动脉粥样硬化的发生密切相关[9, 10, 11, 12, 13, 14],但是这二者相比,谁对外周血管动脉硬化的影响更大,目前国内外尚未有明确的结论。因此本横断面研究选取了没有脂肪肝的腹型肥胖人群作为腹部脂肪沉积者,以及有脂肪肝的正常体质量人群作为异位肝脏脂肪沉积者,通过测定心-踝血管指数(cardio-ankle vascular index,CAVI)来比较这两组人群的外周血管僵硬程度。 1 资料与方法 1.1 对象
筛选2012年1-12月在我院体检中心进行健康体检的111 552名中国汉族成人(年龄≥18岁)。排除标准为过度饮酒者(饮酒量:男性≥140 g/周,女性≥70 g/周)和既往已经被诊断有病毒性肝炎者。本研究征得伦理委员会批准,所有受试者均签署知情同意书。 1.2 方法 1.2.1 临床指标的测量
固定专人采用同一测量工具测量身高、体质量、腰围(WC)及血压(BP),并计算体质指数(BMI)(BMI=体质量/身高2)。 1.2.2 生化指标检测
空腹血糖采用Hexokinase-UV/NAD(Olympus,Tokyo,Japan)方法测量。血总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)采用Wako全自动分析仪(Wako,Osaka,Japan)检测。谷氨酸丙酮酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GGT)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)采用自动分析仪(HITACHI 7180,Ichige,Japan)检测。尿蛋白(Urpro)采用尿液分析仪(DIRUI H-500,Changchun,China)检测。 1.2.3 肥胖定义
肥胖的诊断采用国际卫生组织(WHO 1998)亚洲成人的标准[15]。腹型肥胖者定义为:BMI≥25 kg/m2,男性WC≥90 cm和女性WC≥80 cm。正常体质量者定义为:18.5 kg/m2≤BMI<23 kg/m2,男性WC<90 cm和女性<80 cm。 1.2.4 非酒精性脂肪肝(NAFLD)的评估
肝脏彩色多普勒 由2位经验丰富的超声医师使用高分辨率的B型超声层析系统(GE LOGIQ-P5,Seoul,Korea)检测。诊断脂肪肝是基于以下至少2个异常发现:与肾对比,肝脏回声广泛增加;超声束衰减;肝内结构模糊不清。 1.2.5 心-踝血管指数(cardio-ankle vascular index,CAVI) 检测方法
CAVI的测量采用日本Vasera VS-1000血管扫描系统(Fukuda Denshi,Tokyo,Japan)。在安静的环境下,受检者双上臂、双脚踝安放血压袖带;双腕固定心电电极,在第二肋间胸骨上安放心音传感器,以心音基线平稳及能明确区分第一和第二心音为标准。仪器自动测得双侧上下肢脉搏波搏动及血压,并由软件自动计算得出CAVI值。CAVI>8 m/s 为动脉僵硬度增大,8 m/s 统计分析使用SAS 9.13(SAS Institute,Cary,NC) 统计软件。计量资料以x±s或中位数表示,计数资料以百分数(%)表示。计量资料组间的比较先采用一般线性模型(general linear model,GLM),再采用Student-Newman-Keuls Tests 检验。计数资料的组间比较采用χ2 检验。另外,采用GLM按性别(男性、女性)和年龄(18~44岁、45~59岁、≥60岁)分层,分析各亚组性别和年龄的差异是否对CAVI值有影响,在矫正了年龄和性别差异后比较各组间的CAVI值。采用逐步回归分析(the stepwise Logistic regression analysis)评估升高的CAVI值的独立影响因素。P<0.05为有统计学差异,而在回归分析时P<0.1且95%Wald Confidence Limits(CI)不包括1.0为有统计学差异。
2 结果
2.1 NAFLD的发病率
我们的研究发现仅有4.69%的正常体质量者患有NAFLD,而有66.08%的腹型肥胖者患有NAFLD。正常体质量者NAFLD的发生率明显低于腹型肥胖者(4.69% vs 66.08%,P<0.01)。
2.2 各组间一般临床和生化资料比较
如表 1所示,与没有NAFLD的正常体质量组(NW)进行比较,没有NAFLD的腹型肥胖组(OB)和体质量正常的脂肪肝组(NAFLD-NW)除了HDL显著降低外,几乎所有临床和生化指标值都显著高于NW组(P<0.01)。与OB组比较,NAFLD-NW组的FPG和血脂水平(TC、TG、LDL)以及肝酶活性(ALT、AST、γ-GGT)更高(P<0.01)。相反地,OB组较NAFLD-NW组年龄更大、男性构成比更低、收缩压(SBP)和Cr水平更高(P<0.01)。而OB组和NAFLD- NW组之间的吸烟者、饮酒者和锻炼者的人数百分比以及HDL、舒张压(DBP)和UA水平没有明显差异。
在采用亚组分析矫正了年龄和性别之后,脂肪肝组(8.12±1.16)和腹型肥胖组(7.93±1.38)的CAVI值均比NW组(7.62±1.21)明显升高(P<0.01)。 而相比肥胖组,NAFLD-NW组的CAVI值更高(7.93±1.38),(P<0.01)。
2.4 腹型肥胖、NAFLD和CAVI值的关系
由于考虑到一些其他因素如年龄、性别、BP、FPG、TG、TC、LDL、AST、ALT、γ-GGT,Cr在NAFLD-NW组和OB组之间也有差异,我们于是采用回归分析矫正这些混杂因素,以进一步了解NAFLD-NW组CAVI值的升高是否是独立于这些混杂因素的影响或只是这些混杂因素共同作用的结果。当我们采用回归矫正模型分别单独分析腹型肥胖和NAFLD自身与CAVI的关系时,腹型肥胖自身(OR:0.77,95%CI:0.60~0.99,P=0.04)和NAFLD自身(OR:1.51,95%CI:1.05~2.16,P=0.03)均分别与升高的CAVI值独立相关。而当我们使用3个回归矫正模型同时分析腹型肥胖和NAFLD自身与CAVI的关系时,NAFLD自身在3个模型中均仍然与升高的CAVI值显著相关,而腹型肥胖组在模型1和3中与升高的CAVI值不再有显著相关性。并且,NAFLD的具有CAVI值升高的风险的比值比(OR)始终大于腹型肥胖的比值比(表 2)。
本研究的目的是比较腹部脂肪和异位肝脏脂肪对动脉僵硬度的影响。目前最好的检测腹部脂肪体积和肝脏脂肪体积的方法是磁共振波谱分析(MRS)和磁共振成像(MRI)。然而由于检测方法的复杂性和较高的价格,使该方法不太适用于临床大人群量的筛查。因此我们采用腰围和BMI来评估腹部脂肪沉积并采用肝脏超声评估肝脏脂肪沉积。此外,我们采用CAVI来评估外周动脉僵硬度。CAVI是最近发展起来的优于臂踝脉搏波传导速度(pulse wave velocity,PWV)的检测血管僵硬度的方法,因其不受血压的影响。最近国内外的研究通过比较CAVI和其他检测动脉硬化的方法如颈动脉内膜中层厚度(IMT)和动脉计算机断层扫描(CT)等,已经证实了CAVI是一个可靠的筛查早期动脉硬化的指标[17, 18]。
由于NAFLD主要发生在肥胖人群中,我们于是首先观察其是否也发生在我们选取的正常体质量人群中。我们的数据显示仅有4.69%的正常体质量者患有NAFLD。而近来的流行病学研究报道亚太地区非肥胖人群(BMI<25 kg/m2)中的NAFLD的发生率为15%~21%[19],高于我们观察到的发病率,这可能是因为我们研究的对象不仅BMI正常而且腰围也在正常范围内。目前NAFLD在体质量正常人群中的发生机制仍不清楚,可能与特定的生活方式、环境和基因背景有关[19]。
本结果发现有NAFLD的正常体质量者的CAVI值比没有NAFLD的腹型肥胖者显著升高,提示异位肝脏脂肪沉积可能比腹部脂肪沉积对血管硬化的影响更大。虽然2组间CAVI值的差异较小,仅约0.2 m/s,但因NAFLD-NW组的CAVI值高于临床切点(8 m/s),而OB组 低于该切点,因此我们认为这个差异仍然有临床显著性意义。
然而2组间的年龄、性别构成、血压、血糖、血脂代谢指标以及肝肾功能等也有差异,因此很难区别CAVI值的升高是NAFLD自身的影响还是这些因素共同的影响。于是我们采用回归分析对这些混杂因素进行了矫正。在矫正了这些混杂因素后,NAFLD仍然与CAVI值显著相关,而腹型肥胖却不再与CAVI值显著相关,并且NAFLD的具有升高的CAVI值的风险的比值比高于腹型肥胖的比值比。因此我们进一步明确了异位肝脏脂肪沉积比腹部脂肪沉积对血管硬化的影响更大。越来越多的研究已经证实腹型肥胖自身[9, 10, 11]和NAFLD自身[12, 13, 14]均各自是动脉粥样硬化的独立危险因素。当我们单独分析NAFLD自身和腹型肥胖自身与CAVI的关系时,两者均各自与升高的CAVI值独立相关。然而当我们同时分析NAFLD自身和腹型肥胖自身与NAFLD的关系时,仅有NAFLD仍然与CAVI值显著相关,这提示异位肝脏脂肪的出现可以降低腹部脂肪与CAVI值的相关程度,因此异位肝脏脂肪沉积才是影响CAVI值的关键因素。不足的是由于横断面研究的局限性,我们不能得出我们所观察到的现象的产生机制。根据以往的研究结果,肝脏脂肪沉积而不是腹腔内脂肪沉积与增加的极低密度脂蛋白(VLDL)的分泌率相关[7];增加的肝脏脂肪沉积而不是腹腔内脂肪沉积与升高的空腹血糖和胰岛素相关[5, 6]。因此肝脏脂肪的这种不依赖于腹腔内脂肪的对血脂、血糖和胰岛素抵抗的影响可能部分解释为何其对动脉粥样硬化影响更大。
综上所述,我们的研究发现异位肝脏脂肪沉积比腹部脂肪沉积对动脉粥样硬化的风险更高。因此在体质量正常者人群中进行NAFLD的筛查有助于早期预防动脉粥样硬化。
组别 n 年龄(x±s,岁) 男性[例(%)] 饮酒者[例(%)] 吸烟者[例(%)] 锻炼者[例(%)] BMI(x±s,kg/m2) WC(x±s,cm)
NW组 233 599 40.69±13.95 9 469(40.12) 471(2.0) 9 180(38.9) 14 277(60.5) 20.95±1.23 73.19±5.68
OB组 3 238 51.14±15.34 1 595(49.26) 68(2.1) 1 322(40.8) 1 913(59.1) 27.35±1.73 90.49±5.63
NAFLD-NW组 1 161 48.76±13.83a 740(63.74)a 28(2.4) 471(40.6) 716(61.7) 21.95±0.88a 79.13±5.03a
组别 SBP(x±s,mmHg) DBP(x±s,mmHg) FPG(x±s,mmol/L) TG [中位数(四分位间距),mmol/L] TC(x±s,mmol/L) LDL(x±s,mmol/L)
NW组 114.99±16.94 70.86±9.95 5.06±0.76 0.92(0.69~1.26) 4.63±0.88 2.66±0.76
OB组 132.00±19.78 78.75±11.96 5.45±1.05 1.38(1.02~1.92) 4.94±0.92 3.02±0.78
NAFLD-NW组 125.67±18.33a 77.32±11.62 5.68±1.58a 1.85(1.25~2.67)a 5.12±1.06a 3.15±0.86a
组别 HDL(x±s,mmol/L) ALT [中位数(四分位间距),mmol/L] AST [中位数(四分位间距),mmol/L] γ-GGT [中位数(四分位间距),mmol/L] Cr(x±s,μmol/L) UA(x±s,μmol/L)
NW组 1.59±0.39 15(11~20) 19(17~23) 15(11~22) 64.78±19.62 320.51±79.51
OB组 1.36±0.36 20(15~27) 21(18~25) 23(15~38) 69.48±18.52 367.76±92.45
NAFLD-NW组 1.33±0.36 23(17~34.5)a 23(19~27)a 31(21~53)a 68.11±16.25a 378.81±84.86 a:P<0.01,与OB组比较 类别 模型1 模型2 模型3
OR(95% CI) P OR(95% CI) P OR(95% CI) P
腹型肥胖 1.13(0.91~1.41) >0.05 0.77(0.60~0.98) <0.01 0.78(0.61~1.01) <0.01
NAFLD 1.93(1.39~2.68) <0.01 1.53(1.08~2.18) <0.01 1.53(1.07~2.18) <0.01 模型1:矫正了不可改变因素(年龄和性别);模型2:进一步矫正了糖脂代谢因素(SBP、FPG、TG、TC、LDL);模型3:进一步矫正了肝功能和肾功能因素(ALT、AST、γ-GGT、Cr);所有临床和生物学指标作为二分类变量进行分析,而年龄、性别、NAFLD和腹型肥胖自身作为多分类变量分析
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